欧盟GMP法规制度简介
欧盟GMP法规制度简介(一)
□ 中国药科大学 梁 毅 王 莉
欧盟药事管理法规概况
欧盟是一个集政治实体和经济实体于一身、在世界上具有重要影响的区域一体化组织。欧盟的各种立法共有8万页之多，GMP规范只是沧海一粟，它是欧盟成员国所有制药企业必须遵循的法定规范，但各个成员国也可以根据本国具体情况，制定标准高于欧盟GMP的规范。
欧盟药事管理法规概况
欧盟(EU)自1965年以来，为实现保护公众健康、建立药品自由流通的统一大市场这两个目标，制定、颁布并实施了一系列药事管理法规及指导性文件。根据这些法规文件的效力可分为三个层面。
第一层面是法规(Regulations)和法令(Directives)。它们是由欧洲委员会(EC)、欧洲议会及成员国部长委员会制定、通过的。这里的法规具有法律效力，一旦颁布，各成员国必须遵循；法令在颁布数年后，也将陆续纳入各国法律。法令性文件是欧盟药事管理法规的主体，集中体现了欧盟对药品管理的主要原则和要求，是欧盟构建统一药事法规的基本法律框架，各成员国需要通过立法将其转化为国内法实施。
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法令依其内容又可分为四种类型：①基本型(Basic)，主要有三个文件组成，这些文件明确了药品的定义，并规定：专卖药品上市须经成员国药政当局批准，即药政当局有权批准拒绝上市申请、中止或撤销上市许可，有权检查生产和复检试验结果。当局的审批时间为300天。上市许可的有效期为5年，并需每5年重新申报、审批。申报者必须详细提供药学、药理毒理和临床的研究资料及专家报告。专家报告是由上述三领域的专家分别对各自领域的研究资料及结果作出总结和评述。此外，申报者应指定一名有资格者负责确保实际生产与申报资料的一致性。②修订型(Amending)，是根据上述基础性法规在执行中出现的问题，对有关内容予以进一步的阐述和修订。③扩展型(Extend)，是对化学药品以外的其他类型药品(如免疫制品、放射性制品、人血及血清制品、顺势疗法药品等)做进一步的规定。④其他，即关于药品标签和说明书的等内容规定。
第二层面是指由欧盟委员会依据有关法令和法规而颁布实施的药品注册监督管理程序和GMP指南。
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第三层面是指由欧洲药品评价局(EMEA)颁布实施的一些技术指南，以及对一些法规条款所做的解释。
欧盟GMP法规制度简介(二)
□ 中国药科大学 梁 毅 王 莉
欧盟药品审评机构及程序
一、 欧盟药品监管机构简介
欧盟药品监管机构，即欧洲药品管理局(European Medicines Agency，简称EMA)，其前身(2004年前)为欧洲药品评价局(European Agency for the Evaluation of Medical Products，简称EMEA)，于1993年依法成立，自1995年开始正式受理欧盟各成员国人用和兽用专卖药品的上市申请。该局办事机构在伦敦，其主要任务是负责对申请上市的新药进行技术审评和监督管理，具体有以下六方面：1.向成员国当局和欧洲委员会提供人用药品和兽用药品在质量、安全、疗效方面的科学意见；2.动员各成员国现有的力量，组建一支多国性专家队伍，以实现对申请上市许可的新药申报资料实行一次性审评；3.在欧盟内为药品审批、监督(或药品的撤销)建立一整套快速、高效、高透明度的工作程序；4.加强对上市药品的监督，协调各成员国的药品警惕工作和GMP、GCP、GLP的监督工作；5.为制药公司提供法规和科学技术方面的咨询服务；6.建立必要的数据库和现代视听通讯设备，促进药品审评监督及管理的情报信息工作。
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欧盟各成员国有各自的药品监管机构，行政上与EMA虽无联系，但承担了所在国药品审批互认程序和分散程序、EMA委派的监督检查和所在国的日常监督检查、所在国药品上市后疗效与安全性监控等工作。
二、欧盟对药品上市申请的审批程序
欧盟药品上市审批程序可概括为“两层机构、三种程序”，即欧盟和各成员国的药品管理局两层机构；欧盟的集中申请程序，多个成员国之间共识认可的非集中申请程序和在一个成员国申请上市的一国申请程序。其中，EMEA执行“集中程序”；成员国当局执行“非集中程序”和“一国程序”。在非集中程序过程中，如果成员国之间出现意见分歧时，由EMEA负责予以仲裁。
集中程序是一种统一、简捷的审批程序。遵循这一程序，一个新药产品仅需经一次申请、一次审评、一次批准即可在欧盟所有成员国销售。凡采用重组DNA、基因表达和单克隆抗体等生物技术生产的产品，必须遵循集中程序。其他如采用了新技术生产的药品、新化学实体或在作用机制、适应证方面具有新颖性的产品，其生产企业也可以选择这一程序。非成员国向欧盟申请上市的上述药品亦按此程序向EMEA申请。
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除必须采用集中申请程序的生物技术外，自1995年1月1日起，制药企业希望自己生产的药品能在多个成员国上市，因此制定了非集中申请程序。其具体过程为：生产企业首先向第一个成员国当局提交上市申请及技术资料，经审评，如果该局同意上市，应在210天内写出评价报告。若申请者在同时或其后向其他成员国当局申请上市，这些成员国可暂停审评。待第一成员国批准该药上市后，申请者可以请求第一成员国写出有关该药的最新评价报告(包括上市后评价)，送至其他成员国，进入共识过程(又叫互认过程)。其他成员国在接到申请及评价报告后90天内必须作出反应，如果意见一致，则可予以上市许可，如果有严重的意见分歧，则提交EMEA的CPMP(人用专卖药品委员会)予以仲裁。
欧盟GMP法规制度简介(三)
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□ 中国药科大学 梁 毅 王 莉
欧盟GMP的演进
1970年10月，欧洲自由贸易区(EFTA)在“关于药品生产的现场检查的互认协定”主题下成立了药品检查条约组织(PIC)。1995年欧盟成立，PIC在接受新成员的问题上出现了与欧盟法律的不相容性，因为只有欧盟委员会才被允许与欧洲以外的国家签署协议，而欧盟委员会本身并不是PIC成员，作为一种变通的方式，PIC采用各国卫生当局之间的合作协议来代替国家之间的法定条约，成立了以协作方案方式构成的协议组织PIC Scheme(药品检查合作计划组织)。1995年2月，PIC与PIC Scheme共同工作，统称为PIC/S。PIC/S的目的是促进各参与国药品GMP检查当局的联系以及保持相互间的信任，交换GMP检查及相关领域的信息、经验，并提供对检查员的培训。
PIC/S基于药品认证互认的目的，专门针对药品GMP监督检查的质量提出了严格要求，具体概括如下:1.建立了检查员管理的系列规定，详细规定了检查员的资质要求、职责、培训等。2.建立了检查的文件体系，以确保检查机构的所有活动均通过标准操作规程(SOP)明确描述，包括培训、检查、检查报告、处理投诉、许可证管理(发放、吊销及撤回)、证书、文件管理、计划和处理上诉等。3.对于检查记录有详细的书写要求，且与检查活动相关的记录至少应保存3个完整的检查周期或者6年。4.有明确的对生产企业实施检查的程序规定。对于生产企业的检查，至少每年一次或两年一次。5.制定了检查质量手册，其中对质量方针、GMP检查的法律地位、检查活动中的道德准则和行为规范等均有详细规定。6.制订了关于保密性方面的工作人员守则，要求所有工作人员都应书面承诺不向第三方泄露任何关于当事人商业信息的情况。7.建立了GMP检查机构内部审核和定期评审制度。
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1972年，《GMP总则》颁布，用于指导欧共体国家的药品生产。1989年1月，欧共体第一版《GMP指南》出版，两年后对其进行了修订，于1992年1月公布了第二版《欧洲共同体药品生产质量管理规范》，该版GMP执行了1991年6月13日和1991年7月23日分别发布的欧盟法令91/356和91/412——确立了人用药品和兽药的GMP原则和指导文件，包含12个新增附录。2005年10月，欧盟委员会重新调整了《GMP指南》结构，由第一部分人用药品和兽药GMP以及第二部分原料药GMP组成，第二部分是根据人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)的Q7A“原料药GMP”新制定的指南，该部分取代了原先的附录18，它同时适用于人用药品及兽药。2009年11月18日，欧盟委员会在其官方网站上发布了欧盟GMP第一章与第二章的修订征求意见稿，在修订稿中明确表示即将使ICH在2008年6月4日发布的Q10“制药质量体系指南”成为欧盟GMP的第21附件。此次《GMP指南》对修订原则做了如下阐述：制造许可的持有人必须制造确保适合预期用途符合上市许可要求的药品，不能由于安全性、质量或有效性不足而将患者置于风险之中。
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欧盟GMP法规制度简介(四)
□ 中国药科大学 梁 毅 王 莉
欧盟GMP内容概要
欧盟GMP适用于制药企业的各种操作，如医院制剂和临床试验用药的生产，但企业生产人员劳动安全方面例外。虽然某些药品(如高活性、生物制品和放射性药品)的生产中，劳动安全问题可能十分重要，但这属于欧盟委员会或成员国其他法规管理范畴。
欧盟第五版药品GMP指南分为基本要求及附录。基本要求由两部分组成：第一部分(基本要求I)为药品生产的GMP原则；第二部分(基本要求Ⅱ)为原料药生产的GMP原则。
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第一部分共9章，阐述了对药品的基本要求。第一章“质量管理”，概述了药品生产所采用的质量保证的基本概念，详细阐述了质量保证、GMP与质量控制三者的概念和基本要求；产品质量审核的范围时间和内容；建立质量风险管理系统的目的。2009年11月发布的修订征求意见稿中，第一章从原来的“质量管理”变为“质量管理体系”，在原有内容基础上增加了Q10所明确要求的质量管理体系、过程绩效与产品质量监控以及产品质量审核、外部资源活动与采购物料管理等内容。这一修订说明了两点：欧盟将药品生产质量管理的理念从质量保证管理上升到了质量体系管理；GMP的地位从原来的质量保证工具提升到质量体系管理工具。第二章“人员”，主要说明企业人员的职责、培训以及个人卫生要求。2009年11月发布的修订征求意见稿，增加了顾问以及产品所有权变更管理两个小节。第三章“厂房与设备”，是对企业硬件的要求，详细说明了对生产区、储存区、质量控制区和辅助区的有关厂房设施的规定和对设备的要求。第四章“文件”，是对企业软件的要求，分别详细地说明了文件的分类、文件的书写要求、各类文件的项目内容，包括各类质量标准、制造处方和工艺指令、包装指令、批生产记录、批包装记录以及收料、取样、检验及其他操作的规程和记录。第五章“生产”，从各个角度规定了生产操作中必须遵循明确的规程，以保证符合GMP原则的要求。内容包括了生产过程控制、防止交叉污染、验证、起始物料、中间体及半成品、包装材料管理、包装操作、成品放行、不合格物料回收与退回等。第六章“质量控制”，说明了质量控制部门的职责范围。对实验室文件、取样、检验等操作做了具体要求，并指出应符合实验室质量控制管理规范(GLP)的要求。第七章“委托生产和检验”，是针对委托生产和检验的管理要求，具体说明了合同双方的责任和义务。第八章“投诉与召回”，规定了投诉处理和产品召回的有关管理和操作要求。第九章“自检”，规定了生产企业应进行自检。
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欧盟GMP法规制度简介(五)
□ 中国药科大学 梁 毅 王 莉
欧盟GMP内容简介
欧盟第五版药品GMP指南的第二部分是原料药的基本要求，其宗旨是在恰当的质量管理体系下为原料药的制造提供关于《药品生产质量管理规范》的指导。这部分讲述了指南的适用范围，生产各部门的质量管理责任、人员、建筑设施、卫生保养、工艺设备(计算机化系统)、各类文件记录、物料管理、生产工艺过程及实验室的控制、包装标签的要求等内容。
除第一及第二部分的基本要求以外，欧盟GMP还包括一系列附录，对药品生产的特殊要求或规范中某些关键性内容进行了详细叙述。某些生产过程需要同时满足不同附录(如无菌药品、放射药品/生物制品附录)的特殊要求。目前共有19个附录，分别是无菌药品制造、人用生物药品制造、放射性药品制造、除免疫外兽药制造、兽用免疫药制造、医用气体制造、草本植物药品制造、起始物料与包装材料取样、液体乳膏及软膏制造、压力定量与气雾吸收剂制造、计算机化系统、电离辐照在药品制造中的应用、研究用药品制造、源于人血或血浆药品制造、确认与验证、质量授权人认证与批放行、参数放行、对照样品与留样、质量风险管理。
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其中，附录20“质量风险管理”相当于ICH Q9，它提供了一个质量风险管理的系统方法，是一种用于药品质量风险评估、控制、交流与审核的系统过程。GMP指南最初主要针对生产企业，而ICH Q9指南是适用于各个领域的风险管理方法，包括监管机构的一些特殊领域。ICH Q9指南发布后不久，欧盟就将风险管理加入到了其GMP法规中(附录20)，进而整合了药品生产质量管理规范、质量控制、质量保证体系以及质量风险管理系统。
欧盟GMP法规制度简介(六)
域外之法
□ 中国药科大学 梁 毅 王 莉
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欧盟GMP的特点
相比美国、日本的GMP，欧盟GMP有两条独特的规定：一是企业要设置受权放行人员(QP)，这些人员经政府资格认定，并负有法律责任。他们的职责是对产品质量把关，不但要检查产品是否经检验合格，还要监督产品生产过程是否符合GMP条件。如果放行人员没有履行相应职责，放行了违规产品，政府可能对放行人员依法进行处罚。二是企业需要取得生产许可证才能生产，其生产行为不但要符合GMP的要求，还需遵守生产许可的相关规定。
欧盟药品监管部门除了授权给上游企业监管下游企业和要求生产企业设置受权放行人员，将责任具体落实到企业外，同时还要根据计划，每2~3年周期性地对企业进行例行检查，如果发现有违规的线索或者有举报，也可能进行抽查或者飞行检查。
欧盟GMP认证时主要侧重于企业的质量保证体系、风险控制和硬件设施三个方面。一是对质量保证体系的检查，除了对实验室及相关的主要文件如偏差、变更、产品收回、用户投诉、产品放行、超标管理等进行详细检查外，检查组长还会着重考核QP人员(质量受权人)的资质资历、培训情况、工作情况(如对偏差的处理意见是否妥当、所批准的文件是否合适等)，并由此判断该质量受权人的资质和能力是否可满足欧盟QP人员的要求。
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二是注重风险管理，防患于未然。对于原辅料、成品、供应商、偏差、用户投诉等，欧盟要求生产企业每年度必须进行质量回顾及趋势分析，如发现问题，及时进行纠偏，并采取预防措施。对于制水系统、压缩空气系统，除了每年必须进行质量回顾和趋势分析外，还必须制定预警措施，以便及时发现问题。
三是强调硬件到位，目的是为了有效遏止人的随意性。欧盟GMP认为高标准的硬件支持是避免人员违规操作的保证，他们不接受“硬件不足，软件支持”的说法。比如在现场检查时，如果发现过筛间有两个过筛机，检查员就认为操作人员可能在同一个操作间对不同品种进行过筛。对于整个空调控制系统，如洁净区的温湿度控制，检查员认为仅靠生产车间人员定期或不定期进行检查是不够的，必须设置超标时的报警装置，以及对整个系统进行监控的中控系统。
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欧盟GMP法规制度简介(七)
□ 中国药科大学 梁 毅 王 莉
药品注册与GMP检查
欧盟法令200l/83/EC规定，药品生产企业应获得生产许可证，药品上市应经审批颁发药品上市许可证。生产许可证由各成员国批准，在欧盟内通行的上市许可证由欧洲药品管理局(EMA)颁发，成员国国内的上市许可证由该成员国批准。这样，药品注册批准体系确保了药品监管部门按现行标准对所有药品的安全、质量和有效性进行评价；药品生产许可体系确保了只有经批准的企业才能生产在欧洲市场销售的药品，其生产活动要接受药品监管部门的定期检查。
一、生产许可证及前置GMP检查
欧盟法令2001/83/EC规定，药品企业要获取生产许可证，其各项条件必须符合欧盟GMP规定。欧洲药品管理局颁布的文件《药品生产企业检查行为》(Conduct of Inspections of Pharmaceutical Manufacturers)详细规定了颁发生产许可证前应对企业进行“综合GMP检查”，并明确颁发药品上市许可证前应进行针对产品或工艺的批准前GMP检查。对企业进行综合GMP检查(又称常规、定期GMP检查)，目的是核实企业是否符合欧盟GMP的各项原则要求和质量保证体系各要素的有效性。虽不涉及具体产品的具体生产工艺、配方和检验方法，但显然包括拟生产剂型的通用设施和质量控制试验室。综合GMP检查人员虽非EMA指派，但由于欧盟GMP、检查准备、执行过程与报告的形式由欧盟统一制定，检查员业务上参加欧盟统一培训，因此其检查的尺度在欧盟内是基本一致的。
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二、药品注册证及前置GMP检查
包括欧盟在内的ICH各国都实施药品注册证(上市许可证)的批准前GMP检查，欧盟为此还专门制定了相关标准操作规程，以规定药品注册审批过程中药品审查员、现场检查员以及药品上市许可申请企业之间就现场检查各种问题的沟通程序。
在组织结构上，批准前GMP检查通常由EMA协调，委托申请企业所在国药品监管部门检查。检查员资格按照剂型分类，由有适当剂型检查资质的检查员承担，必要时可由相关领域的专家作为检查组成员参加。在检查内容上，重点有：核实申报药品试生产批文件与注册文件是否一致、查看生产过程、检查验证资料；如有取样要求，则现场取样并封存样品。批准前GMP检查的关注点是药品质量风险，这与公众利益直接相关，因此其他任何检查不可替代。
“欧盟GMP法规制度简介”至本期已连载结束，欢迎读者继续关注本栏目其他国外药事法规的介绍。 ——编者
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□ 中国药科大学 梁 毅 王 莉
欧盟药事管理法规概况
欧盟是一个集政治实体和经济实体于一身、在世界上具有重要影响的区域一体化组织。欧盟的各种立法共有8万页之多，GMP规范只是沧海一粟，它是欧盟成员国所有制药企业必须遵循的法定规范，但各个成员国也可以根据本国具体情况，制定标准高于欧盟GMP的规范。
欧盟药事管理法规概况
欧盟(EU)自1965年以来，为实现保护公众健康、建立药品自由流通的统一大市场这两个目标，制定、颁布并实施了一系列药事管理法规及指导性文件。根据这些法规文件的效力可分为三个层面。
第一层面是法规(Regulations)和法令(Directives)。它们是由欧洲委员会(EC)、欧洲议会及成员国部长委员会制定、通过的。这里的法规具有法律效力，一旦颁布，各成员国必须遵循；法令在颁布数年后，也将陆续纳入各国法律。法令性文件是欧盟药事管理法规的主体，集中体现了欧盟对药品管理的主要原则和要求，是欧盟构建统一药事法规的基本法律框架，各成员国需要通过立法将其转化为国内法实施。
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法令依其内容又可分为四种类型：①基本型(Basic)，主要有三个文件组成，这些文件明确了药品的定义，并规定：专卖药品上市须经成员国药政当局批准，即药政当局有权批准拒绝上市申请、中止或撤销上市许可，有权检查生产和复检试验结果。当局的审批时间为300天。上市许可的有效期为5年，并需每5年重新申报、审批。申报者必须详细提供药学、药理毒理和临床的研究资料及专家报告。专家报告是由上述三领域的专家分别对各自领域的研究资料及结果作出总结和评述。此外，申报者应指定一名有资格者负责确保实际生产与申报资料的一致性。②修订型(Amending)，是根据上述基础性法规在执行中出现的问题，对有关内容予以进一步的阐述和修订。③扩展型(Extend)，是对化学药品以外的其他类型药品(如免疫制品、放射性制品、人血及血清制品、顺势疗法药品等)做进一步的规定。④其他，即关于药品标签和说明书的等内容规定。
第二层面是指由欧盟委员会依据有关法令和法规而颁布实施的药品注册监督管理程序和GMP指南。
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第三层面是指由欧洲药品评价局(EMEA)颁布实施的一些技术指南，以及对一些法规条款所做的解释。
欧盟GMP法规制度简介(二)
□ 中国药科大学 梁 毅 王 莉
欧盟药品审评机构及程序
一、 欧盟药品监管机构简介
欧盟药品监管机构，即欧洲药品管理局(European Medicines Agency，简称EMA)，其前身(2004年前)为欧洲药品评价局(European Agency for the Evaluation of Medical Products，简称EMEA)，于1993年依法成立，自1995年开始正式受理欧盟各成员国人用和兽用专卖药品的上市申请。该局办事机构在伦敦，其主要任务是负责对申请上市的新药进行技术审评和监督管理，具体有以下六方面：1.向成员国当局和欧洲委员会提供人用药品和兽用药品在质量、安全、疗效方面的科学意见；2.动员各成员国现有的力量，组建一支多国性专家队伍，以实现对申请上市许可的新药申报资料实行一次性审评；3.在欧盟内为药品审批、监督(或药品的撤销)建立一整套快速、高效、高透明度的工作程序；4.加强对上市药品的监督，协调各成员国的药品警惕工作和GMP、GCP、GLP的监督工作；5.为制药公司提供法规和科学技术方面的咨询服务；6.建立必要的数据库和现代视听通讯设备，促进药品审评监督及管理的情报信息工作。
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欧盟各成员国有各自的药品监管机构，行政上与EMA虽无联系，但承担了所在国药品审批互认程序和分散程序、EMA委派的监督检查和所在国的日常监督检查、所在国药品上市后疗效与安全性监控等工作。
二、欧盟对药品上市申请的审批程序
欧盟药品上市审批程序可概括为“两层机构、三种程序”，即欧盟和各成员国的药品管理局两层机构；欧盟的集中申请程序，多个成员国之间共识认可的非集中申请程序和在一个成员国申请上市的一国申请程序。其中，EMEA执行“集中程序”；成员国当局执行“非集中程序”和“一国程序”。在非集中程序过程中，如果成员国之间出现意见分歧时，由EMEA负责予以仲裁。
集中程序是一种统一、简捷的审批程序。遵循这一程序，一个新药产品仅需经一次申请、一次审评、一次批准即可在欧盟所有成员国销售。凡采用重组DNA、基因表达和单克隆抗体等生物技术生产的产品，必须遵循集中程序。其他如采用了新技术生产的药品、新化学实体或在作用机制、适应证方面具有新颖性的产品，其生产企业也可以选择这一程序。非成员国向欧盟申请上市的上述药品亦按此程序向EMEA申请。
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除必须采用集中申请程序的生物技术外，自1995年1月1日起，制药企业希望自己生产的药品能在多个成员国上市，因此制定了非集中申请程序。其具体过程为：生产企业首先向第一个成员国当局提交上市申请及技术资料，经审评，如果该局同意上市，应在210天内写出评价报告。若申请者在同时或其后向其他成员国当局申请上市，这些成员国可暂停审评。待第一成员国批准该药上市后，申请者可以请求第一成员国写出有关该药的最新评价报告(包括上市后评价)，送至其他成员国，进入共识过程(又叫互认过程)。其他成员国在接到申请及评价报告后90天内必须作出反应，如果意见一致，则可予以上市许可，如果有严重的意见分歧，则提交EMEA的CPMP(人用专卖药品委员会)予以仲裁。
欧盟GMP法规制度简介(三)
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欧盟GMP的演进
1970年10月，欧洲自由贸易区(EFTA)在“关于药品生产的现场检查的互认协定”主题下成立了药品检查条约组织(PIC)。1995年欧盟成立，PIC在接受新成员的问题上出现了与欧盟法律的不相容性，因为只有欧盟委员会才被允许与欧洲以外的国家签署协议，而欧盟委员会本身并不是PIC成员，作为一种变通的方式，PIC采用各国卫生当局之间的合作协议来代替国家之间的法定条约，成立了以协作方案方式构成的协议组织PIC Scheme(药品检查合作计划组织)。1995年2月，PIC与PIC Scheme共同工作，统称为PIC/S。PIC/S的目的是促进各参与国药品GMP检查当局的联系以及保持相互间的信任，交换GMP检查及相关领域的信息、经验，并提供对检查员的培训。
PIC/S基于药品认证互认的目的，专门针对药品GMP监督检查的质量提出了严格要求，具体概括如下:1.建立了检查员管理的系列规定，详细规定了检查员的资质要求、职责、培训等。2.建立了检查的文件体系，以确保检查机构的所有活动均通过标准操作规程(SOP)明确描述，包括培训、检查、检查报告、处理投诉、许可证管理(发放、吊销及撤回)、证书、文件管理、计划和处理上诉等。3.对于检查记录有详细的书写要求，且与检查活动相关的记录至少应保存3个完整的检查周期或者6年。4.有明确的对生产企业实施检查的程序规定。对于生产企业的检查，至少每年一次或两年一次。5.制定了检查质量手册，其中对质量方针、GMP检查的法律地位、检查活动中的道德准则和行为规范等均有详细规定。6.制订了关于保密性方面的工作人员守则，要求所有工作人员都应书面承诺不向第三方泄露任何关于当事人商业信息的情况。7.建立了GMP检查机构内部审核和定期评审制度。
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1972年，《GMP总则》颁布，用于指导欧共体国家的药品生产。1989年1月，欧共体第一版《GMP指南》出版，两年后对其进行了修订，于1992年1月公布了第二版《欧洲共同体药品生产质量管理规范》，该版GMP执行了1991年6月13日和1991年7月23日分别发布的欧盟法令91/356和91/412——确立了人用药品和兽药的GMP原则和指导文件，包含12个新增附录。2005年10月，欧盟委员会重新调整了《GMP指南》结构，由第一部分人用药品和兽药GMP以及第二部分原料药GMP组成，第二部分是根据人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)的Q7A“原料药GMP”新制定的指南，该部分取代了原先的附录18，它同时适用于人用药品及兽药。2009年11月18日，欧盟委员会在其官方网站上发布了欧盟GMP第一章与第二章的修订征求意见稿，在修订稿中明确表示即将使ICH在2008年6月4日发布的Q10“制药质量体系指南”成为欧盟GMP的第21附件。此次《GMP指南》对修订原则做了如下阐述：制造许可的持有人必须制造确保适合预期用途符合上市许可要求的药品，不能由于安全性、质量或有效性不足而将患者置于风险之中。
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欧盟GMP法规制度简介(四)
□ 中国药科大学 梁 毅 王 莉
欧盟GMP内容概要
欧盟GMP适用于制药企业的各种操作，如医院制剂和临床试验用药的生产，但企业生产人员劳动安全方面例外。虽然某些药品(如高活性、生物制品和放射性药品)的生产中，劳动安全问题可能十分重要，但这属于欧盟委员会或成员国其他法规管理范畴。
欧盟第五版药品GMP指南分为基本要求及附录。基本要求由两部分组成：第一部分(基本要求I)为药品生产的GMP原则；第二部分(基本要求Ⅱ)为原料药生产的GMP原则。
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第一部分共9章，阐述了对药品的基本要求。第一章“质量管理”，概述了药品生产所采用的质量保证的基本概念，详细阐述了质量保证、GMP与质量控制三者的概念和基本要求；产品质量审核的范围时间和内容；建立质量风险管理系统的目的。2009年11月发布的修订征求意见稿中，第一章从原来的“质量管理”变为“质量管理体系”，在原有内容基础上增加了Q10所明确要求的质量管理体系、过程绩效与产品质量监控以及产品质量审核、外部资源活动与采购物料管理等内容。这一修订说明了两点：欧盟将药品生产质量管理的理念从质量保证管理上升到了质量体系管理；GMP的地位从原来的质量保证工具提升到质量体系管理工具。第二章“人员”，主要说明企业人员的职责、培训以及个人卫生要求。2009年11月发布的修订征求意见稿，增加了顾问以及产品所有权变更管理两个小节。第三章“厂房与设备”，是对企业硬件的要求，详细说明了对生产区、储存区、质量控制区和辅助区的有关厂房设施的规定和对设备的要求。第四章“文件”，是对企业软件的要求，分别详细地说明了文件的分类、文件的书写要求、各类文件的项目内容，包括各类质量标准、制造处方和工艺指令、包装指令、批生产记录、批包装记录以及收料、取样、检验及其他操作的规程和记录。第五章“生产”，从各个角度规定了生产操作中必须遵循明确的规程，以保证符合GMP原则的要求。内容包括了生产过程控制、防止交叉污染、验证、起始物料、中间体及半成品、包装材料管理、包装操作、成品放行、不合格物料回收与退回等。第六章“质量控制”，说明了质量控制部门的职责范围。对实验室文件、取样、检验等操作做了具体要求，并指出应符合实验室质量控制管理规范(GLP)的要求。第七章“委托生产和检验”，是针对委托生产和检验的管理要求，具体说明了合同双方的责任和义务。第八章“投诉与召回”，规定了投诉处理和产品召回的有关管理和操作要求。第九章“自检”，规定了生产企业应进行自检。
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欧盟GMP法规制度简介(五)
□ 中国药科大学 梁 毅 王 莉
欧盟GMP内容简介
欧盟第五版药品GMP指南的第二部分是原料药的基本要求，其宗旨是在恰当的质量管理体系下为原料药的制造提供关于《药品生产质量管理规范》的指导。这部分讲述了指南的适用范围，生产各部门的质量管理责任、人员、建筑设施、卫生保养、工艺设备(计算机化系统)、各类文件记录、物料管理、生产工艺过程及实验室的控制、包装标签的要求等内容。
除第一及第二部分的基本要求以外，欧盟GMP还包括一系列附录，对药品生产的特殊要求或规范中某些关键性内容进行了详细叙述。某些生产过程需要同时满足不同附录(如无菌药品、放射药品/生物制品附录)的特殊要求。目前共有19个附录，分别是无菌药品制造、人用生物药品制造、放射性药品制造、除免疫外兽药制造、兽用免疫药制造、医用气体制造、草本植物药品制造、起始物料与包装材料取样、液体乳膏及软膏制造、压力定量与气雾吸收剂制造、计算机化系统、电离辐照在药品制造中的应用、研究用药品制造、源于人血或血浆药品制造、确认与验证、质量授权人认证与批放行、参数放行、对照样品与留样、质量风险管理。
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其中，附录20“质量风险管理”相当于ICH Q9，它提供了一个质量风险管理的系统方法，是一种用于药品质量风险评估、控制、交流与审核的系统过程。GMP指南最初主要针对生产企业，而ICH Q9指南是适用于各个领域的风险管理方法，包括监管机构的一些特殊领域。ICH Q9指南发布后不久，欧盟就将风险管理加入到了其GMP法规中(附录20)，进而整合了药品生产质量管理规范、质量控制、质量保证体系以及质量风险管理系统。
欧盟GMP法规制度简介(六)
域外之法
□ 中国药科大学 梁 毅 王 莉
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欧盟GMP的特点
相比美国、日本的GMP，欧盟GMP有两条独特的规定：一是企业要设置受权放行人员(QP)，这些人员经政府资格认定，并负有法律责任。他们的职责是对产品质量把关，不但要检查产品是否经检验合格，还要监督产品生产过程是否符合GMP条件。如果放行人员没有履行相应职责，放行了违规产品，政府可能对放行人员依法进行处罚。二是企业需要取得生产许可证才能生产，其生产行为不但要符合GMP的要求，还需遵守生产许可的相关规定。
欧盟药品监管部门除了授权给上游企业监管下游企业和要求生产企业设置受权放行人员，将责任具体落实到企业外，同时还要根据计划，每2~3年周期性地对企业进行例行检查，如果发现有违规的线索或者有举报，也可能进行抽查或者飞行检查。
欧盟GMP认证时主要侧重于企业的质量保证体系、风险控制和硬件设施三个方面。一是对质量保证体系的检查，除了对实验室及相关的主要文件如偏差、变更、产品收回、用户投诉、产品放行、超标管理等进行详细检查外，检查组长还会着重考核QP人员(质量受权人)的资质资历、培训情况、工作情况(如对偏差的处理意见是否妥当、所批准的文件是否合适等)，并由此判断该质量受权人的资质和能力是否可满足欧盟QP人员的要求。
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二是注重风险管理，防患于未然。对于原辅料、成品、供应商、偏差、用户投诉等，欧盟要求生产企业每年度必须进行质量回顾及趋势分析，如发现问题，及时进行纠偏，并采取预防措施。对于制水系统、压缩空气系统，除了每年必须进行质量回顾和趋势分析外，还必须制定预警措施，以便及时发现问题。
三是强调硬件到位，目的是为了有效遏止人的随意性。欧盟GMP认为高标准的硬件支持是避免人员违规操作的保证，他们不接受“硬件不足，软件支持”的说法。比如在现场检查时，如果发现过筛间有两个过筛机，检查员就认为操作人员可能在同一个操作间对不同品种进行过筛。对于整个空调控制系统，如洁净区的温湿度控制，检查员认为仅靠生产车间人员定期或不定期进行检查是不够的，必须设置超标时的报警装置，以及对整个系统进行监控的中控系统。
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欧盟GMP法规制度简介(七)
□ 中国药科大学 梁 毅 王 莉
药品注册与GMP检查
欧盟法令200l/83/EC规定，药品生产企业应获得生产许可证，药品上市应经审批颁发药品上市许可证。生产许可证由各成员国批准，在欧盟内通行的上市许可证由欧洲药品管理局(EMA)颁发，成员国国内的上市许可证由该成员国批准。这样，药品注册批准体系确保了药品监管部门按现行标准对所有药品的安全、质量和有效性进行评价；药品生产许可体系确保了只有经批准的企业才能生产在欧洲市场销售的药品，其生产活动要接受药品监管部门的定期检查。
一、生产许可证及前置GMP检查
欧盟法令2001/83/EC规定，药品企业要获取生产许可证，其各项条件必须符合欧盟GMP规定。欧洲药品管理局颁布的文件《药品生产企业检查行为》(Conduct of Inspections of Pharmaceutical Manufacturers)详细规定了颁发生产许可证前应对企业进行“综合GMP检查”，并明确颁发药品上市许可证前应进行针对产品或工艺的批准前GMP检查。对企业进行综合GMP检查(又称常规、定期GMP检查)，目的是核实企业是否符合欧盟GMP的各项原则要求和质量保证体系各要素的有效性。虽不涉及具体产品的具体生产工艺、配方和检验方法，但显然包括拟生产剂型的通用设施和质量控制试验室。综合GMP检查人员虽非EMA指派，但由于欧盟GMP、检查准备、执行过程与报告的形式由欧盟统一制定，检查员业务上参加欧盟统一培训，因此其检查的尺度在欧盟内是基本一致的。
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二、药品注册证及前置GMP检查
包括欧盟在内的ICH各国都实施药品注册证(上市许可证)的批准前GMP检查，欧盟为此还专门制定了相关标准操作规程，以规定药品注册审批过程中药品审查员、现场检查员以及药品上市许可申请企业之间就现场检查各种问题的沟通程序。
在组织结构上，批准前GMP检查通常由EMA协调，委托申请企业所在国药品监管部门检查。检查员资格按照剂型分类，由有适当剂型检查资质的检查员承担，必要时可由相关领域的专家作为检查组成员参加。在检查内容上，重点有：核实申报药品试生产批文件与注册文件是否一致、查看生产过程、检查验证资料；如有取样要求，则现场取样并封存样品。批准前GMP检查的关注点是药品质量风险，这与公众利益直接相关，因此其他任何检查不可替代。
“欧盟GMP法规制度简介”至本期已连载结束，欢迎读者继续关注本栏目其他国外药事法规的介绍。 ——编者
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