杂合抗菌药物成研发新热点
□ 张 伦
研发已取得一定成果
罗氏公司是全世界最早开始研发杂合抗菌药物的公司，该公司的研究人员通过将两种已上市的药物或它们的衍生物经过化学合成形成杂合体，以此来扩大药物的抗菌谱、增强对耐药菌的有效性、改善药代动力学和减少副作用。由于喹诺酮类药物在化学合成方面容易操作，因此成为了研究人员合成杂合药物的首选药物。
罗氏公司最早开发的杂合抗菌药物是喹诺酮类药物与β-内酰胺类药物结合的杂合药物ro-23-9424。体外实验表明，ro-23-9424的抗菌谱较广，对喹诺酮类和头孢类药物的耐药菌均有效，特别是对铜绿假单胞菌有较强的作用。但是它的不足之处是半衰期较短，这可能是连接的酯键不够牢固的原因。目前，ro-23-9424已经进入了Ⅱ期临床试验阶段。
现在已开发成功并进入临床试验阶段的杂合抗菌药物还有不少，如：
, 百拇医药
由Cumber公司开发的杂合药物CBR-2092，是喹诺酮类与利福霉素类药物的杂合药物，对这两类药物的耐药菌均有很强的抑制能力，特别是对多重耐药葡萄球菌等产生的生物膜有特效，临床可用于治疗由导尿管和假肢等植入医疗器械引起的生物膜感染。现在该药已经进入Ⅱ期临床试验阶段。
由Theravance公司开发的TD-1792，是糖肽类与β-内酰胺类药物的杂合药物，在已经结束的Ⅰ期临床试验中，它表现出良好的耐受性和线性药代动力学关系，该药具有很强的杀菌作用，体外试验表明它对MRSA的杀菌能力大约是万古霉素的30倍，对MSSA的灭菌能力是苯唑西林的100倍。现在该药已经进入了Ⅱ期临床试验阶段。
由biovertis公司(原Morphochem公司)研发的oraquin(MCB3837)，是喹诺酮类与恶唑烷酮类药物的杂合药物。2000年上市的恶唑烷酮类药物利奈唑胺(linezolid)是一类新型的抗菌药物，主要抑制细菌蛋白质合成的起始步骤，对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐药表皮葡萄球菌及耐万古霉素肠球菌等多种耐药菌都有抑菌作用。但近来已在临床上分离出耐利奈唑胺金黄色葡萄球菌和肠球菌，因此研发对恶唑烷酮耐药菌有效的新药十分紧迫。经研究发现，恶唑烷酮类药物和喹诺酮药物的杂合药物oraquin(MCB3837)能够抑制细菌DNA的复制和蛋白质的合成，对恶唑烷酮和喹诺酮的耐药株以及对这两类药物的耐药株均有效。
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此外，还有一些杂合抗菌药物正处于临床前研究阶段，如AU-FQ化合物259C。近来的科学研究发现，金黄色葡萄球菌等革兰氏阳性菌对抗生素的耐药机理与DNA聚合酶ⅢC有关，这是革兰氏阳性耐药菌复制DNA合成过程中所必需的酶。因此，DNA聚合酶ⅢC成为克服革兰氏阳性耐药菌的一个新的重要靶标。经研究，3-取代-6-苯胺尿嘧啶被证明是DNA聚合酶ⅢC的强效抑制剂，将这类化合物与作用于细菌拓扑异构酶的喹诺酮类药物连接成杂合分子，有可能开发出一类针对革兰氏阳性耐药菌的新药物。AU-FQ化合物259C就是不久前开发的杂合药物，目前正处于临床前研究阶段，它对18种临床上分离出的革兰氏阳性耐药菌均有一定的作用，在动物体内进行的实验也表明它具有良好的制剂稳定性、有效性、低毒性和药代动力学特性。
再如小檗碱和细菌外排泵抑制剂杂合药物。小檗碱是生物碱类的抗菌药物，经研究发现，金黄色葡萄球菌的NorA外排泵机理是该菌对小檗碱和环丙沙星等抗菌药产生耐药的主要原因，而2-芳烃-5-硝基-1H-吲哚类化合物是NorA外排泵的强抑制剂，这类化合物和小檗碱衍生物连接的杂合抗菌药物如259C，对金黄色葡萄球菌有着较强的抑制能力。
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还有如Nostocarboline和环丙沙星连接成的杂合分子，Nostocarboline是由毒蓝藻产生的生物碱类植物毒素，将它与环丙沙星连接成杂合分子后，既保留了Nostocarboline的植物毒素活性，也保留了环丙沙星的抗菌活性，实验表明它对一些革兰氏阴性菌具有一定的抗菌活性。
“杂合”研究已扩展到其他领域
现在，人们不光研究开发杂合抗菌药物，还把研究领域扩展到其他领域，并取得了不少进展。如：
抗恶性疟原虫的杂合药物 近来的研究发现，杂合分子也可用于抗疟疾等药物。奎宁类和青蒿素是目前临床上广泛应用的抗疟药物，但是恶性疟原虫产生的耐药性现已成为治疗疟疾的严重问题。科学家们发现，奎宁类和青蒿素的杂合分子Art-Qui-OH对耐药的恶性疟原虫有显著的作用效果。它对耐药的红内期恶性疟原虫的治疗效果要优于奎宁、青蒿素以及两者联用的作用效果。氯奎宁是一种被广泛使用的抗疟药物，但是恶性疟原虫对它产生的耐药性问题现在全世界任何一个疟疾高发区都普遍存在。经研究发现，这种耐药性与寄生的消化泡上膜蛋白的突变有关。现在科学家们已经找到一系列的针对该突变的耐药逆转剂，研究发现，如果将耐药逆转剂与氯奎宁组合成杂合分子，则对耐药的恶性疟原虫有很强的作用能力。现在已有公司开发出这样的杂合药物。
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抗肿瘤的杂合药物 热休克蛋白70(Hsp70)的分子伴侣为ATP水解酶，在乳腺癌等恶性肿瘤的发生中起着非常重要的作用，Hsp70ATP的水解作用很弱，但是会被含J区域蛋白所增强，从而促使肿瘤的发生。有科学家研究发现一种称为吡啶酮-类肽的杂合分子对Hsp70导致的细胞增殖有很强的抑制作用，现正在对该杂合分子进行深入的研究。
与肿瘤相关的热点领域 格尔德霉素及其衍生物17-丙烯胺基-17-去甲氧基格尔德霉素(17-AAG)通过抑制Hsp90而发挥其抗肿瘤作用。但由于格尔德霉素同时作用于其他蛋白而难以成药，于是科学家们合成了许多格尔德霉素与磷酸肌醇-3激酶(PI3K)抑制剂LY系列化合物的杂合分子，这些杂合分子能增强磷酸肌醇-3激酶的活性和对DNA依赖的蛋白激酶的抑制能力。
如今，也有一些科学家将目光移向天然产物，期望能从中找出可抗菌的杂合药物。在自然界中，本身就存在着许许多多天然的杂合分子，它们可以通过不同的生物合成途径组合而产生，又称为结构杂合分子。天然杂合分子也可通过不同官能团的组合而形成，以扩大其生物活性。如由海洋交替单胞产生的thiomarinol是由假单胞菌产生的假单胞酸C衍生物和由链霉菌产生的去乙酰全霉素组成的杂合分子，它对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌(包括MRSA)都有较高的抗菌活性，远强于假单胞酸C和乙酰全霉素。目前，日本三共等公司正在对该杂合分子进行抗菌和抗支原体衍生物的研发工作。
现在，世界上许多大的医药公司正在集中力量进行杂合药物的开发，主要方向是杂合抗菌药物的研发，并取得了一些令人瞩目的成绩。有人认为，药物拼合技术作为一种经济、高效的新药研发手段，必将在21世纪的药物研发中发挥着重要的作用。但是目前国内在这一领域的研发工作还正处于起步阶段，和国际先进水平相比还有不小的差距，今后一定要加强该领域的投入和研发，争取走在世界的前列。(下), http://www.100md.com
研发已取得一定成果
罗氏公司是全世界最早开始研发杂合抗菌药物的公司，该公司的研究人员通过将两种已上市的药物或它们的衍生物经过化学合成形成杂合体，以此来扩大药物的抗菌谱、增强对耐药菌的有效性、改善药代动力学和减少副作用。由于喹诺酮类药物在化学合成方面容易操作，因此成为了研究人员合成杂合药物的首选药物。
罗氏公司最早开发的杂合抗菌药物是喹诺酮类药物与β-内酰胺类药物结合的杂合药物ro-23-9424。体外实验表明，ro-23-9424的抗菌谱较广，对喹诺酮类和头孢类药物的耐药菌均有效，特别是对铜绿假单胞菌有较强的作用。但是它的不足之处是半衰期较短，这可能是连接的酯键不够牢固的原因。目前，ro-23-9424已经进入了Ⅱ期临床试验阶段。
现在已开发成功并进入临床试验阶段的杂合抗菌药物还有不少，如：
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由Cumber公司开发的杂合药物CBR-2092，是喹诺酮类与利福霉素类药物的杂合药物，对这两类药物的耐药菌均有很强的抑制能力，特别是对多重耐药葡萄球菌等产生的生物膜有特效，临床可用于治疗由导尿管和假肢等植入医疗器械引起的生物膜感染。现在该药已经进入Ⅱ期临床试验阶段。
由Theravance公司开发的TD-1792，是糖肽类与β-内酰胺类药物的杂合药物，在已经结束的Ⅰ期临床试验中，它表现出良好的耐受性和线性药代动力学关系，该药具有很强的杀菌作用，体外试验表明它对MRSA的杀菌能力大约是万古霉素的30倍，对MSSA的灭菌能力是苯唑西林的100倍。现在该药已经进入了Ⅱ期临床试验阶段。
由biovertis公司(原Morphochem公司)研发的oraquin(MCB3837)，是喹诺酮类与恶唑烷酮类药物的杂合药物。2000年上市的恶唑烷酮类药物利奈唑胺(linezolid)是一类新型的抗菌药物，主要抑制细菌蛋白质合成的起始步骤，对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐药表皮葡萄球菌及耐万古霉素肠球菌等多种耐药菌都有抑菌作用。但近来已在临床上分离出耐利奈唑胺金黄色葡萄球菌和肠球菌，因此研发对恶唑烷酮耐药菌有效的新药十分紧迫。经研究发现，恶唑烷酮类药物和喹诺酮药物的杂合药物oraquin(MCB3837)能够抑制细菌DNA的复制和蛋白质的合成，对恶唑烷酮和喹诺酮的耐药株以及对这两类药物的耐药株均有效。
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此外，还有一些杂合抗菌药物正处于临床前研究阶段，如AU-FQ化合物259C。近来的科学研究发现，金黄色葡萄球菌等革兰氏阳性菌对抗生素的耐药机理与DNA聚合酶ⅢC有关，这是革兰氏阳性耐药菌复制DNA合成过程中所必需的酶。因此，DNA聚合酶ⅢC成为克服革兰氏阳性耐药菌的一个新的重要靶标。经研究，3-取代-6-苯胺尿嘧啶被证明是DNA聚合酶ⅢC的强效抑制剂，将这类化合物与作用于细菌拓扑异构酶的喹诺酮类药物连接成杂合分子，有可能开发出一类针对革兰氏阳性耐药菌的新药物。AU-FQ化合物259C就是不久前开发的杂合药物，目前正处于临床前研究阶段，它对18种临床上分离出的革兰氏阳性耐药菌均有一定的作用，在动物体内进行的实验也表明它具有良好的制剂稳定性、有效性、低毒性和药代动力学特性。
再如小檗碱和细菌外排泵抑制剂杂合药物。小檗碱是生物碱类的抗菌药物，经研究发现，金黄色葡萄球菌的NorA外排泵机理是该菌对小檗碱和环丙沙星等抗菌药产生耐药的主要原因，而2-芳烃-5-硝基-1H-吲哚类化合物是NorA外排泵的强抑制剂，这类化合物和小檗碱衍生物连接的杂合抗菌药物如259C，对金黄色葡萄球菌有着较强的抑制能力。
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还有如Nostocarboline和环丙沙星连接成的杂合分子，Nostocarboline是由毒蓝藻产生的生物碱类植物毒素，将它与环丙沙星连接成杂合分子后，既保留了Nostocarboline的植物毒素活性，也保留了环丙沙星的抗菌活性，实验表明它对一些革兰氏阴性菌具有一定的抗菌活性。
“杂合”研究已扩展到其他领域
现在，人们不光研究开发杂合抗菌药物，还把研究领域扩展到其他领域，并取得了不少进展。如：
抗恶性疟原虫的杂合药物 近来的研究发现，杂合分子也可用于抗疟疾等药物。奎宁类和青蒿素是目前临床上广泛应用的抗疟药物，但是恶性疟原虫产生的耐药性现已成为治疗疟疾的严重问题。科学家们发现，奎宁类和青蒿素的杂合分子Art-Qui-OH对耐药的恶性疟原虫有显著的作用效果。它对耐药的红内期恶性疟原虫的治疗效果要优于奎宁、青蒿素以及两者联用的作用效果。氯奎宁是一种被广泛使用的抗疟药物，但是恶性疟原虫对它产生的耐药性问题现在全世界任何一个疟疾高发区都普遍存在。经研究发现，这种耐药性与寄生的消化泡上膜蛋白的突变有关。现在科学家们已经找到一系列的针对该突变的耐药逆转剂，研究发现，如果将耐药逆转剂与氯奎宁组合成杂合分子，则对耐药的恶性疟原虫有很强的作用能力。现在已有公司开发出这样的杂合药物。
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抗肿瘤的杂合药物 热休克蛋白70(Hsp70)的分子伴侣为ATP水解酶，在乳腺癌等恶性肿瘤的发生中起着非常重要的作用，Hsp70ATP的水解作用很弱，但是会被含J区域蛋白所增强，从而促使肿瘤的发生。有科学家研究发现一种称为吡啶酮-类肽的杂合分子对Hsp70导致的细胞增殖有很强的抑制作用，现正在对该杂合分子进行深入的研究。
与肿瘤相关的热点领域 格尔德霉素及其衍生物17-丙烯胺基-17-去甲氧基格尔德霉素(17-AAG)通过抑制Hsp90而发挥其抗肿瘤作用。但由于格尔德霉素同时作用于其他蛋白而难以成药，于是科学家们合成了许多格尔德霉素与磷酸肌醇-3激酶(PI3K)抑制剂LY系列化合物的杂合分子，这些杂合分子能增强磷酸肌醇-3激酶的活性和对DNA依赖的蛋白激酶的抑制能力。
如今，也有一些科学家将目光移向天然产物，期望能从中找出可抗菌的杂合药物。在自然界中，本身就存在着许许多多天然的杂合分子，它们可以通过不同的生物合成途径组合而产生，又称为结构杂合分子。天然杂合分子也可通过不同官能团的组合而形成，以扩大其生物活性。如由海洋交替单胞产生的thiomarinol是由假单胞菌产生的假单胞酸C衍生物和由链霉菌产生的去乙酰全霉素组成的杂合分子，它对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌(包括MRSA)都有较高的抗菌活性，远强于假单胞酸C和乙酰全霉素。目前，日本三共等公司正在对该杂合分子进行抗菌和抗支原体衍生物的研发工作。
现在，世界上许多大的医药公司正在集中力量进行杂合药物的开发，主要方向是杂合抗菌药物的研发，并取得了一些令人瞩目的成绩。有人认为，药物拼合技术作为一种经济、高效的新药研发手段，必将在21世纪的药物研发中发挥着重要的作用。但是目前国内在这一领域的研发工作还正处于起步阶段，和国际先进水平相比还有不小的差距，今后一定要加强该领域的投入和研发，争取走在世界的前列。(下), http://www.100md.com