杂合抗菌药物成研发新热点(上)
无论是2010年引起世界恐慌的“超级细菌”，还是近来在欧洲肆虐的“肠出血性大肠杆菌”，耐药菌的不断涌现为抗菌药物研发带来了新的挑战和机遇。遗憾的是，近年来，新型抗菌药物研发进度似乎总是比细菌耐药发展慢半拍，全世界抗菌药物研发并未取得显著进展。因此开发崭新作用机制的抗菌药物已经成为药物研发一大热点，不少国内外学者将目光投向了杂合药物这一理念。本版将分上、下两期，对杂合抗菌药物研发的研究方向、成果及发展趋势进行综述报道，以期为读者提供一些全新的思路。
□ 张 伦
细菌耐药催生杂合抗菌药物
三种方式成为研发主要方向
人类和致病细菌的斗争已有很长的历史，自20世纪以来，科学家相继开发出许多强有力的抗菌药物，如磺胺药物、青霉素药物、大环内酯类药物等，后来又开发出氟喹诺酮药物、头孢类药物等多种崭新结构的抗菌药物，从而在和致病细菌的斗争中占得上风。
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但是自20世纪80年代起，致病细菌的耐药性问题逐渐显现出来，随着时间的不断推移，如今这一问题已发展成世界性的难题，特别是耐药的堡曼不动杆菌、超广谱β-内酰胺酶大肠埃希菌、耐万古霉素铜绿假单胞菌和屎肠球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐药曲霉等等，更是给当今人类的健康带来越来越严重的威胁。
令人遗憾的是，近来新药的开发似乎比耐药菌的发展要慢半拍，最近这些年来，全世界针对耐药菌的药物研发一直没有大的进展，近十来年中全球更是没有任何崭新结构类型的抗菌药物成功开发并上市投入使用。在21世纪，虽然分别有恶唑烷酮类和酯肽类药物投放市场，但是这些药物仍然不能满足当前快速扩大的抗耐药菌感染的临床需求。
目前，全世界正在研发以及进入临床研究阶段中的抗感染药物有几十种之多，但是这些抗感染药物大多数是在已知的化学结构基础上进行部分改造及修饰的药物，由于其作用机制和母体药物有相似性，即使将来开发出来，也很容易导致细菌耐药性的产生。因此，开发具有崭新作用机制的抗菌药物已成为当前医药界一个十分紧迫的任务。
, 百拇医药
在人类与耐药菌斗争的长期过程中，科学家们发现，原先的药物研发模式存在一定的弊端。以前人们开发抗菌药物往往着眼于单一靶点的化合物，即使有针对细菌新靶标的具有全新化学结构的新药出现，细菌也会很快产生针对新靶标的耐药机制，从而产生对这类化合物的耐药菌来。
针对耐药菌的这些特点，现在不少科学家将目光移向杂合药物这一理念，即在原有开发单靶点化合物的基础上，开始研发多靶点化合物以及具有双重作用的抗菌药物。最近，福建医科大学的王娇艳等人也撰文对此进行了详细阐述。如今，杂合抗菌药物已成为当前国际药物研发的新热点，并已取得了一定的进展和成果。
三种方式成为研发主要方向
人们对杂合药物的研发主要集中在三个方面：一是将作用于致病菌不同靶标的两种化合物按一定比例混合，两种药物各自发挥作用，这一方法称之为双药系统。双药系统是最早开发和应用于临床的药物，如20世纪80年代上市的按15比例联合应用的甲氧苄胺嘧啶/磺胺甲恶唑(TMP/SMX)，这种剂量比例设置是为了达到药物吸收后使血液和组织中磺胺甲恶唑和甲氧苄胺嘧啶之比为201，以得到最大的抗菌效果。磺胺类药物是对氨基苯甲酸结合的竞争性抑制剂，甲氧苄胺嘧啶则可防止二氢叶酸盐还原为四氢叶酸盐，两种药物均能阻断细菌叶酸的代谢环，联合用药的效果要明显优于单用其中任何一种药物。
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二是将作用机制不同的两类化学结构体通过能被特定酶水解的连接基团组合在一起成为药物，该药物在体内被酶水解后形成与不同靶标结合的药物，称为双重作用的前药。如1999年上市的抗感染药物达福普丁-奎奴普汀(商品名辛内吉),它是由70%的大环内酯类达福普丁(dalfopristin)和30%的环肽类奎奴普汀(quinupristin)所组成的复方冻干粉制剂。达福普丁和奎奴普汀为链阳性菌素A和B经过化学修饰分别得到的衍生物。辛内吉对细菌核糖体通过不可逆的阻断作用而抑制其蛋白质合成，其中，达福普丁与细菌核糖体50S亚基中的蛋白质L10L11紧密结合，从而改变了L10和L11的空间构型，这种构型可增强奎奴普汀对蛋白质L24的亲和力，形成稳定的奎奴普汀-核糖体-达福普丁三维空间复合物。这种协同作用使细菌肽链合成后不能输出而聚集在肽酰转移酶部位，最终导致菌体细胞内游离tRNA耗竭致使菌体细胞死亡。由于这种协同作用，达福普丁-奎奴普汀的抗菌活性要比单一组分高出100倍以上，使单一组分时的抑菌作用变为杀菌作用，也使细菌对达福普丁-奎奴普汀产生耐药性的几率大大降低。目前达福普丁-奎奴普汀主要用于由多重耐药的革兰氏阳性菌引起的严重感染。
达福普丁-奎奴普汀的成功开发对其他双重作用的抗菌药物的研制开发起到了积极的推动作用。现在，不少具有双重作用的药物前体正在实验室研究阶段中，有一些药物已进入了临床试验阶段。
三是杂合药物，即结合方式与双重作用的药物前体相似，但连接基团稳定，不被酶水解，分子中的两类化合物结构各自与不同的靶标结合，又被称为双重作用的药物，也称为杂合分子。杂合药物的研发十分复杂，人们对其的研究工作开展的也最晚，是近十多年的事。经过科学家们不懈的努力，现在，杂合药物的研发工作也取得了显著的进展，全世界有不少该类药物研发成功并进入到临床试验阶段。, 百拇医药
□ 张 伦
细菌耐药催生杂合抗菌药物
三种方式成为研发主要方向
人类和致病细菌的斗争已有很长的历史，自20世纪以来，科学家相继开发出许多强有力的抗菌药物，如磺胺药物、青霉素药物、大环内酯类药物等，后来又开发出氟喹诺酮药物、头孢类药物等多种崭新结构的抗菌药物，从而在和致病细菌的斗争中占得上风。
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但是自20世纪80年代起，致病细菌的耐药性问题逐渐显现出来，随着时间的不断推移，如今这一问题已发展成世界性的难题，特别是耐药的堡曼不动杆菌、超广谱β-内酰胺酶大肠埃希菌、耐万古霉素铜绿假单胞菌和屎肠球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐药曲霉等等，更是给当今人类的健康带来越来越严重的威胁。
令人遗憾的是，近来新药的开发似乎比耐药菌的发展要慢半拍，最近这些年来，全世界针对耐药菌的药物研发一直没有大的进展，近十来年中全球更是没有任何崭新结构类型的抗菌药物成功开发并上市投入使用。在21世纪，虽然分别有恶唑烷酮类和酯肽类药物投放市场，但是这些药物仍然不能满足当前快速扩大的抗耐药菌感染的临床需求。
目前，全世界正在研发以及进入临床研究阶段中的抗感染药物有几十种之多，但是这些抗感染药物大多数是在已知的化学结构基础上进行部分改造及修饰的药物，由于其作用机制和母体药物有相似性，即使将来开发出来，也很容易导致细菌耐药性的产生。因此，开发具有崭新作用机制的抗菌药物已成为当前医药界一个十分紧迫的任务。
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在人类与耐药菌斗争的长期过程中，科学家们发现，原先的药物研发模式存在一定的弊端。以前人们开发抗菌药物往往着眼于单一靶点的化合物，即使有针对细菌新靶标的具有全新化学结构的新药出现，细菌也会很快产生针对新靶标的耐药机制，从而产生对这类化合物的耐药菌来。
针对耐药菌的这些特点，现在不少科学家将目光移向杂合药物这一理念，即在原有开发单靶点化合物的基础上，开始研发多靶点化合物以及具有双重作用的抗菌药物。最近，福建医科大学的王娇艳等人也撰文对此进行了详细阐述。如今，杂合抗菌药物已成为当前国际药物研发的新热点，并已取得了一定的进展和成果。
三种方式成为研发主要方向
人们对杂合药物的研发主要集中在三个方面：一是将作用于致病菌不同靶标的两种化合物按一定比例混合，两种药物各自发挥作用，这一方法称之为双药系统。双药系统是最早开发和应用于临床的药物，如20世纪80年代上市的按15比例联合应用的甲氧苄胺嘧啶/磺胺甲恶唑(TMP/SMX)，这种剂量比例设置是为了达到药物吸收后使血液和组织中磺胺甲恶唑和甲氧苄胺嘧啶之比为201，以得到最大的抗菌效果。磺胺类药物是对氨基苯甲酸结合的竞争性抑制剂，甲氧苄胺嘧啶则可防止二氢叶酸盐还原为四氢叶酸盐，两种药物均能阻断细菌叶酸的代谢环，联合用药的效果要明显优于单用其中任何一种药物。
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二是将作用机制不同的两类化学结构体通过能被特定酶水解的连接基团组合在一起成为药物，该药物在体内被酶水解后形成与不同靶标结合的药物，称为双重作用的前药。如1999年上市的抗感染药物达福普丁-奎奴普汀(商品名辛内吉),它是由70%的大环内酯类达福普丁(dalfopristin)和30%的环肽类奎奴普汀(quinupristin)所组成的复方冻干粉制剂。达福普丁和奎奴普汀为链阳性菌素A和B经过化学修饰分别得到的衍生物。辛内吉对细菌核糖体通过不可逆的阻断作用而抑制其蛋白质合成，其中，达福普丁与细菌核糖体50S亚基中的蛋白质L10L11紧密结合，从而改变了L10和L11的空间构型，这种构型可增强奎奴普汀对蛋白质L24的亲和力，形成稳定的奎奴普汀-核糖体-达福普丁三维空间复合物。这种协同作用使细菌肽链合成后不能输出而聚集在肽酰转移酶部位，最终导致菌体细胞内游离tRNA耗竭致使菌体细胞死亡。由于这种协同作用，达福普丁-奎奴普汀的抗菌活性要比单一组分高出100倍以上，使单一组分时的抑菌作用变为杀菌作用，也使细菌对达福普丁-奎奴普汀产生耐药性的几率大大降低。目前达福普丁-奎奴普汀主要用于由多重耐药的革兰氏阳性菌引起的严重感染。
达福普丁-奎奴普汀的成功开发对其他双重作用的抗菌药物的研制开发起到了积极的推动作用。现在，不少具有双重作用的药物前体正在实验室研究阶段中，有一些药物已进入了临床试验阶段。
三是杂合药物，即结合方式与双重作用的药物前体相似，但连接基团稳定，不被酶水解，分子中的两类化合物结构各自与不同的靶标结合，又被称为双重作用的药物，也称为杂合分子。杂合药物的研发十分复杂，人们对其的研究工作开展的也最晚，是近十多年的事。经过科学家们不懈的努力，现在，杂合药物的研发工作也取得了显著的进展，全世界有不少该类药物研发成功并进入到临床试验阶段。, 百拇医药