个体化用药 开发升温凸显CRO价值
□ 孙金花
编者按
个体化用药是指根据遗传标记或者分子分析方法确定特殊亚群患者，“量体裁衣”用药。如今，越来越多的制药公司及患者开始对个体化用药这种治疗策略产生了浓厚的兴趣。个体化用药开发因此日益升温，临床试验也日趋活跃，新药开发者不断努力寻找可能从此获益的患者群。然而，个体化用药开发尚处于发展阶段，其中不乏一些缺乏经验的参与者。幸运的是，合同研究组织(CRO)可以在此领域提供各种援助。本文对个体化用药的理论和科学基础进行了讨论，同时也对CRO协助申报个体化用药临床试验的优势进行了论述。望对业内相关领域研究者的工作有所帮助。
过去10年里，在基因组学(包括毒理基因组学)、蛋白组学、影像学和诊断学(预测/预后测试)日益进展的背景下，个体化用药越来越受到关注。所有这些进展为制药公司基于个体患者疾病基因和特殊的分子特性来设计开发药物奠定了基础。据估计，美国消耗的药物中有55%(包括获得批准的80%的癌症药物)对患者的治疗是无效的。由此而导致每年浪费2500亿~3250亿美元。因此，开发更具针对性的个体化用药已成大势所趋。
, http://www.100md.com
被需要的诊断测试
实施治疗个体化首先需要提高对“人基因突变是如何影响个体对药物治疗反应”的理解。正如最近的一份报告所言，科学家们对复杂的基因组学功能的了解和扩展生物银行(可使研究者把基因组学研究结果与疾病结局联系起来)的使用越来越多了。而且，近年来基因组学取得的成就为开发预测诊断产品，进而筛选对治疗可能有反应的患者起到了促进作用，并因此更易区别特殊的治疗药物对哪些患者有效，对哪些患者有毒性作用。例如，仅有25%的乳腺癌患者具有人表皮生长因子受体2(HER2)基因，通过提高开发预测性的HER2测试产品，科学家们可以鉴别出哪些患者更适合使用靶向治疗药物。于是，HER2的预测性测试为基因泰克的赫赛汀(曲妥珠单抗)开发奠定了基础。赫赛汀是靶向作用于表达HER2癌细胞的单克隆抗体，而没有表达HER2的肿瘤对此药治疗没有疗效。遗传性生物标记物(如BCR/ABL酪氨酸激酶，PML/RARα融合蛋白和GFR/KRAS)的预测诊断，同样为其他的癌症靶向药物的共同开发提供了依据，如诺华的格列卫(甲磺酸伊马替尼)、百时美施贵宝的扑瑞赛(达沙替尼)、Cephalon公司的斯崇文(三氧化二砷)、阿斯利康的易瑞沙(吉非替尼)、英克隆公司的艾比特思(西妥昔单抗)和安进的维克替比(盘尼图姆)。
, 百拇医药
个体化用药的另一个需求就是预后诊断产品开发，它可以鉴别药物治疗的预后。与预测诊断产品一样，预后诊断产品的应用迄今主要局限于肿瘤药物，如Genomic Health公司的乳腺癌21基因检测(Oncotype DX)和Agendia公司的MammaPrint检测，都是用于早期、淋巴结阴性乳腺癌复发风险的预测。
基因组学的发展也大大提高了毒理基因组学测试水平，进而可鉴别对于过敏反应或者代谢变异导致的治疗有关的不良反应的患者。在肿瘤治疗领域，最典型的例子就是米利亚德基因公司的TheraGuide 5-FU测试，可预测化学治疗药物氟尿嘧啶和卡培他滨的毒性。毒理基因组学信息也可为其他疾病的临床决策提供信息。如疟疾药物、某些镇痛剂和一些非磺胺类抗生素对葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症患者的毒性风险较高，通过毒理基因组学测试，可以鉴别出这类患者，从而使其避免伤害。
尚佳的投资收益率
在某些情况下，药物监管机构批准的药物的说明书中可能会包括药理基因组学和毒理基因组学内容，如百时美施贵宝/赛诺菲合作开发的波立维(氯吡格雷)，其说明书警告称，CYP2C19基因突变患者心血管事件发生风险增加，CYP2C19可使氯吡格雷转化为其活性代谢产物。因此，现在需要对欲使用氯吡格雷的患者进行CYP2C19基因型测试，并且直接测试接受治疗患者的血小板功能。
, 百拇医药
尽管个体化用药取得了一些早期的成功，但是要把它归入到常规临床实践还为时过早，而且其科学基础也难以影响到更庞大患者群的治疗。另外，许多基因测试没有纳入医疗保险的偿还范围，而且制药公司开发的靶向药物数量不足，对临床应用具有较大意义的新生物标记物也较少，因此，个体化用药的应用还存在着种种障碍。而支持者坚称，个体化用药具有良好的投资收益率——个体化用药由于可减少不良反应和潜在的加强治疗效果的作用，因此尽管患者短期内可能会为个体化用药花费较多的金钱，但长期而言，他们可获得提高生活质量和降低死亡率的益处；对于制药公司来说，开发个体化用药可以转化企业发展模式，从“重磅炸弹”级药物模式向“多种药物，分散市场”的模式转变。由于传统药物正在逐渐被更有效的靶向药物替代，那些早进入个体化用药市场的企业，就可能获得较高的投资收益率。企业也可以通过增加对患者的招募，改进研发过程，降低药物开发成本(尤其是通过缩短药物批准时间)来增加投资收益率。早期阶段药物开发中，个体化用药理论的应用具有独特的价值，它可以使企业尽快确定一种药物是否对特定患者具有治疗效果(如概念验证研究)，进而决定推进/不推进更晚期的研究。另外，较慢介入个体化用药的企业在进入市场的时候会发现，由于竞争已很激烈，想获得预期的市场份额会非常困难。
, 百拇医药
目前已有支持个体化用药概念的信号出现。美国政府已经作出通过优先开发和使用个体化用药，努力改革国家的医疗体系和降低医疗保健相关花费的决定。最近发表在《新英格兰医学杂志》上的一篇评论提到，美国食品药品管理局(FDA)局长Margaret A. Hamburg和美国卫生研究院主任Francis S. Collins称，两家机构正在共同努力，以“更加整合的方法，确定潜在的治疗靶点和批准药物的临床使用”。他们把这些努力比喻为建设“个体化用药的国家高速公路”系统，而这需要在基础设施和标准上进行大量的投资。
不可缺少的CRO支持
当然，个体化用药的“高速公路”仍在建设中，并面临着许多重大的挑战。这主要是由于缺乏适当的设计研究，以评估基因测试和其他个性化方法的临床效用。幸运的是，CRO可以为申请者提供可行的设计方案，并且对个体化用药临床试验进行运作和协调。
对于制药和生物技术公司而言，临床试验外包给CRO可以获得很大的经济和人力资源方面的益处。美国塔夫茨大学药物开发研究中心的报告称，与CRO合作，可使制药公司保持新药研发数量的稳定。在过去十年里，制药公司在世界各地开展的临床试验项目的数量增加了80%。此外，通过CRO的管理，试验完成的平均时间比在公司内部缩短了30%，平均节省时间为4~5个月。
, 百拇医药
总的来说，CRO提供的各种服务，有利于制药公司开发个体化用药。虽然制药公司也可以完成这些工作，但是他们已经认识到，选择专注于临床试验管理的CRO进行职责委托，不失为一种良策。
方案设计 许多CRO都聘有具有丰富方案设计经验的医生和统计学家(包括基因测试和适应性研究设计以及相关方案的专家)，这对个体化用药专业试验的设计和说明具有重要的作用。
患者确定/招募 大多数临床试验都会面临患者登记延迟的困难，进而导致试验费用的增加。CRO通过其研究者和患者数据库，使用分析技术筛选大量的电子记录，帮助研发者以特定的诊断标准确定个体化用药的潜在候选患者。这种能力可以加快试验启动速度和减少患者招募的费用。最近的一次对84家研发公司的调查显示，CRO利用各种途径(包括患者招募组织和特定地区人口统计的数据库)可以快速招募到合适的患者。
生物标志物识别/验证 在候选药物的临床前和临床测试中，一些CRO可以帮助识别和验证与治疗反应、耐药性和毒性相关的生物标记物。
, http://www.100md.com
诊断产品的共同开发 可进行血小板功能测试的诊断产品Accumetrics VerifyNow，就是与特定的药物联合开发的诊断测试产品的一个很好的例子。许多CRO都具有丰富的经验，可以帮助企业设计和执行与药物开发同时进行的诊断测试产品的试验。
监管的支持 个体化用药的测试和最终批准的规章已滞后于迅速发展的科学。个体化用药与搭配诊断产品的共同开发和生物标记物在早晚期测试的应用，成为FDA和其他监管机构目前亟待解决的问题。此外，根据FDA规定，该机构以开放的姿态接收和讨论药物基因组学信息，因为它可能涉及一个正在开发中的药物需要进行单独评估的程序。一些CRO也有高级的监管事务部门，帮助申请者和政府机构之间建立良好的互动，促进个体化用药具有良好的批准前景。
生物样品存储 生物样品库收集和储存的人类生物标本(例如整个器官、组织、血液、血浆和尿液，以及DNA和RNA)，在个体化用药中发挥着重要作用，因为它们便于对药用化合物的保留样本进行测试。许多小型制药或生物技术公司都没有自己的生物样品库。此外，生物样品的储存是非常复杂的，必须考虑到此类样品的收集、运输、存储(对温度要求不同而且需要进行监测)和样品的恢复。有些能全方位服务的CRO，可以提供这一关键性服务。, 百拇医药
编者按
个体化用药是指根据遗传标记或者分子分析方法确定特殊亚群患者，“量体裁衣”用药。如今，越来越多的制药公司及患者开始对个体化用药这种治疗策略产生了浓厚的兴趣。个体化用药开发因此日益升温，临床试验也日趋活跃，新药开发者不断努力寻找可能从此获益的患者群。然而，个体化用药开发尚处于发展阶段，其中不乏一些缺乏经验的参与者。幸运的是，合同研究组织(CRO)可以在此领域提供各种援助。本文对个体化用药的理论和科学基础进行了讨论，同时也对CRO协助申报个体化用药临床试验的优势进行了论述。望对业内相关领域研究者的工作有所帮助。
过去10年里，在基因组学(包括毒理基因组学)、蛋白组学、影像学和诊断学(预测/预后测试)日益进展的背景下，个体化用药越来越受到关注。所有这些进展为制药公司基于个体患者疾病基因和特殊的分子特性来设计开发药物奠定了基础。据估计，美国消耗的药物中有55%(包括获得批准的80%的癌症药物)对患者的治疗是无效的。由此而导致每年浪费2500亿~3250亿美元。因此，开发更具针对性的个体化用药已成大势所趋。
, http://www.100md.com
被需要的诊断测试
实施治疗个体化首先需要提高对“人基因突变是如何影响个体对药物治疗反应”的理解。正如最近的一份报告所言，科学家们对复杂的基因组学功能的了解和扩展生物银行(可使研究者把基因组学研究结果与疾病结局联系起来)的使用越来越多了。而且，近年来基因组学取得的成就为开发预测诊断产品，进而筛选对治疗可能有反应的患者起到了促进作用，并因此更易区别特殊的治疗药物对哪些患者有效，对哪些患者有毒性作用。例如，仅有25%的乳腺癌患者具有人表皮生长因子受体2(HER2)基因，通过提高开发预测性的HER2测试产品，科学家们可以鉴别出哪些患者更适合使用靶向治疗药物。于是，HER2的预测性测试为基因泰克的赫赛汀(曲妥珠单抗)开发奠定了基础。赫赛汀是靶向作用于表达HER2癌细胞的单克隆抗体，而没有表达HER2的肿瘤对此药治疗没有疗效。遗传性生物标记物(如BCR/ABL酪氨酸激酶，PML/RARα融合蛋白和GFR/KRAS)的预测诊断，同样为其他的癌症靶向药物的共同开发提供了依据，如诺华的格列卫(甲磺酸伊马替尼)、百时美施贵宝的扑瑞赛(达沙替尼)、Cephalon公司的斯崇文(三氧化二砷)、阿斯利康的易瑞沙(吉非替尼)、英克隆公司的艾比特思(西妥昔单抗)和安进的维克替比(盘尼图姆)。
, 百拇医药
个体化用药的另一个需求就是预后诊断产品开发，它可以鉴别药物治疗的预后。与预测诊断产品一样，预后诊断产品的应用迄今主要局限于肿瘤药物，如Genomic Health公司的乳腺癌21基因检测(Oncotype DX)和Agendia公司的MammaPrint检测，都是用于早期、淋巴结阴性乳腺癌复发风险的预测。
基因组学的发展也大大提高了毒理基因组学测试水平，进而可鉴别对于过敏反应或者代谢变异导致的治疗有关的不良反应的患者。在肿瘤治疗领域，最典型的例子就是米利亚德基因公司的TheraGuide 5-FU测试，可预测化学治疗药物氟尿嘧啶和卡培他滨的毒性。毒理基因组学信息也可为其他疾病的临床决策提供信息。如疟疾药物、某些镇痛剂和一些非磺胺类抗生素对葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症患者的毒性风险较高，通过毒理基因组学测试，可以鉴别出这类患者，从而使其避免伤害。
尚佳的投资收益率
在某些情况下，药物监管机构批准的药物的说明书中可能会包括药理基因组学和毒理基因组学内容，如百时美施贵宝/赛诺菲合作开发的波立维(氯吡格雷)，其说明书警告称，CYP2C19基因突变患者心血管事件发生风险增加，CYP2C19可使氯吡格雷转化为其活性代谢产物。因此，现在需要对欲使用氯吡格雷的患者进行CYP2C19基因型测试，并且直接测试接受治疗患者的血小板功能。
, 百拇医药
尽管个体化用药取得了一些早期的成功，但是要把它归入到常规临床实践还为时过早，而且其科学基础也难以影响到更庞大患者群的治疗。另外，许多基因测试没有纳入医疗保险的偿还范围，而且制药公司开发的靶向药物数量不足，对临床应用具有较大意义的新生物标记物也较少，因此，个体化用药的应用还存在着种种障碍。而支持者坚称，个体化用药具有良好的投资收益率——个体化用药由于可减少不良反应和潜在的加强治疗效果的作用，因此尽管患者短期内可能会为个体化用药花费较多的金钱，但长期而言，他们可获得提高生活质量和降低死亡率的益处；对于制药公司来说，开发个体化用药可以转化企业发展模式，从“重磅炸弹”级药物模式向“多种药物，分散市场”的模式转变。由于传统药物正在逐渐被更有效的靶向药物替代，那些早进入个体化用药市场的企业，就可能获得较高的投资收益率。企业也可以通过增加对患者的招募，改进研发过程，降低药物开发成本(尤其是通过缩短药物批准时间)来增加投资收益率。早期阶段药物开发中，个体化用药理论的应用具有独特的价值，它可以使企业尽快确定一种药物是否对特定患者具有治疗效果(如概念验证研究)，进而决定推进/不推进更晚期的研究。另外，较慢介入个体化用药的企业在进入市场的时候会发现，由于竞争已很激烈，想获得预期的市场份额会非常困难。
, 百拇医药
目前已有支持个体化用药概念的信号出现。美国政府已经作出通过优先开发和使用个体化用药，努力改革国家的医疗体系和降低医疗保健相关花费的决定。最近发表在《新英格兰医学杂志》上的一篇评论提到，美国食品药品管理局(FDA)局长Margaret A. Hamburg和美国卫生研究院主任Francis S. Collins称，两家机构正在共同努力，以“更加整合的方法，确定潜在的治疗靶点和批准药物的临床使用”。他们把这些努力比喻为建设“个体化用药的国家高速公路”系统，而这需要在基础设施和标准上进行大量的投资。
不可缺少的CRO支持
当然，个体化用药的“高速公路”仍在建设中，并面临着许多重大的挑战。这主要是由于缺乏适当的设计研究，以评估基因测试和其他个性化方法的临床效用。幸运的是，CRO可以为申请者提供可行的设计方案，并且对个体化用药临床试验进行运作和协调。
对于制药和生物技术公司而言，临床试验外包给CRO可以获得很大的经济和人力资源方面的益处。美国塔夫茨大学药物开发研究中心的报告称，与CRO合作，可使制药公司保持新药研发数量的稳定。在过去十年里，制药公司在世界各地开展的临床试验项目的数量增加了80%。此外，通过CRO的管理，试验完成的平均时间比在公司内部缩短了30%，平均节省时间为4~5个月。
, 百拇医药
总的来说，CRO提供的各种服务，有利于制药公司开发个体化用药。虽然制药公司也可以完成这些工作，但是他们已经认识到，选择专注于临床试验管理的CRO进行职责委托，不失为一种良策。
方案设计 许多CRO都聘有具有丰富方案设计经验的医生和统计学家(包括基因测试和适应性研究设计以及相关方案的专家)，这对个体化用药专业试验的设计和说明具有重要的作用。
患者确定/招募 大多数临床试验都会面临患者登记延迟的困难，进而导致试验费用的增加。CRO通过其研究者和患者数据库，使用分析技术筛选大量的电子记录，帮助研发者以特定的诊断标准确定个体化用药的潜在候选患者。这种能力可以加快试验启动速度和减少患者招募的费用。最近的一次对84家研发公司的调查显示，CRO利用各种途径(包括患者招募组织和特定地区人口统计的数据库)可以快速招募到合适的患者。
生物标志物识别/验证 在候选药物的临床前和临床测试中，一些CRO可以帮助识别和验证与治疗反应、耐药性和毒性相关的生物标记物。
, http://www.100md.com
诊断产品的共同开发 可进行血小板功能测试的诊断产品Accumetrics VerifyNow，就是与特定的药物联合开发的诊断测试产品的一个很好的例子。许多CRO都具有丰富的经验，可以帮助企业设计和执行与药物开发同时进行的诊断测试产品的试验。
监管的支持 个体化用药的测试和最终批准的规章已滞后于迅速发展的科学。个体化用药与搭配诊断产品的共同开发和生物标记物在早晚期测试的应用，成为FDA和其他监管机构目前亟待解决的问题。此外，根据FDA规定，该机构以开放的姿态接收和讨论药物基因组学信息，因为它可能涉及一个正在开发中的药物需要进行单独评估的程序。一些CRO也有高级的监管事务部门，帮助申请者和政府机构之间建立良好的互动，促进个体化用药具有良好的批准前景。
生物样品存储 生物样品库收集和储存的人类生物标本(例如整个器官、组织、血液、血浆和尿液，以及DNA和RNA)，在个体化用药中发挥着重要作用，因为它们便于对药用化合物的保留样本进行测试。许多小型制药或生物技术公司都没有自己的生物样品库。此外，生物样品的储存是非常复杂的，必须考虑到此类样品的收集、运输、存储(对温度要求不同而且需要进行监测)和样品的恢复。有些能全方位服务的CRO，可以提供这一关键性服务。, 百拇医药