中药注射剂揭秘
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作者：龙哥 ? ?新语丝链接
注射剂概述
《中国人民共和国药典》(2010版)关于注射剂的定义：系指药物与适宜的溶剂或分散介质制成的供注入体内的溶液、乳状液或混悬液及供临用前配置或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂。
临床治疗上常见口服给药和注射给药途径，这两种方式在吸收过程、适用对象和安全性上存在着明显的区别。口服给药后由胃肠黏膜进行选择性地吸收，鞣质、生物大分子等一些不能被吸收的物质则经肠道排出体外。被胃肠黏膜吸收的成分入血液后，经肝脏代谢解毒再进入体循环，口服是起效较慢但相对安全的给药途径。注射给药后药物直接被组织吸收或进入体循环，绕过了肠胃屏障，一旦发生不良反应或危险时发展迅速、抢救困难，注射是显效快但相对不安全的给药途径。口服给药适用范围较广，注射给药常用于急救或不宜口服给药的情况。
国家食品药品监督管理局发布的2010年药品不良反应报告中，严重不良反应注射剂占79.0%，口服制剂占19.7%，其他制剂占1.3%。由于注射给药方式具有相当高的危险性，所以注射剂在注册上市过程中以及生产制备上有一系列的严格要求，如成分清晰并纯净以及严格灭菌、处方设计应明确其理化和生物学性质。注射用溶媒(注射用水、注射用油等)也有着极严格的要求。
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中药注射剂的历史与现状
《中国人民共和国药典》(2010版)中药注射剂的定义：系指饮片经提取、纯化后制成的供注入人体的溶液、乳状液及供临用前配制成溶液的粉末或浓溶液的无菌制剂。(注：饮片系指药材经过炮制后可直接用于中医临床或制剂生产使用的处方药品。)
中药注射剂起源于混乱的战争年代，1940年左右，太行山中的第十八集团军(其前身即八路军)药品极度匮乏，一二九师卫生部长钱信忠用草药柴胡熬成汤剂来治疗发热，后进一步以煎煮蒸馏方式制成针剂，正式定名为“柴胡注射液”。上世纪50年代，柴胡注射液批量生产，成为第一个工业化生产的中药注射剂。
伴随着又一个动荡的时代，毛泽东于1965年6月26日针对全国缺医少药的状况，特别是农村和边远地区霍乱、疟疾等疾病肆虐横行发表了谈话。发出了“把医疗卫生工作的重点放到农村去”的号召，这就是著名的“6.26指示”。全国掀起了轰轰烈烈的大搞中草药群众运动，至70年代，大搞中草药运动中出现了大量的中药注射剂品种，有资料报道的就达700多种。此后，中药注射剂继续升温。80年代中药注射剂已多达1400种左右，研制和使用中药注射剂几乎达到了疯狂的状态，短时间内研制出这么多新药，在现代药物研究史上可以说是空前绝后的。
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由此可见，中药注射剂的产生和发展缘自特定的历史时期和特定的环境条件。在特殊的时间和空间里，违反客观规律、违背科学研究的基本规范、背离现代医学的基本原则是必然的。从历史角度看，中药注射剂并不具有坚实的研发基础和基本的科学背景，中药注射剂是特殊时期的不正常产物。
国务院新闻办公室2008年7月18日发表的《中国的药品安全监管状况》白皮书显示，已上市的中药注射剂有123种。2009年7月21日，国家食品药品监督管理局副局长吴浈在中药注射剂安全性再评价电视电话会议上的讲道：“1999～2006 年，中药注射剂年均增长率超30%，2008年销量排名前十的中成药品种中，中药注射剂占6种。目前中药注射剂年销售额已超过200亿元，年使用4亿人次，已成为临床疾病治疗的独特手段”。
中药注射剂的使用范围和覆盖人群非常广泛，但其科学性、安全性、合理性并没有充分的研究与评价。存在着国家相关标准法规不健全、基础研究不充分、辅料研究欠缺、成品质量标准研究不完善、制备工艺合理性有待评估、生产过程质量监控滞后等一系列缺陷。
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中药注射剂与化学药品注射剂在研发生产、科学管理、质量监督以及临床应用上存在着巨大的差距，也可以说是采取了完全不同的两种方式。中药注射剂不是以注射剂为基本定义，而是以中药为基本定义管理的，在相关法律法规上依然沿用了粗放和庇护式的中药管理模式。
中药注射剂的不良反应
我国药品不良反应(Adverse Drug Reaction ，ADR)的监测工作曾经长期处于空白状态，直到1984年我国颁布第一部《中华人民共和国药品管理法》才提到ADR监测；1989年成立了国家药品不良反应监测中心；1998年加入WHO国际药品监测合作中心；1999年颁布了《药品不良反应监测管理办法(试行)》。
国家食品药品监督管理局发布的2010年药品不良反应报告显示，中成药不良反应排名前20位的品种中，中药注射剂占了17个，前3位分别是双黄连注射剂、清开灵注射剂、参麦注射剂。
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国家食品药品监督管理局新闻发言人颜江瑛说道，在监测中我们也发现了在一些治疗领域中药注射剂方面的不良反应偏高于化学药，这些不良反应例子多存在于一些基层医院和一些农村的诊所，原因就在于有种认识上的误区，认为中药无毒，现在需要澄清这种认识上的误区。
重庆医科大学肖廷超等对1978-2009年中药注射剂ADR文献做了统计和分析，共检索出相关文献5651篇(每篇病例数一至数千例不等)。其中1978-1982没有文献报道，1983-1993年文献仅40篇。自1994年开始，文献逐年缓慢增加，自1998年开始文献迅速增加，1998-2008年，年平均文献超过470篇。
中药注射剂ADR具有普遍性(几乎所有品种都有过ADR报道)、多样性(一种注射剂出现的ADR可达几十种，涉及人体多个系统及全身性损害)、快速性(一般5-60分钟即发生明显反应)以及不可预知性(主要原因是成分复杂且不明确)等特点。
, 百拇医药 据中医科学院研究员、《中国人民共和国药典》编委会执行委员周超凡介绍：“中药的品种有将近1万种，中草药注射液只有 120 多种，占整个中药份额不足2%，但其药物不良反应事件就占整个中药不良反应的 70%左右。可惜最近这些年，我们淡化了中药也有毒性的观念，有些商家甚至在广告中以“纯天然完全没有不良反应”误导患者”。国家食品药品监督管理局发布的2010年药品不良反应报告中，中药注射剂占中成药严重报告的87.2%，较2009年增加3.1个百分点，提示中药注射剂依然是中药制剂的主要风险。
近年来，国家药品不良反应监测中心病例报告统计表明，中药注射剂引起多种严重不良反应，死亡案例时有发生，已明确显示中药注射剂存在临床用药安全隐患。为此，国家食品药品监督管理局多次对中药注射剂采取了管制，包括警示、加强监测以及暂停使用等措施。
还有一个值得关注的隐患是，中药注射剂ADR的相关报告一般均为几分钟至几天内的短期反应。而经常使用中药注射剂必然会有成分不明的物质和微粒累积在体内，这方面的长期跟踪情况尚未见相关报道，但根据以往发现的众多具有肝毒性和肾毒性的口服中药推测，这个影响也是不容忽视的甚至是危害巨大的。肝肾损伤患者的用药历史也是一个应该关注的问题。
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中药注射剂没有合理存在的基础
一、中药注射剂缺乏理论基础和科学依据
中药注射剂的基础仍然是中医理论，然而传统中医药理论中从未有过注射的概念，也从未有过关于药物直接注入人体的理论和经验，中医理论完全不能解释药物经注射进入人体后的代谢过程和作用机理。也可以说，注射给药途径与中医理论本身就是互不相干的，中药的注射给药方式是毫无理论根据和实践经验的。
注射给药途径完全是现代医学的方法，这种方式要求注射用药物必须成分清晰且纯净，必须以充分的科学实验和临床试验为基础，确定其疗效及毒副作用后才可使用。中药注射剂从根本上违反了注射剂的基本原则，将不明成分的复杂混合物注入人体是非常危险和不负责任的，不应该出现在一个国家的药品法规和标准中。这样荒谬的所谓中西医结合犹如中医用粪便治病一样愚昧和荒唐。
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国家食品药品监督管理局颁发的《中药、天然药物注射剂基本技术要求》指出：“应该提供充分依据说明注射给药优于其它非注射给药途径，应在有效性或安全性方面体现出明显优势”。基于此要求，注射剂的开发研制必须提供如下证据：
1. 注射给药优于其它非注射给药途径；
2.?注射给药有效性优于其它给药方式；
3. 安全性亦优于其它药物剂型。
然而，有123种中药注射剂在临床上使用，有些还被国家基本药物乃至国家药典收载。这些中药注射剂普遍缺乏疗效与安全性优于其它剂型的研究报告数据，现有证据不足以支持注射剂型优于口服剂型。
周超凡指出：“与中药传统剂型丸散膏丹相比，中药注射剂的应用历史较短，人们对其了解还很不够。目前，尚很难从技术上和管理上完全做到严格把关。有些不该研制、不该生产、不该销售、不该进入(如保护品种、医疗保险、部颁标准乃至药典等)等药品，历经公关处理，都被批准生产了”。
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二、中药注射剂普遍缺乏可靠的疗效证据
周超凡进一步指出：“疗效可靠是药品上市的基本条件。我们在对中药注射剂的有效性研究中发现，很多中药注射剂疗效不确切，以治疗感染性疾病的双黄连注射剂为例，在对其4382份研究病历中发现，只有45份(占1.03%)未合用西药抗菌药物。中药单独使用临床疗效如何，联合使用临床疗效提高多少，都还是一个未知数”。
由于临床上经常采取中药注射剂与西药注射剂合并使用的情况，有疗效就说成是中药的作用。与其它中药一样，说穿了就是欺骗。比如射干抗病毒注射液声称抗病毒，明显不符合基本的医学常识，果真如此的话将是中国人以及中药对人类的伟大贡献，比青蒿素的意义大多了。
中药注射剂上市前的临床试验水平较低，主要表现为临床试验病例量较小、没有随机分组、没有安慰剂对照、试验过程短等。其中任何一个环节的不规范都可能造成试验结果出现偏离。国家标准中仅仅提到“必要时使用安慰剂”，众所周知，这样的规定是百分之百的空话，这个“必要”基本不会出现。
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据不完全统计的中药临床试验文献，其中有随机对照的仅占10.05%；随机对照临床试验报告中有安慰剂对照的只占2.09%；盲法在中药临床试验中的应用比例也很低。其它诸如没有具体随机方法、疗程不一致、样本含量小、两组样本量差异较大、观察时间过短、很少观察不良反应、试验报告不符合标准等因素普遍存在于中药的临床研究中。
此外，研究者报喜不报忧，极少有阴性结果的文章发表，存在发表性偏倚。在评价试验结果时，受多种其他因素干扰，不能得出科学可靠的结论。以致于有学者感叹“再不做中医药临床疗效的系统评价了”，因为其结论总包含 “我们还需要设计优良、大样本多中心的临床研究”。这些问题导致中医药高级别的临床证据基本处于空白状态，全国中医药界在近几十年中花费了大量资金，但仍然拿不出一例符合规范的、可重复验证的中医药疗效证据。
任何药品的疗效与安全性都必须具备充分的循证临床证据。传统中药改剂型成为注射剂后，其成分、剂量、给药方式都发生了明显改变，其疗效与安全性必须基于严格的大规模临床试验的评价证据。目前绝大多数中药注射剂都存在治疗疾病谱过宽的问题，如清开灵注射液声称：“可用于热病，神昏，中风偏瘫，神志不清；急性肝炎、上呼吸道感染、肺炎、脑血栓形成、脑出血见上述证候者”。出血与血栓齐治、细菌共病毒一体，如此强大的功能令人惊叹。这样的神药堪称中国对人类的杰出贡献、中药科学研究的丰碑。但如果放在国际主流医学体系中评价，恐怕只能得到荒唐和巫术的结论。
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某些中药界人士坚称，中药的疗效与毒副作用经历了上千年的实践检验，不需要采用现代药物学的研究方法。这是无耻的推诿，首先中医药典籍中缺乏临床疗效和不良反应的观察及数据；其次，目前仍未有一例中药的实际疗效得到真实的可重复的验证。这说明中医药典籍并不具有医学证据的价值。既然是上千年实践检验过的，为什么不敢再验证一次？
新英格兰医学杂志这样评述替代医学：“在医学的概念中，应当没有两种医学——主流医学和替代医学之分。只有得到充分检验的医学和未被充分检验的医学，有效的医学和可能有效也可能无效的医学。一旦某一治疗得到严格的检验，就不应再考虑最初它是否为替代医学”。
某些业内人士打着中国传统文化的旗号一味地推诿和狡辩，反对用循证医学的方法对中药进行验证和评价，强词夺理称不能用西医的标准衡量中医。事实上，循证医学的方法并非仅仅是现代医学特有的标准，而是符合科学原则的基本规范，也是判断复杂事物相互关系的有效方法，更是全人类的共识。
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中医药界人士总以中国特色为由逃避临床试验研究的原则和规范。但既然宣称中医药是科学，就必然与其它相关学科存在沟通、关联的方法，具有科学的共同属性。片面夸大特色使中医药独立于科学之外只是逃避检验的借口，这只能使人们认为中医药不是科学或是伪科学。
三、中药注射剂的本质问题是将不明物质注入人体
含量测定是药品的基本要求，是控制药品质量不可或缺的重要指标，注射剂则是属于质量管理最严格的剂型。我国曾经执行的中药注射剂研发规定要求：以净药材投料制成的中药注射液中，可测成分必须达到总固体物的20%(静脉注射液不低于25%)；以有效部位投料制成的中药注射液中，可测成分必须达到总固体物的70%(静脉注射液不低于80%)。但不可测的那部分成分究竟是什么，无法得知，国家也没有规定，是否对人体有害或有益均无从知晓。国家标准允许相当比例的不明物质直接注入人体甚至静脉，这在全世界都是不可想象的事情。
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面对无法回避的、愈演愈烈的中药注射剂ADR，国家食品药品监督管理局于2007年底发布了《中药、天然药物注射剂基本技术要求》，提高了中药注射剂的质量标准，但这一局颁要求是否具有严格的约束力和强有力的执行仍是个疑问。
大部分中药注射剂质量控制标准非常粗糙，仅能对所含个别成分进行定性分析，无法对所有成分做出定性鉴别和含量测定，特别是对人体有害的成分不能做出限量检查，根本不足以保证中药注射剂的安全，这是不良反应频频发生的主要原因。
中药注射剂具体的含量测定标准粗糙的令人难以相信，有8种没有成分含量测定，包括9味药的复方蛤青注射剂；75种只测1种成分；18种测两种成分；7种测3种成分；仅1种测4种成分。由12味药组成的复方清热解毒注射剂，居然也只测1种成分。这样的注射剂质量标准恐怕是冠绝全人类的，换句话说，中药注射剂注入人体的多数成分究竟是什么从来就不清楚，也不要求清楚。
中药注射剂有效成分的基础研究欠缺，不能提供诸如主要成分含量、理化特性、生物学活性和作用靶点等科学实验证据。中药注射剂尤其是复方制剂的成分非常复杂，大部分产品是中药材的提取混合物，包含了蛋白质、鞣质、氨基酸、多肽、多糖复合物、生物碱、内酯、萜类、黄酮、皂苷、蒽醌、香豆素、有机酸、挥发油、色素、树脂、不溶性微粒等，如果不能对中药注射剂的成分做定性定量的研究，简单加工的提取物很难保证中药注射剂里究竟有什么。
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以鱼腥草注射液为例，有研究表明其主要由48种成分组成，但是抽检时只检查甲基正壬酮这一种成分，只要这一项合格就算通过检验。其可控成分只占25%，其他成分还没有识别或不进行检查。这样的复杂混合物注射进入人体，如果没有大规模临床循证医学试验结果，很难预见在体内会产生什么副作用。
再如舒血宁注射液是由银杏叶提取物制成的中药注射剂，据不完全统计，现在已鉴别银杏叶提取物中至少有140多种化合物，包括黄酮及其苷、黄酮醇及其苷、双黄酮黄烷醇和二氢黄酮醇、萜内酯、酚酸、聚异戊烯醇等多种成分，目前的部颁标准仅对舒血宁注射液中银杏内酯A和总黄酮醇苷的含量进行规定，其余成分均未做要求。
以药材而不是化学成分作为药品的成分标准无疑是非常原始和不科学的，是针对中药的故意纵容。药材均为复杂的混合物，其化学成分可能达几十种或上百种。目前绝大部分中药材连成分的分离提纯都没做过，更不用说用现代药物学的方法去研究其药理毒理作用了。中药注射剂质量标准是对中药的刻意宽容和庇护。中药注射剂的质量标准实际上与千年以前的中药无本质区别，是缺乏科学理念、违反科学原则的倒退。
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令人关注的是，一些难溶性的矿物质和富含异种蛋白的动物药以及树脂、树胶类药物也成为中药注射剂开发的热点。如石膏、蟾蜍、鹿茸、羚羊角、乳香等，没有人能说清楚这些传统中药作为注射剂使用的依据和潜在的危害。以科学的眼光看，这无异于人类蒙昧时代的术士炼丹。
原国家食品药品监督管理局药品评价中心特聘专家孙忠实教授说道：“由于中药注射剂是混合制剂，里面含有的成分相当复杂，一剂药含有几种或者几十种，有的甚至含有上百种成分，成分很复杂。在这样复杂成分的药物里，哪一个是有效的，哪一个是有害的，哪一个是有毒的，哪一个是容易过敏的，并不十分清楚，所以带来的风险就比较大。目前在控制质量方面，我们还只能做到控制主要的几个方面，而不能把中药存在的问题全部都包括在内，所以现在还不能有把握地说，中药注射液就是十分安全的”。
国家药典委员会中药标准处处长钱忠直说道：“目前在美国FDA受理的100多种中药品种中，排在前面待审定的是日本的两个产品。日本处方使用的是药材提取物标准，与我们使用的药材标准相较而言，被FDA认为是标准化的工业生产的标准，更容易理解和控制质量。”日本一位专家表示：“如果日本的品种通过了审批，那在国际上的中药就将是日本模式了”。日本的药材提取物标准其实就是汉方药的标准，以现代科学的方法分离提纯药材中的有效成分，再以现代医学的方法进行临床验证和药理毒理实验，与青蒿素的研究方法完全一致。日本模式的中药如果在国际上得到认可，将再一次动摇博大精深的中医理论，这无疑是令国内中医药界人士非常恐惧和无奈的结果。
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四、中药注射剂中的微粒不容忽视
注射剂中不溶性微粒的危害也应当引起关注。不溶性微粒是药物在生产或应用中产生的微小颗粒杂质。微粒进入血管后可引起局部栓塞性损伤和坏死，如肉芽肿、微血管阻塞、炎症反应等。
我国目前中药注射剂的制备工艺普遍处于简单粗糙的低级水平，大部分都停留在20世纪70年代的水煎醇沉法，很少有微孔滤膜技术及超滤等新方法、新技术、新工艺的应用。简单过滤直接带来的危害是注射剂中的杂质残留、微粒过多过大、产品稳定性差，质量难以控制使中药注射剂存在着巨大的风险隐患。
《中华人民共和国药典》(2010版)对化学注射剂和中药注射剂给出了不同的规定。化学药品注射剂应符合：“混悬型注射液中药物粒度应控制在15μm以下，含15-20μm者不应超过10%，若有可见沉淀，振摇时应容易分散均匀。混悬型注射液不得用于静脉注射或椎管注射”。然而在中药注射剂的规定中这一段话却不见了，如果将化学注射剂的标准用于中药注射剂，恐怕没有哪一种中药注射剂符合规定。作为国家药品的最高标准竟然对中药注射剂如此荒唐地刻意纵容令人十分不解。
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谎言背后的利益与抉择
业界有人声称中药注射剂“颇具开拓国际市场的潜在优势”，这样的谎言只能欺骗不明真相的国人。任何剂型的中药都未能走出国门，复杂混合物注入人体的愚昧医疗手段不可能被其它国家接受，中药注射剂依然只能在特殊政策和行政庇护下欺骗中国人。
然而，很多业内人面对频频发生的中药注射剂ADR辩解为生产工艺以及包装运输、临床使用不当等因素，一味地回避中药注射剂本身的问题。近年来，国家投入了相当大的资金进行中医药科研。文献资料分析表明，中医药临床研究数量在逐渐增加，但尚未取得突破性进展和确凿的疗效证据。规范性的研究结果均不能证明中医药的疗效，中医界还需要拿出可重复的试验结果来捍卫自己。如果总是逃避或弄虚作假，则恰恰说明中医药的疗效只是一个骗局。
目前中药注射剂年销售额已超过200亿元，生产批文1000多个，生产企业400多家。周超凡指出：“研制、生产、销售中药注射剂的高回报率促使药企争相上马中药注射液生产线。以住院患者每天使用剂量为例，中药注射液较其他常规剂型的药品价格高出2至3倍。药企、医生、医院都能从中受益，这为中药注射液的推广、使用开了绿灯”。
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一些居心叵测、唯利是图的既得利益者，以弘扬祖国传统文化、促进中医药事业发展为借口，以牺牲民众健康为代价，对中药注射剂的疗效进行无根据的夸大宣传，回避其毒副作用。相关管理部门对此听之任之，只要不出大事、不死人就假装看不见，出现了问题也是极力掩盖、推诿。难道一个行业的利益比全国民众的健康还重要吗？
近年随着中药注射剂ADR报告日益增多，管理部门屡次叫停部分中药注射剂。从2006年 6月暂停鱼腥草注射液的销售使用后，又先后叫停刺五加、双黄连和茵栀黄等注射液，并修改了莲必治、穿琥宁等中药注射剂的说明书。但仅靠惩戒无法解决根本问题，应当立即停止所有中药注射剂的临床应用，以科学的态度和方法看待将不明成分的物质注入人体、是否有确切疗效、毒副作用不明、制备工艺粗糙等关键问题。
周超凡说道：“放眼世界，尚未见有如中药注射剂那样直接将天然原料药经过简单工艺制作，用专属性不强的定性、定量指标去控制化学成分非常复杂的注射剂；也未见到有效物质含量不低于总固体量70%(静脉用不低于80%) 就能认可的注射剂；更未见有10多个由不同天然药制成、功能主治有别而含量测定指标一样(如都测定总黄酮)的注射剂。 因此，现有中药注射剂的质量标准究竟应该怎样定，岂能不需要再评价？”
现在，中药注射剂的使用量已经超过每年4亿人次，而中药注射剂却没有在根本上改变将不明物质注入人体的野蛮本质。这种荒唐的现象是对科学的否定、对文明的践踏；是中华民族的耻辱、是中国人的愚昧标签。这样的药品应当立即叫停，任何行业利益以及文化价值都不能高于民众健康。
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