日本GMP法规制度简介(二) 等
日本GMP法规制度简介(二)
□ 中国药科大学 梁 毅 郦 民
日本GMP的特点
日本GMP可以分为两部分：第一部分是药品生产管理和质量控制规范；第二部分是药品生产等的厂房、设施规范。国内学者一般将其理解为软件部分和硬件部分。日本同美国、欧盟等发达国家一样，执行的是cGMP ，即动态药品生产管理规范，它的重心在生产软件方面，如操作人员行为的规范以及生产过程中突发事件的处理。现行版是2004年版，其具体结构和特点如下：
一、 结构特点
1.结构分章。我国GMP的结构较类似于美国的cGMP，一般分为总则、机构和人员、厂房与设施、设备等章节，是GMP体系中管理重点的梳理，但各点之间的逻辑关联性不大。而日本的GMP则运用总—分的逻辑思路将整体结构一分为二，分为软件和硬件两部分。在每一个部分下再细分：第一部分主要划分为生产控制、质量控制以及与生产控制、质量控制相关的其它职责，并将法规与相应的责任人员结合在一起，形成一种纵向的联系；第二部分则主要按照生产商、进口商区分，再按剂型逐项列出，从而不断深入。2.“定义”的定位。我国GMP中相关术语和名词解释都放在后面的附则中，而日本GMP却将这一部分放在最前面，其目的是为了更方便读者的阅读和理解。
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二、内容特点
1.内容上力求全面。比如，第一部分第6项，除了在第1款列举一般生产商的生产控制主管的职责，还在第2款列举对生产有特殊要求的生物制剂等剂型的生产商的生产控制主管的职责。2.内容上力求针对。比如，第二部分第6项规定，“无菌制剂的生产厂房的建筑物和设施〔这里的无菌制剂包括：注射制剂(下文中将要提到的不成批的血液制品除外)、滴眼液、眼科药膏、生物制品(专门用于疾病诊断且不直接用于人体的不成批的血液制品除外)、注射用水〕……”这一规定采用括弧形式对“无菌制剂”的范围进行了充分说明，避免了企业执行中出现歧义和不解，针对性较强，便于实施和操作。
日本GMP布局谋篇的独具匠心体现了日本药品监管相关部门对于GMP理论与实质的掌握与运用，虽然从总体来看，日本GMP是一部优秀的药品生产质量管理规范，但据报道，在日本，大多数的药品生产企业拥有自己企业的GMP。这种结合了自身企业的产品剂型、工艺规程、设备设施等独特要求的GMP，不仅更适合于企业产品的生产，同时也是在国家GMP的基础上，提高了产品质量标准。这也正是体现了国家GMP是药品生产质量管理的最低标准，企业自身制定更高标准的GMP是企业生产质量意识的觉醒与体现，这一点值得我国药品生产企业学习和借鉴。
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日本GMP法规制度简介(三)
域外之法
□ 中国药科大学 梁 毅 郦 民
ICH Q7a的特点
世界各国为更好的管理药品而推行药品注册制度，但各国对药品注册要求不同。这不利于国际技术和贸易交流，造成人类社会资源浪费，也不利于人类医药事业的发展。因此，客观上有必要就药品注册问题进行国际性的共同协商。由美国、日本和欧盟三方的政府药品管理部门和制药行业在1990年发起的ICH(人用药物注册技术要求国际协调会议)就在这样的背景下产生了。ICH将药品注册的技术要求分为质量、安全性、有效性和综合学科四大部分。其中，质量技术要求文件以Q起首，分别以1、2、3、4、5、6和7代表药品的稳定性、方法学、杂质、药典、生物技术产品质量、标准规格和GMP，再以A、B、C和D代表小项，Q7a(《原料药的优良制造规范指南》)就代表GMP方面的一项——药物活性成分(通常指原料药)的GMP。
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ICH Q7a共分为20章，其特点主要有以下几方面：
一是明确指南的适用范围。ICH Q7a在简介中指明，本文件用于无菌原料药在灭菌前的步骤，不包括无菌原料药的消毒和灭菌工艺。无菌原料药生产的灭菌工艺按照各国有关无菌工艺的GMP执行。同时，本指南也给出原料药的起始物料的定义，“一种原料、中间体或原料药，用来生产一种原料药，或者以主要结构单元的形式被结合进原料药结构中”。指南中还要求“生产厂商要指定并用书面文件说明原料药的生产从何处开始的理论依据。对于合成工艺而言，就是原料药的起始物料进入工艺的那一点”。并且“从这步开始,本指南中的有关GMP规范应当应用在这些中间体和/或原料药的制造中”。
二是注重质量管理部门权力的赋予。ICH Q7a明确规定企业所有的与质量有关的文件都要由质量管理部门审核和批准，其中包括生产中所有的规格标准和主要的生产指导文件的批准、供应厂商的批准、生产中所有验证方案和报告的批准、与GMP有关的任何变更方案和报告的批准、与GMP 有关的任何变更方案的批准等等。
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三是建立质量管理体系。ICH Q7a中规定“每家制造商都应该建立、实施由管理人员和有关员工积极参加的、有效的质量管理体系，并形成文件。”这和国际上ISO9000的发展是相适应的。
四是与时俱进，规定“顾问”。 ICH Q7a在人员部分对“顾问”的资质及相关方面进行规定，体现其对“顾问”角色的重视。
五是对设施的特殊关注。ICH Q7a明确规定公用设施在超出限度时应当采取相应措施，对排污和垃圾也进行了单独的规定等等。
六是文件化贯穿于整个规定。ICH Q7a中经常可见，“连原料药的生产从何阶段开始也要求定义和文件化说明”、“所有有关质量的活动都应该在执行时加以记录”、“任何偏离确定程序的情况都应该有文字记录并加以解释”等规定，这些规定使药品生产的整个过程变得可追溯。
七是注重实验室的管理。ICH Q7a单独设置一章规定实验室的管理。
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八是强调验证。ICH Q7a对与原料药生产相关的验证提出了全面的要求，详细规定了验证方针、验证文件、确认、工艺验证的方法、工艺验证的程序、已验证系统的定期审核、清洗验证和分析方法验证。
九是操作的灵活性。ICH Q7a中规定：“工序控制可以由有资格的生产部门人员来实施。对于工艺的调节可以事先不经质量管理部门批准，只要相关调节在质量管理部门批准的限度内。所有测试及结果都应该作为批记录的一部分加以记录。”这与“生产工艺规程、岗位操作法和标准操作规程不得任意更改，如需更改，应按制定时的程序办理修订、审批手续”的国内GMP规定相比，更具灵活性。
目前，我国还没有为原料药制定单独的生产质量管理规范，仅是在附录中作了一般规定。而药品质量的基础是原材料质量，切实把好原材料质量这一关，才能确保药品质量安全有效。
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日本GMP法规制度简介(四)
□ 中国药科大学 梁 毅 郦 民
汉方制剂GMP相关规定
一般而言，日本将汉方制剂定义为“针对传统中草药的用药依据(本草纲目)，利用现代化的手法进行制剂者”，如四物汤、小柴胡汤等。根据日本厚生省规定，汉方药在日本被划分为医疗用汉方制剂、一般用汉方制剂和生药制剂。据了解，这些配方主要来源于我国古代名医张仲景所著的《伤寒论》和《金匮要略》。从上世纪70年代中期开始，日本通过医药大学和由汉方药企业建立的汉方研究机构的合作研究，仅用了15年的时间就完成了汉方药制剂的规范化、标准化过程，这些经过精心筛选的中国中药中的经典方子，再运用西方的先进技术加工后，制剂质量得以提高，十分具有国际竞争力。
1987年，日本公布了汉方制剂行业的GMP标准，它是在日本药品GMP的基础上结合中药特色而制定的，下面，笔者对此做一简单介绍：
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保证生药质量。①由于汉方制剂使用的原料是天然品，易混入杂物，且生药的基源、产地、收获时期等均不尽相同，因此原料成分的差异很大。为了保证其内在成分的质量以及含量稳定，日本汉方药厂选用传统产地的地道药材，并且选用在中日历史上使用最悠久、文献记载最古老的品种作为基源的标准。②对购入的生药进行取样鉴定以确认其符合原料药要求。③对生药样品进行理化鉴定，以保证符合相关的法定标准或药厂自行规定的理化鉴定标准。一般理化标准分为两方面：一方面为形态学质量标准，包括外观测定(生药基源的外形、颜色、形态特征等)、内部形态等。以粉末入制剂者，还应作粉末形态学测定。另一方面为理化质量标准，包括物理特性测定(比重、硬度等)、化学特性测定、成分定量测定(生药主要成分的含量、重金属含量、残存农药含量等)。
严格保管生药。①原料保存以整枝(株)为佳，待使用前再进行剪切或研粉，以尽量保持内在质量，并减少药品氧化、衰退及变性等；②针对不同生药建立不同的最佳条件。一般生药应在低温、干燥、避光、清洁的条件下保存。取样样品因已切碎或研粉，须在低温下密封保存，以免变质与原样本不符；③生药经一段时间保存后，使用前仍须仔细检查、选择、鉴别，以确认有无混淆、霉变、虫蛀等情况。
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成分的提取。不同的中药提取方法所得到的提取成分不同，含量亦不同。因此在结合各方利弊后，汉方药主要选用水提取成分的提取方法。
浓缩、干燥及制粒。浓缩工艺、干燥工艺以及制粒工艺都应结合汉方药自身特色，保证在这个过程中不损耗或尽量少损耗有效成分。
汉方药的质量检测。日本汉方药的质量监测主要包括制剂内在质量测定、崩解度测定、粒度测定、重量偏差测定、强度测定以及卫生学测定等。
中药资源是中华民族经过千年积淀而传承下来的宝贵财富，其疗效有目共睹，由于成分复杂，质量难控等问题而没能获得西方主流市场的认可。而日本却经过悉心钻研在此基础上研究出汉方制剂。汉方制剂不仅在国内市场受到热捧，并且已登陆国外市场尤其是中国市场。种种迹象表明，一直希望让中医药走向全世界的中国在某些领域已远远落后于日本。目前，我国已出台中药饮片GMP补充规定，并且GMP附录中也对中药制剂进行规定。而日本汉方制剂GMP的成功推行，也为中国提供一个绝佳的思路，这使得拥有着丰富中药资源的中国推出符合自身资源特点的质量管理规范变得指日可待。
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编后：
“日本GMP法规制度简介”至本期连载结束。实施药品GMP，是强化国家对药品生产的监督管理，实现对药品生产全过程进行监督，保证药品质量的一套科学、系统和行之有效的管理制度。但我们要认清的是，遵循药品GMP是对药品生产企业的最低要求，符合药品GMP并不是一个静止不变的状态，它不仅要求企业清楚现行的质量规范，而且还必须持续地创新，在控制手段及方法上跟上科学的发展和技术的进步。与其说是GMP提高生产管理水平，倒不如说是GMP改变生产管理观念。我国新修订的《药品生产质量管理规范》(新版GMP)已于今年3月1日起实施。这次修订主要借鉴欧盟GMP，结合我国当前的医药产业发展水平，对原有GMP进行了补充和更新。但新版GMP能否起到其应有的作用，关键还在于企业自身GMP意识的觉醒。而日本优良的药品质量来源于其严格的质量管理规范，更来源于这种对药品质量重视的意识。这一点，不是修订或出台一两部质量管理规范能解决的。
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□ 中国药科大学 梁 毅 郦 民
日本GMP的特点
日本GMP可以分为两部分：第一部分是药品生产管理和质量控制规范；第二部分是药品生产等的厂房、设施规范。国内学者一般将其理解为软件部分和硬件部分。日本同美国、欧盟等发达国家一样，执行的是cGMP ，即动态药品生产管理规范，它的重心在生产软件方面，如操作人员行为的规范以及生产过程中突发事件的处理。现行版是2004年版，其具体结构和特点如下：
一、 结构特点
1.结构分章。我国GMP的结构较类似于美国的cGMP，一般分为总则、机构和人员、厂房与设施、设备等章节，是GMP体系中管理重点的梳理，但各点之间的逻辑关联性不大。而日本的GMP则运用总—分的逻辑思路将整体结构一分为二，分为软件和硬件两部分。在每一个部分下再细分：第一部分主要划分为生产控制、质量控制以及与生产控制、质量控制相关的其它职责，并将法规与相应的责任人员结合在一起，形成一种纵向的联系；第二部分则主要按照生产商、进口商区分，再按剂型逐项列出，从而不断深入。2.“定义”的定位。我国GMP中相关术语和名词解释都放在后面的附则中，而日本GMP却将这一部分放在最前面，其目的是为了更方便读者的阅读和理解。
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二、内容特点
1.内容上力求全面。比如，第一部分第6项，除了在第1款列举一般生产商的生产控制主管的职责，还在第2款列举对生产有特殊要求的生物制剂等剂型的生产商的生产控制主管的职责。2.内容上力求针对。比如，第二部分第6项规定，“无菌制剂的生产厂房的建筑物和设施〔这里的无菌制剂包括：注射制剂(下文中将要提到的不成批的血液制品除外)、滴眼液、眼科药膏、生物制品(专门用于疾病诊断且不直接用于人体的不成批的血液制品除外)、注射用水〕……”这一规定采用括弧形式对“无菌制剂”的范围进行了充分说明，避免了企业执行中出现歧义和不解，针对性较强，便于实施和操作。
日本GMP布局谋篇的独具匠心体现了日本药品监管相关部门对于GMP理论与实质的掌握与运用，虽然从总体来看，日本GMP是一部优秀的药品生产质量管理规范，但据报道，在日本，大多数的药品生产企业拥有自己企业的GMP。这种结合了自身企业的产品剂型、工艺规程、设备设施等独特要求的GMP，不仅更适合于企业产品的生产，同时也是在国家GMP的基础上，提高了产品质量标准。这也正是体现了国家GMP是药品生产质量管理的最低标准，企业自身制定更高标准的GMP是企业生产质量意识的觉醒与体现，这一点值得我国药品生产企业学习和借鉴。
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日本GMP法规制度简介(三)
域外之法
□ 中国药科大学 梁 毅 郦 民
ICH Q7a的特点
世界各国为更好的管理药品而推行药品注册制度，但各国对药品注册要求不同。这不利于国际技术和贸易交流，造成人类社会资源浪费，也不利于人类医药事业的发展。因此，客观上有必要就药品注册问题进行国际性的共同协商。由美国、日本和欧盟三方的政府药品管理部门和制药行业在1990年发起的ICH(人用药物注册技术要求国际协调会议)就在这样的背景下产生了。ICH将药品注册的技术要求分为质量、安全性、有效性和综合学科四大部分。其中，质量技术要求文件以Q起首，分别以1、2、3、4、5、6和7代表药品的稳定性、方法学、杂质、药典、生物技术产品质量、标准规格和GMP，再以A、B、C和D代表小项，Q7a(《原料药的优良制造规范指南》)就代表GMP方面的一项——药物活性成分(通常指原料药)的GMP。
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ICH Q7a共分为20章，其特点主要有以下几方面：
一是明确指南的适用范围。ICH Q7a在简介中指明，本文件用于无菌原料药在灭菌前的步骤，不包括无菌原料药的消毒和灭菌工艺。无菌原料药生产的灭菌工艺按照各国有关无菌工艺的GMP执行。同时，本指南也给出原料药的起始物料的定义，“一种原料、中间体或原料药，用来生产一种原料药，或者以主要结构单元的形式被结合进原料药结构中”。指南中还要求“生产厂商要指定并用书面文件说明原料药的生产从何处开始的理论依据。对于合成工艺而言，就是原料药的起始物料进入工艺的那一点”。并且“从这步开始,本指南中的有关GMP规范应当应用在这些中间体和/或原料药的制造中”。
二是注重质量管理部门权力的赋予。ICH Q7a明确规定企业所有的与质量有关的文件都要由质量管理部门审核和批准，其中包括生产中所有的规格标准和主要的生产指导文件的批准、供应厂商的批准、生产中所有验证方案和报告的批准、与GMP有关的任何变更方案和报告的批准、与GMP 有关的任何变更方案的批准等等。
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三是建立质量管理体系。ICH Q7a中规定“每家制造商都应该建立、实施由管理人员和有关员工积极参加的、有效的质量管理体系，并形成文件。”这和国际上ISO9000的发展是相适应的。
四是与时俱进，规定“顾问”。 ICH Q7a在人员部分对“顾问”的资质及相关方面进行规定，体现其对“顾问”角色的重视。
五是对设施的特殊关注。ICH Q7a明确规定公用设施在超出限度时应当采取相应措施，对排污和垃圾也进行了单独的规定等等。
六是文件化贯穿于整个规定。ICH Q7a中经常可见，“连原料药的生产从何阶段开始也要求定义和文件化说明”、“所有有关质量的活动都应该在执行时加以记录”、“任何偏离确定程序的情况都应该有文字记录并加以解释”等规定，这些规定使药品生产的整个过程变得可追溯。
七是注重实验室的管理。ICH Q7a单独设置一章规定实验室的管理。
, 百拇医药
八是强调验证。ICH Q7a对与原料药生产相关的验证提出了全面的要求，详细规定了验证方针、验证文件、确认、工艺验证的方法、工艺验证的程序、已验证系统的定期审核、清洗验证和分析方法验证。
九是操作的灵活性。ICH Q7a中规定：“工序控制可以由有资格的生产部门人员来实施。对于工艺的调节可以事先不经质量管理部门批准，只要相关调节在质量管理部门批准的限度内。所有测试及结果都应该作为批记录的一部分加以记录。”这与“生产工艺规程、岗位操作法和标准操作规程不得任意更改，如需更改，应按制定时的程序办理修订、审批手续”的国内GMP规定相比，更具灵活性。
目前，我国还没有为原料药制定单独的生产质量管理规范，仅是在附录中作了一般规定。而药品质量的基础是原材料质量，切实把好原材料质量这一关，才能确保药品质量安全有效。
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日本GMP法规制度简介(四)
□ 中国药科大学 梁 毅 郦 民
汉方制剂GMP相关规定
一般而言，日本将汉方制剂定义为“针对传统中草药的用药依据(本草纲目)，利用现代化的手法进行制剂者”，如四物汤、小柴胡汤等。根据日本厚生省规定，汉方药在日本被划分为医疗用汉方制剂、一般用汉方制剂和生药制剂。据了解，这些配方主要来源于我国古代名医张仲景所著的《伤寒论》和《金匮要略》。从上世纪70年代中期开始，日本通过医药大学和由汉方药企业建立的汉方研究机构的合作研究，仅用了15年的时间就完成了汉方药制剂的规范化、标准化过程，这些经过精心筛选的中国中药中的经典方子，再运用西方的先进技术加工后，制剂质量得以提高，十分具有国际竞争力。
1987年，日本公布了汉方制剂行业的GMP标准，它是在日本药品GMP的基础上结合中药特色而制定的，下面，笔者对此做一简单介绍：
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保证生药质量。①由于汉方制剂使用的原料是天然品，易混入杂物，且生药的基源、产地、收获时期等均不尽相同，因此原料成分的差异很大。为了保证其内在成分的质量以及含量稳定，日本汉方药厂选用传统产地的地道药材，并且选用在中日历史上使用最悠久、文献记载最古老的品种作为基源的标准。②对购入的生药进行取样鉴定以确认其符合原料药要求。③对生药样品进行理化鉴定，以保证符合相关的法定标准或药厂自行规定的理化鉴定标准。一般理化标准分为两方面：一方面为形态学质量标准，包括外观测定(生药基源的外形、颜色、形态特征等)、内部形态等。以粉末入制剂者，还应作粉末形态学测定。另一方面为理化质量标准，包括物理特性测定(比重、硬度等)、化学特性测定、成分定量测定(生药主要成分的含量、重金属含量、残存农药含量等)。
严格保管生药。①原料保存以整枝(株)为佳，待使用前再进行剪切或研粉，以尽量保持内在质量，并减少药品氧化、衰退及变性等；②针对不同生药建立不同的最佳条件。一般生药应在低温、干燥、避光、清洁的条件下保存。取样样品因已切碎或研粉，须在低温下密封保存，以免变质与原样本不符；③生药经一段时间保存后，使用前仍须仔细检查、选择、鉴别，以确认有无混淆、霉变、虫蛀等情况。
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成分的提取。不同的中药提取方法所得到的提取成分不同，含量亦不同。因此在结合各方利弊后，汉方药主要选用水提取成分的提取方法。
浓缩、干燥及制粒。浓缩工艺、干燥工艺以及制粒工艺都应结合汉方药自身特色，保证在这个过程中不损耗或尽量少损耗有效成分。
汉方药的质量检测。日本汉方药的质量监测主要包括制剂内在质量测定、崩解度测定、粒度测定、重量偏差测定、强度测定以及卫生学测定等。
中药资源是中华民族经过千年积淀而传承下来的宝贵财富，其疗效有目共睹，由于成分复杂，质量难控等问题而没能获得西方主流市场的认可。而日本却经过悉心钻研在此基础上研究出汉方制剂。汉方制剂不仅在国内市场受到热捧，并且已登陆国外市场尤其是中国市场。种种迹象表明，一直希望让中医药走向全世界的中国在某些领域已远远落后于日本。目前，我国已出台中药饮片GMP补充规定，并且GMP附录中也对中药制剂进行规定。而日本汉方制剂GMP的成功推行，也为中国提供一个绝佳的思路，这使得拥有着丰富中药资源的中国推出符合自身资源特点的质量管理规范变得指日可待。
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编后：
“日本GMP法规制度简介”至本期连载结束。实施药品GMP，是强化国家对药品生产的监督管理，实现对药品生产全过程进行监督，保证药品质量的一套科学、系统和行之有效的管理制度。但我们要认清的是，遵循药品GMP是对药品生产企业的最低要求，符合药品GMP并不是一个静止不变的状态，它不仅要求企业清楚现行的质量规范，而且还必须持续地创新，在控制手段及方法上跟上科学的发展和技术的进步。与其说是GMP提高生产管理水平，倒不如说是GMP改变生产管理观念。我国新修订的《药品生产质量管理规范》(新版GMP)已于今年3月1日起实施。这次修订主要借鉴欧盟GMP，结合我国当前的医药产业发展水平，对原有GMP进行了补充和更新。但新版GMP能否起到其应有的作用，关键还在于企业自身GMP意识的觉醒。而日本优良的药品质量来源于其严格的质量管理规范，更来源于这种对药品质量重视的意识。这一点，不是修订或出台一两部质量管理规范能解决的。
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