中药防治心肌缺血再灌注损伤作用机制探讨
□ 李 伟 沈明勤 陆晓晖
心肌缺血再灌注损伤(myocardialischemiareperfusioninjury，MIRI)已成为冠状动脉内溶栓、冠脉搭桥以及介入治疗中常见的严重并发症，但目前临床治疗MIRI的主要药物均为西药，有一定的副作用。因此，研究中药对MIRI的治疗作用及其机制成为近两年的热点。研究表明，中药可清除氧自由基，减轻钙超载，改善能量代谢，干预炎症反应，调节血管内皮因子，抑制细胞凋亡等，从而减小心肌缺血再灌注损伤。
清除心肌细胞氧自由基
心肌缺血再灌注过程中，缺血区会有大量的氧自由基(OFR)产生，这是导致MIRI的重要因素之一。广州市儿童医院赵丹洋等所做的“四逆汤抗心肌缺血-再灌注线粒体氧化损伤作用及机制的研究”表明，四逆汤能明显减轻小鼠腹腔注射垂体后叶素引起的再灌注损伤。青海大学医学院寇毅英等人研究了由檀香、肉豆蔻、广酸枣等组成的三味檀香散对MIRI大鼠的保护作用，结果表明，三味檀香散可明显升高心肌SOD、GSH-Px活性，降低MDA含量，其清除氧自由基的功能可能与方药清热、祛风、养心之功效有关。
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降低细胞内钙超载是再灌注损伤时心肌保护的关键环节。黑龙江中医药大学汪洋等人研究了具有益气温阳养心功效的中药复方对MIRI大鼠心律失常的防治作用，结果显示，复方制剂对缺血再灌注心律失常具有明显的保护作用，其机制主要与减轻心肌组织钙超载，增强Ca2+-ATPase活性有关。
减轻心肌细胞钙超载
心肌缺血时，无氧酵解成为代谢的主要途径，这一过程会产生大量酸性物质，造成细胞内酸中毒。研究表明，薯蓣皂苷对大鼠缺血再灌注心肌能量代谢障碍有明显的改善作用，可提高大鼠心肌ATP含量及腺苷酸池水平，保护心肌细胞。此外，具有益气活血、回阳救逆功能参附注射液，可提升缺血再灌注心肌组织内高能磷酸化合物ATP、ADP及AMP的含量，改善缺血区的能量供应，对再灌注损伤产生明显的保护作用。
改善心肌细胞能量代谢
干预MIRI期间的炎症反应
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已有研究表明，中药可以减少中性粒细胞的聚集，抑制黏附分子的表达；抑制炎性细胞因子释放；抑制NF-κB炎症介质表达，进而起到保护心肌的作用。
研究发现，葛根素可减轻白细胞和内皮细胞的黏附作用，保护心肌细胞。加味丹参饮可降低TNF-α、IL-2水平，下调ICAM-1基因蛋白表达，减轻再灌注损伤。
天津中医药大学王怡等在研究首乌丹参方对大鼠MIRI的保护作用时发现，通过首乌丹参方预处理，可以减少缺血再灌注后心肌组织中TNF-α、IL-1β的含量。
研究揭示，中药通过调节内皮舒张因子(NO)的表达，调节血管内皮素(ET)水平，也可以起到保护缺血再灌注心肌的作用。
NO是内皮细胞产生的一种舒血管因子，适量的NO可保护心肌细胞，但是过量的NO则会加重心肌细胞损伤。华北煤炭医学院闫昕等人在研究中药解毒通络法抗MIRI的作用机制时发现，解毒通络法能减少心肌细胞C反应蛋白的释放，升高NO，减少心肌酶漏出，对抗心肌梗死引起的炎症反应。
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另有研究发现，复方丹参滴丸可有效防治再灌注损伤，提高NO含量，降低ET水平，改善血管内皮功能。
改善血管内皮细胞功能，调节血管活性因子
调控细胞凋亡基因，抑制细胞凋亡
Bcl-2基因家族是最先被发现与细胞凋亡有密切关系的基因之一。Bcl-2通过防止受损DNA翻译成参与细胞凋亡基因的信号，或者通过这些基因产物的活动来阻断细胞凋亡的最后通路，起到保护细胞的作用。Bax在功能上与Bcl-2相反。Bcl-2和Bax的表达比率常用以表示心肌细胞凋亡的程度。研究发现，丹参注射液具有清除氧自由基、保护线粒体的作用，还可通过上调Bcl-2基因表达，下调Bax基因表达，抑制MIRI诱导的心肌细胞凋亡。
p53是一种重要的抑癌基因，同时在心肌细胞凋亡的信号通路中起着重要作用。减弱或抑制p53介导的细胞凋亡，可减少心肌细胞丧失。辽宁医学院附属第一医院王利果等人所做的研究“观察灯盏细辛对大鼠心肌缺血再灌注心律失常和细胞凋亡的影响”，显示灯盏细辛可降低心率失常，下调p53和Cyt-C蛋白表达，抑制心肌细胞凋亡。
值得关注的是，中药在心肌缺血再灌注损伤的防治中已显示出广阔的应用前景，但是目前大多数研究仍停留在某些常见指标的重复观测上，对于相关信号通路、受体途径以及信号转导等深层次的作用机制研究较少。而且大部分研究是借鉴西药的研究模式，在中医辨证方面的研究极少。专家认为，今后可将西医辨病与中医辨证相结合，对病、证、方药结合起来研究，同时在细胞凋亡、基因调控等细胞分子层面上进行深入探讨，以深刻揭示中药防治心肌缺血再灌注损伤的科学内涵。对于那些已经用于临床的疗效确切的中药，如能阐明其防治MIRI的物质基础和主要作用机制，进而开发出有效的中药制剂，必将有利于实现中医药的现代化、产业化和国际化。
(作者单位：江苏省中医药研究院), http://www.100md.com
心肌缺血再灌注损伤(myocardialischemiareperfusioninjury，MIRI)已成为冠状动脉内溶栓、冠脉搭桥以及介入治疗中常见的严重并发症，但目前临床治疗MIRI的主要药物均为西药，有一定的副作用。因此，研究中药对MIRI的治疗作用及其机制成为近两年的热点。研究表明，中药可清除氧自由基，减轻钙超载，改善能量代谢，干预炎症反应，调节血管内皮因子，抑制细胞凋亡等，从而减小心肌缺血再灌注损伤。
清除心肌细胞氧自由基
心肌缺血再灌注过程中，缺血区会有大量的氧自由基(OFR)产生，这是导致MIRI的重要因素之一。广州市儿童医院赵丹洋等所做的“四逆汤抗心肌缺血-再灌注线粒体氧化损伤作用及机制的研究”表明，四逆汤能明显减轻小鼠腹腔注射垂体后叶素引起的再灌注损伤。青海大学医学院寇毅英等人研究了由檀香、肉豆蔻、广酸枣等组成的三味檀香散对MIRI大鼠的保护作用，结果表明，三味檀香散可明显升高心肌SOD、GSH-Px活性，降低MDA含量，其清除氧自由基的功能可能与方药清热、祛风、养心之功效有关。
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降低细胞内钙超载是再灌注损伤时心肌保护的关键环节。黑龙江中医药大学汪洋等人研究了具有益气温阳养心功效的中药复方对MIRI大鼠心律失常的防治作用，结果显示，复方制剂对缺血再灌注心律失常具有明显的保护作用，其机制主要与减轻心肌组织钙超载，增强Ca2+-ATPase活性有关。
减轻心肌细胞钙超载
心肌缺血时，无氧酵解成为代谢的主要途径，这一过程会产生大量酸性物质，造成细胞内酸中毒。研究表明，薯蓣皂苷对大鼠缺血再灌注心肌能量代谢障碍有明显的改善作用，可提高大鼠心肌ATP含量及腺苷酸池水平，保护心肌细胞。此外，具有益气活血、回阳救逆功能参附注射液，可提升缺血再灌注心肌组织内高能磷酸化合物ATP、ADP及AMP的含量，改善缺血区的能量供应，对再灌注损伤产生明显的保护作用。
改善心肌细胞能量代谢
干预MIRI期间的炎症反应
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已有研究表明，中药可以减少中性粒细胞的聚集，抑制黏附分子的表达；抑制炎性细胞因子释放；抑制NF-κB炎症介质表达，进而起到保护心肌的作用。
研究发现，葛根素可减轻白细胞和内皮细胞的黏附作用，保护心肌细胞。加味丹参饮可降低TNF-α、IL-2水平，下调ICAM-1基因蛋白表达，减轻再灌注损伤。
天津中医药大学王怡等在研究首乌丹参方对大鼠MIRI的保护作用时发现，通过首乌丹参方预处理，可以减少缺血再灌注后心肌组织中TNF-α、IL-1β的含量。
研究揭示，中药通过调节内皮舒张因子(NO)的表达，调节血管内皮素(ET)水平，也可以起到保护缺血再灌注心肌的作用。
NO是内皮细胞产生的一种舒血管因子，适量的NO可保护心肌细胞，但是过量的NO则会加重心肌细胞损伤。华北煤炭医学院闫昕等人在研究中药解毒通络法抗MIRI的作用机制时发现，解毒通络法能减少心肌细胞C反应蛋白的释放，升高NO，减少心肌酶漏出，对抗心肌梗死引起的炎症反应。
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另有研究发现，复方丹参滴丸可有效防治再灌注损伤，提高NO含量，降低ET水平，改善血管内皮功能。
改善血管内皮细胞功能，调节血管活性因子
调控细胞凋亡基因，抑制细胞凋亡
Bcl-2基因家族是最先被发现与细胞凋亡有密切关系的基因之一。Bcl-2通过防止受损DNA翻译成参与细胞凋亡基因的信号，或者通过这些基因产物的活动来阻断细胞凋亡的最后通路，起到保护细胞的作用。Bax在功能上与Bcl-2相反。Bcl-2和Bax的表达比率常用以表示心肌细胞凋亡的程度。研究发现，丹参注射液具有清除氧自由基、保护线粒体的作用，还可通过上调Bcl-2基因表达，下调Bax基因表达，抑制MIRI诱导的心肌细胞凋亡。
p53是一种重要的抑癌基因，同时在心肌细胞凋亡的信号通路中起着重要作用。减弱或抑制p53介导的细胞凋亡，可减少心肌细胞丧失。辽宁医学院附属第一医院王利果等人所做的研究“观察灯盏细辛对大鼠心肌缺血再灌注心律失常和细胞凋亡的影响”，显示灯盏细辛可降低心率失常，下调p53和Cyt-C蛋白表达，抑制心肌细胞凋亡。
值得关注的是，中药在心肌缺血再灌注损伤的防治中已显示出广阔的应用前景，但是目前大多数研究仍停留在某些常见指标的重复观测上，对于相关信号通路、受体途径以及信号转导等深层次的作用机制研究较少。而且大部分研究是借鉴西药的研究模式，在中医辨证方面的研究极少。专家认为，今后可将西医辨病与中医辨证相结合，对病、证、方药结合起来研究，同时在细胞凋亡、基因调控等细胞分子层面上进行深入探讨，以深刻揭示中药防治心肌缺血再灌注损伤的科学内涵。对于那些已经用于临床的疗效确切的中药，如能阐明其防治MIRI的物质基础和主要作用机制，进而开发出有效的中药制剂，必将有利于实现中医药的现代化、产业化和国际化。
(作者单位：江苏省中医药研究院), http://www.100md.com