——从药物相互作用看临床药师在药物治疗中的作用
□ 刘治军
临床药师参与药物治疗工作已经逐渐得到临床的认可，临床药师的工作内容也比较多，如医嘱审核、药品不良反应判断和处置、药品信息提供、患者用药教育，等等。而识别和预防潜在的药物相互作用，特别是有临床意义的不良药物相互作用，减少对患者的药源性损害，应该是临床药师一项重要的工作内容。不良药物相互作用与药品不良反应不同，本质上是一种可被追责的药疗差错(Medication Errors)。在当前医疗环境恶劣，医患矛盾突出的时期，临床药师这方面的工作就显得尤其重要。
首先，应该了解药物相互作用与配伍禁忌的不同。
药物相互作用与配伍禁忌的根本区别就在于有无机体因素的参与。药物相互作用是体内过程，其产生是有机体因素(代谢酶、转运蛋白或者受体)的参与；即使进行的所谓体外药物相互作用研究，也是有机体因素(代谢酶、转运蛋白或者受体)的参与。
而配伍禁忌就是一个体外配伍的过程，在热或者光线的催化作用下，发生的理化性质的变化。明确这个概念可以避免把配伍禁忌看作是药物相互作用的一种，甚至归于药剂学的相互作用。
其次，甄别潜在的不良药物相互作用药师责任重大。
笔者在临床工作中就遇到了两个鲜明的不良药物相互作用的实例。一个是肾病综合征患者在服用硫唑嘌呤治疗中，没有注意与合用的抗痛风药物别嘌醇的不良药物相互作用，出现了粒细胞减少的症状后，仍然继续合用而没有调整剂量，导致患者最后死亡，医院和医师本人都付出了惨痛代价。另一个病例是癫痫患者规律服用丙戊酸时，合用美洛培南(碳青霉烯类抗生素)抗感染后导致严重的不良药物相互作用。
这两个案例都说明，识别不良药物相互作用是何等的重要，临床药师应该成为这方面的专家，辅助减少对患者的药源性损害，减少医患纠纷导致的索赔和对医师的追责。
第三，也要反对过分夸大药物相互作用的危害。
根据笔者目前的了解，临床药师非常重视在医嘱中发现药物相互作用。但是，这种热情有过分夸大的现象，只要发现有这种可能就建议临床不合用，导致临床或者如临大敌而匆忙修正治疗方案，或者心存质疑(因为临床多年的经验告诉医师，这种相互作用的程度是不足担忧的)。
比较突出的是西咪替丁相关的药物相互作用。西咪替丁结构中的咪唑环上的N与CYP亚铁血红素部分的配体非选择性的结合，引起酶活性障碍，由于每个CYP酶都有亚铁血红素配体，所以西咪替丁是一个非选择性的CYP同工酶抑制剂(主要对CYP1A2、2C19、2D6、3A4，5，7等都有弱的抑制作用)，但是其酶抑制程度非常微弱，基本上不存在临床意义上的不良药物相互作用，所以类似的不良药物相互作用可以忽略不计。
再比如，氟喹诺酮类药物与茶碱的相互作用，也是临床药师经常挂在嘴边的。其实，能够抑制茶碱代谢(CYP1A2)的喹诺酮类药物主要是依诺沙星和环丙沙星，而临床常见的左氧氟沙星或者莫西沙星对茶碱的代谢基本没有影响，也不足以产生临床意义的不良药物相互作用。
最后，关注临床意义的药物相互作用，避免给临床造成信息混乱。
临床药师应该具有识别“有临床意义”的药物相互作用的能力。目前，一些常见的医用软件都没有一个统一的区分“临床意义”的标准，所呈递的药物相互作用信息比较模糊。笔者在《药物相互作用基础与临床》(人民卫生出版社)一书中，根据美国FDA的推荐和参考自己在翻译Medline数据库中药物相互作用研究的体会，提出“临床意义”药物相互作用的一个判断标准：即按药物血浆曲线下面积(AUC)增加或减少的程度，参考药物安全范围，并以“宏观指标”与“微观指标”的标准，对药物相互作用程度分级为可以合用(coadministration)、谨慎合用(precaution)、避免合用(avoid)。
一般来说，AUC增加或减少超过5倍应该视为有临床意义，但是也有例外的情况。比如质子泵抑制剂(PPIs)类药物中的奥美拉唑，单独使用时由于人群中CYP2C19基因多态性的问题，服用相当剂量后的奥美拉唑，不同个体间AUC可以差别在6~10倍。因此，如果合用其他药物导致其AUC差别即使大于5倍，这种相互作用程度也不具有临床意义。
还有，业内曾对氯吡格雷和他汀类药物特别是脂溶性强的阿托伐他汀和辛伐他汀的相互作用进行过热烈讨论。目前基本接受了氯吡格雷和他汀类药物之间不存在临床意义的相互作用这个观点。因为，从“宏观的指标”即患者的一级事件发生率来看，他汀类药物确实不影响氯吡格雷的抗聚作用，虽然某些研究以二磷酸腺苷(ADP)或花生四烯酸(AA)诱导的血小板聚集研究，或者P-选择素为指标，他汀类药物可能会影响氯吡格雷的抗聚作用。
2009年开始的氯吡格雷和PPIs之间的药物相互作用争论热潮，也必将逐渐平息。因为，对于氯吡格雷和阿司匹林共同抗血小板聚集，虽然某些“微观指标”可能提示PPIs类药物对其活性有影响，但以“宏观指标”来看并不具有临床意义的药物相互作用。
但也需要注意的是，对于目前公认的安全范围窄的药物，如地高辛、茶碱、华法林等药物，AUC的判断标准就需要修订，应以血浆峰浓度(Cmax)的升高或者国际标准化比值(INR)的变化作为标准。
(作者单位：卫生部北京医院药剂科)
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