当前位置: 首页 > 医学版 > 医学知识 > 医学史 > 信息
编号:12217518
诺贝尔奖与免疫学的百年渊源
http://www.100md.com 2011年10月19日 中国医药报 2011.10.19
     10月3日,瑞典卡洛琳医学院宣布:三位免疫学家布鲁斯·巴特勒(Bruce A. Beutler)、朱尔斯·霍夫曼(Jules A. Hoffmann)和拉尔夫·斯坦曼(Ralph M. Steinman),共同获得本年度诺贝尔生理学或医学奖。算上本届,近百年来免疫学研究获诺贝尔生理学或医学奖已经累计达到17次。作为一个年轻的学科,免疫学能够屡获殊荣,这主要源于是其生命科学理论上取得的突破,以及在临床应用上获得的巨大成功。

    理论上的突破

    19世纪,虽然人痘、牛痘可以预防天花,也出现了灭活疫苗(巴斯德的炭疽疫苗、狂犬疫苗),但是人们只能靠接种疫苗“主动免疫”,而对于机体免疫过程的发生原理却毫无认识。1901年,首届诺贝尔生理或医学奖就授予了德国人贝林(Emil Von Behring),其发现了“抗毒素”,用动物血清治疗白喉患者取得巨大成功。这也是免疫学上“被动免疫”和“血清疗法”的先河。当初的“抗毒素”便是今天免疫学上“抗体”概念的雏形。
, http://www.100md.com
    1908年,诺贝尔生理或医学奖授予德国科学家欧立希(Paul Ehrlich)和俄国科学家梅切尼科夫(Elie Metchnikoff),前者提出了抗体侧链形成的理论,认为抗体和抗原可以如同“钥匙和锁的匹配”,并且发现了补体的效应功能,因此被称为“体液免疫之父”;后者发现巨噬细胞和小噬细胞可以清除病原菌,提出创立了“细胞吞噬学说”,被誉为“细胞免疫之父”。体液、细胞免疫学说的形成,也标志着免疫学科理论架构的形成。

    此后,诺贝尔生理学或医学奖就格外钟情“免疫学”这个年轻学科,基本上免疫学范畴内每一个核心问题的阐释,每一次基础理论的突破,都在若干年后荣膺诺奖。

    对于抗体的物质基础,美国科学家埃德尔曼、英国科学家波特研究发现,抗体是四肽组成的免疫球蛋白(1972年诺贝尔奖)。对于抗体多样性的来源问题,从开始的“侧链形成理论”(1908年诺贝尔奖),发展到“克隆选择学说”(1960年诺贝尔奖),再到相对成熟的“天然选择学说”(1984年诺贝尔奖),最终通过杂交瘤技术(1984年诺贝尔奖)和抗体基因重排规律(1987年诺贝尔奖)得以证明。
, 百拇医药
    关于病理性免疫应答的问题,里歇(Charles Richet)发现了过敏反应(1913年诺贝尔奖),博尔特(Daniel Bordet)发明了组胺药物化学疗法;对于自身耐受的问题,伯内特和梅达沃(Peter.B.Medawar ) 提出和证明了胚胎期形成免疫耐受的概念(1960年诺贝尔奖),这也为临床上器官移植中用使用“诱导耐受”抗移植排斥奠定了基础(1990年诺贝尔奖)。

    关于免疫应答的遗传控制,多赛(Jean Dausset)发现了人HLA基因和斯内尔(George Snell)发现小鼠的H-2基因(1980年诺贝尔奖),并进一步认识到,是“组织相容复合物”控制着免疫应答的遗传性(1990年诺贝尔奖)。

    而本届获奖的“TOLL样受体”、“树突状细胞”,则分别解释了“固有免疫”和“适应性免疫”中的抗原识别问题。

    进一步讲,诺贝尔奖不仅见证了免疫学的发展历程,更划分了免疫学若干时期的关键节点。在1890年发现“抗毒素”之前,虽然人们已经利用灭活病菌制作疫苗,但是对于免疫发生的原理却毫无所知。此前的免疫学属于“巴斯德微生物时代”,只能称作“经验免疫学”。直到免疫学基本理论(体液免疫学说、细胞免疫学说)的提出。19世纪上半叶,体液免疫学说的盛行,基于化学结构的抗体研究不断深入,使得初期的免疫学更像是“免疫化学”。1957年“克隆选择学说”的提出和此后抗体基因结构的阐明,抗体多样性问题得到了完美的解释,免疫学研究又转向了生物学研究。随着抗体基因重排规律的解释(1987年诺贝尔奖)及MHC结构功能的研究、免疫应答分子机制的研究(1996、2011年诺贝尔奖),现代免疫学进入到“分子免疫学”的层面。
, http://www.100md.com
    临床上的应用

    一百多年前,作为化学家的诺贝尔深知解读生命科学奥秘对于人类自身的意义;而作为一位实业家,他更知道:能够将研究成果在医疗实践中应用才是最终目的。在生命科学领域理论突破,并能在医疗实践得到广泛应用,一直是诺贝尔生理学或医学奖评选的标准之一。今天回头看来,百年来一些获得诺贝尔奖的免疫学研究成果,基本都做到了以上两点。

    “抗毒素”治愈白喉患者,发明疫苗预防黄热病,利用组胺药物治疗过敏反应,根据血型抗原进行输血,抑制免疫排斥进行器官移植,等等研究成果都直接用于临床。此外,免疫学对于抗原、抗体、免疫应答过程的研究,也直接催生了现代生物技术药物产业。如今生物技术药物产业中,疫苗、抗体、细胞因子无不来自于免疫学的研究成果。

    以单克隆抗体为例,先是发现免疫反应的物质基础——抗毒素(抗原),成就了第一代抗体——多克隆抗体(抗体血清);再是明晰抗体化学结构,探讨其生物合成,发明了利用杂交瘤技术制备单克隆抗体。在此技术问世13年后,第二代抗体药物——治疗性单抗药物(OKT3,muromonab)在美国上市。此后随着抗体基因重排规律的阐释,“重组抗体”作为第三代抗体逐渐问世。目前,单克隆抗体药物已经成为生物技术药物的主要类别,世界上销售额排名前十的药物,有5种属于单抗药物。
, 百拇医药
    今年获得诺奖的“Toll样受体”,近年已经成为重要的药物靶点,以此开发的药物已有数种处于临床研究阶段。而以“树突状细胞”为主要成分的肿瘤疫苗Provenge去年4月在美国上市。我们可以乐观地期待,近年对于“免疫应答分子机制”的研究,能够在肿瘤、感染、自身免疫疾病等临床领域取得更多的应用。

    回首免疫学17次荣膺桂冠,也不必称奇!因为,这背后是百年来免疫学理论不断突破,以及取得临床价值的必然结果。

    百年来免疫学领域获诺贝尔生理或医学奖的研究成果

    1. 1901年 Emil Von Behring(1854-1917) 发现抗体及建立血清疗法

    2. 1905年 Robert Koch(1843-1910) 对结核病及结核杆菌的研究
, http://www.100md.com
    3. 1908年 Paul Ehrlich(1854-1915) 抗体形成侧链学说

    Elie Metchnikoff(1845-1916) 免疫细胞学说-吞噬细胞的作用

    4. 1913年 Charles Richet(1850-1935) 过敏反应的研究

    5. 1919年 Jules Bordet(1870-1961) 补体及补体结合反应

    6. 1930年 Karl Landsteiner(1868-1943) 人血型抗原

    7. 1951年 Max Theiler(1899-1972) 发明抗黄热病疫苗
, http://www.100md.com
    8. 1957年 Daniel Bordet(1907- ) 用组胺药物治疗变态反应

    9. 1960年 F.M.Burnet(1899-1985) 克隆选择学说与获得性免疫耐受

    Peter.B.Medawar(1915-1987) 获得性免疫耐受

    10. 1972年 Rodney.R,Porter(1917-1985) 抗体结构的研究

    Gerald.M.Edelman(1929- ) 抗体结构的研究

    11. 1977年 Rosalyn Yallow(1921- ) 建立放射免疫分析技术
, http://www.100md.com
    12. 1980年 Baruj Benacerraf(1920- ) 免疫应答基因

    Jean Dausset(1916- ) 人HLA结构

    George Snell(1903- ) 小鼠 H-2结构

    13. 1984年 Cesar Milstein(1927- ) 单克隆抗体技术及Ig遗传学研究

    Georges.F.Kohler(1946-1995) 单克隆抗体技术

    Niels.jerne(1912-1995) 天然选择学说,免疫网络学说
, http://www.100md.com
    14. 1987年 Susumn Tonegawa(1939- ) 抗体基因及抗体多样性遗传基础

    15. 1990年 joseph E.Murray(1921- ) 抗移植免疫排斥开展肾移植

    E.Donnall Thomas(1920- ) 抗移植免疫排斥开展骨髓移植

    16. 1996年 Peter.Doherty(1941- ) MHC 生物学功能

    Rolf.Zinkernagel(1944- ) MHC 生物学功能

    17. 2011年 Bruce A. Beutler(1957-) Toll样受体在固有免疫中作用的研究

    Jules A. Hoffmann(1941-) Toll样受体在固有免疫中作用的研究

    Ralph M. Steinman(1943-2011) 树突状细胞功能的研究, 百拇医药(刘伯宁)