药物创新面临挑战 多方携手突破瓶颈

http://www.100md.com 2011年8月19日 《中国医药报》 2011.08.19

     □ 编译 李 勇

    目前，全球新药研发在萎缩，新产品批准和上市数量在减少，专利期满正在导致许多大型制药公司的收入锐减，而制药公司也在纷纷削减研发投入以应对目前行业艰难的时刻。

    制药行业的危机直接导致许多制药公司尝试寻找新的商业模式。而制造商也希望通过与生物技术公司和学术研究机构合作，把药物研究和产品生产转移到海外，以完成流水线操作和降低不必要的资源浪费。

    美国国立卫生研究院(NIH)最近也提出，将加大对转化医学的支持，引导基础研究，通过成功的研发实现新药产业化，顺利跨过研发与产业化这条“死亡之谷”。患者团体也希望政府能够提供公共基金用于药物的开发项目。美国虽然一直处于生物制药研发的前沿，如今却感到正在面临科学创新的严峻挑战。

    批准速度在减缓

    一些人把新药研发成本居高不下的责任推给了美国食品药品管理局(FDA)。近年来，FDA对新药的安全性和疗效要求越来越严格，从而导致药物开发成本的增加，大大削弱了制药行业的研发能力。与此同时，新药在临床开发阶段的成功率不断下降，导致研发投入资金的浪费。

    今年2月份，生物技术工业组织(BIO)发布的一项报告显示，2003~2010年对数千项药物开发项目的调查发现，从Ⅰ期研发到FDA最终批准的新药仅有1/10。

    FDA批准药物数量的下降主要是由于已上市的一些产品逐渐显示出的不良反应。心血管安全性促使FDA拒绝批准某些新的糖尿病药物和多种减肥药。最近，MannKind公司极具前途的速效胰岛素吸入剂Afrezza也被FDA要求提供更多关于产品用法和安全性的资料。FDA还放慢了对Cell Therapeutics公司霍奇金淋巴瘤(NHL)治疗药物pixantrone上市申请的评估——虽然pixantrone具有一定的疗效，但FDA认为不足以获得批准。

    去年批准的新药数量虽然较少，但是也有几个产品格外引人注目，如安进的骨质疏松药Prolia(denosumab)，罗氏基因泰克的注射型类风湿性关节炎药物，勃林格殷格翰的抗凝血药以及Dendreon的治疗性前列腺癌疫苗Provenge(sipuleucel-T)都获得了批准。其他包括脑膜炎疫苗和肺炎疫苗也获得了美国生物制品评价和研究中心(CBER)的批准。另外，前不久FDA批准了百时美施贵宝黑素瘤治疗药物Yervoy(ipilimumab)。今年年初，FDA也批准了人类基因组科学公司和葛兰素史克合作开发的狼疮药物Benlysta (belimumab)。

    调整政策促创新

    美国药品评价和研究中心(CDER)主任Janet Woodcock称：“现在，随着执行FDA修正法案(FDAAA)行动的增加、新《处方药用户收费法》(PDUFA)的通过，以及更有效的质量管理系统的建立，FDA已开始进入到了一个整合时期。”去年12月，Janet Woodcock在医疗照顾和医疗救援服务中心(FDA/CMS)峰会上报告称：“FDA制定了合理药物申请使用者付费时刻表，尤其是新分子实体的申报，从而保证了新药首先在美国上市的稳定性。”

    同时，FDA还通过改善审评程序鼓励新药开发。例如，对于联合治疗药物，可以从去年12月FDA制定的联合用药试验药物的联合开发草案中获得支持，这一草案尤其适合癌症新药的联合开发。

    新PDUFA的授权将会为FDA对风险评估与降低计划(REMS)进行再评价提供依据，进而打消企业对多种REMS版本的担忧。

    FDA企业使用者付费协议也在寻求增加预注册会议的效果，可为企业分阶段进行产品试验和申请评估提供新的策略。

    受关注的另一个领域就是 FDA快速批准程序，主要是为了避免关键新产品上市延误。这一程序经常受到指责，究其原因为药物生产者常常不能够及时完成议定的确证试验，以及随访研究结果疗效有限或者存在严重副作用。FDA官员也提议，在获得FDA快速批准之前，新药申请上市的确证试验是根据计划执行补充研究的保证。

    现在，为较大患者群体开发新药面临着诸多困难，如糖尿病和减肥药的开发，各方需要共同努力更好地探讨对这些药物批准的要求。Janet Woodcock与其同事最近和一个肥胖病专家小组讨论了减肥药物的上市标准。专家们提议，在评价减肥药潜在的副作用的时候，FDA也需要考虑减轻体重带来的广泛健康益处，如降低睡眠呼吸暂停的发生等。

    FDA局长Margaret Hamburg称，将继续加强发展规范科学研究，以保证FDA对促进把科学转化为现实中的治疗药物的支持。Margaret Hamburg指出，在毒理学中应用新的生物标记物可以在早期对药物进行鉴别排除，而具有较好疗效的靶向治疗药物将会取得更好的回报。

    转化医学受青睐

    虽然生物药物行业研发投入缩减，但全球对药物研究的公共支持却在增加。欧洲创新药物计划正在建立企业资助临床试验的精神分裂症数据库，以更好的鉴别患者对试验药物的反应。英国医学研究委员会已经建立了开发途径基金路线图，以支持药物和医疗器械的基础研究。英国惠康基金会的种子药物开发行动，也为候选药物进行早期临床试验提供资金支持。

    NIH院长Francis Collins也以高姿态表示，要让转化医学成为刺激新药开发的途径，为患者造福。去年12月，NIH咨询委员会推荐建立新的国立转化医学推进中心(NCATS)，与NIH各部门合作为基础发现向新药和诊断产品的转换提供各种资源和帮助。这些项目包括支持罕见病药物和被忽视疾病药物的开发。同时，NIH还通过临床和转化医学奖励支持科学院医学中心在全国的研究单位。

    NIH还鼓励学术研究机构和生物制药企业的合作，以及加强与FDA的联系进而保证NIH赞助的研究可以为新药申请提供所需的资料。NIH同时还通过投资新的分析测定仪器帮助重新设计药物开发的生产线，经过筛选数以千计的分子确定疾病的靶向药物。NIH的另一个目标就是加强对新药毒性的评估，应用动物实验确定潜在的问题。Francis Collins参与制定的转化医学计划也在试图说服美国国会和公众要求联邦对生物医药进行投资。奥巴马政府计划在2012年略微增加NIH的预算。

    Francis Collins认为，如今越来越多的私营企业开始对NIH 资助的临床前和临床试验感兴趣。Francis Collins指出：“一些制药公司有许多化合物被放弃，主要是由于商业计划的改变或者资金不足，以及临床试验结果显示疗效不足。我们正在与这些公司的领导人讨论是否可以通过适当的知识产权保护，开放一些化合物，这并不是要他们放弃，而是通过不同的申请进行开发从而获得双赢。NIH不会亲自进行药物开发，但是会把很有希望的化合物提供给私营企业来开发。”

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