黑色素瘤治疗：新药物带来新希望
 |
□ 孙金花
黑色素瘤通常始于已存在的痣的颜色或形状的微妙变化，如果得不到诊断和治疗，这种看似无害的变化就可能发展成为最难以治疗的实体瘤之一——黑色素瘤。
黑色素瘤的发生原因目前还不清楚，但目前的证据显示，日光照射和遗传是主要原因，“室内美黑”(在室内接受人工日晒)似乎也同样是黑色素瘤发生的危险因素，使发病风险增加3倍。
黑色素瘤在其早期阶段大多是可以治愈的，而如果没有及时发现，这种疾病会继续发展。在其后期，患者的平均存活时间只有6个月。此外，美国癌症协会估计，黑色素瘤的发病率是所有癌症中发病率增长最快的。在过去的几十年里，尽管黑色素瘤治疗研究取得了积极的进展，但转移性黑色素瘤的死亡率仍旧居高不下。全球每年约有48000人死于黑色素瘤，而且这个数字还在持续增长。黑色素瘤通常好发于50岁以上人群，不过此病的发生人群正在年轻化。
, http://www.100md.com 目前，对于晚期黑色素瘤没有理想的治疗方案。患者通常会接受手术，然后进行化疗，然而化疗是有风险的，因为它也会破坏健康细胞，治疗效果也很有限。
麦克米伦癌症慈善机构信息和技术支持中心的Russ Hargreaves博士称：“黑色素瘤对患者打击沉重。其他类型的癌症(如乳腺癌和前列腺癌)都有很多药物选择，而患者对黑色素瘤的治疗药物如此匮乏感到失望。”
领跑者易普利姆玛
不过，黑色素瘤治疗前景黯淡这一局面即将改变。在过去的十多年中，对于控制细胞生长的细胞信号通路的发现，为寻找预防或阻止黑色素瘤的新药研究奠定了基础。如今，主攻黑色素瘤药物的主要竞争者都至少有一个在研的黑色素瘤候选药物——从基因工程分子到疫苗和抗体。
黑色素瘤药物市场的激烈竞争现在已经开始显现，而处于领跑位置的是重组人类单克隆抗体易普利姆玛(Yervoy)。Yervoy是静脉给药，通过阻止T细胞上一种叫做细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(CTLA- 4)分子发挥作用，CTLA-4可降低免疫系统对抗癌症的能力。
, 百拇医药
今年3月，美国食品药品管理局(FDA)批准Yervoy作为治疗晚期或转移性黑色素瘤(不能手术切除)的第一和第二线药物。7月份，欧洲药品管理局(EMA)也批准了Yervoy，预计其不久将在欧洲上市。Yervoy的获批是基于一项Ⅲ期临床试验结果：Yervoy组中位整体存活期为10.1个月，而对照组采用Ⅱ期实验性癌症疫苗——gp 100仅为6.4个月。Yervoy成为第一个也是唯一获得批准的、证明对黑色素瘤治疗有益的药物。据估计，该药物在2015年的销售额将达8.2亿~17亿美元。
BRAF抑制剂前景可期
如今，黑色素瘤药物市场已经不乏竞争对手。Zelboraf(vemurafenib，又称RG7024和PLX4032)就是Yervoy最有力的竞争者。Zelboraf在治疗黑色素瘤药物中具有与众不同的作用机制，可以靶向和阻止一个名为BRAF蛋白激酶的突变。晚期黑色素瘤患者中BRAF蛋白激酶突变的发生率约为40%~60%，因此需要进行搭配诊断检测确定哪些患者可以使用此药进行治疗。
, http://www.100md.com
BRAF蛋白是控制人体几种组织细胞生长的细胞信号转导通路的一部分。最近的研究发现，BRAF基因的突变(又被称为V600 BRAF突变)导致BRAF蛋白变得异常活跃，进而引起迅速和不受控制的癌细胞的生长。Zelboraf通过抑制V600突变的BRAF基因活性，阻止癌细胞的增长，使肿瘤缩小。
最近的一项Ⅱ期临床试验(BRIM3)显示，与化疗相比，Zelboraf可使以前未经治疗的BRAF V600突变阳性的转移性黑色素瘤患者的死亡风险降低63%。更重要的是，Zelboraf可使疾病恶化风险降低74%。
由于长期随访患者数量较少，该研究并没有进行平均中位整体存活期统计。然而，以前的研究结果表明，Zelboraf治疗可以使患者存活时间延长至10.5个月，而化疗药物仅为7.8个月。
Zelboraf最常见的3级或更高的不良反应是角化棘皮瘤、皮疹、关节痛、对阳光和疲劳的敏感性。试验中12%的患者发生了鳞状细胞癌(CSCC，常见的皮肤癌类型)。CSCC损害消除后患者可继续使用此药治疗。
, 百拇医药
晚期开发阶段的其他黑色素瘤治疗药物包括BRAFV 600抑制剂GSK2118436和GSK1120212，以及新型癌症疫苗OncoVEX(GM-CSF)。GM-CSF是“粒细胞和巨噬细胞集落刺激因子”，是一种生长因子，能促进免疫系统识别和攻击癌细胞。人体内可自然产生少量的GM-CSF，通过注射可获得更大的剂量。
tremelimumab(CP675，206)目前正处于Ⅱ期临床试验阶段，这是一个完全的人IgG2的单克隆抗体。此药的开发曾经于2008年4月被搁置，在2010年初再次恢复。如今，这项试验的数据分析正在进行，已经确定了将用于未来试验中患者需要选择的生物标记物。
与此同时，BCR-ABL激酶抑制剂Tasigna(尼洛替尼)用于特别难治疗的亚型恶性黑色素瘤的治疗研究也在进行中。Tasigna通过阻断c-kit蛋白发挥作用，c-kit蛋白在许多癌症中都发挥着重要作用。芝加哥拉什大学癌症中心主任和Tasigna研究的首席研究员Howard Kaufman博士说，这一靶向治疗药物(Tasigna)为把致死性疾病转变为一种慢性而可管理的疾病带来了希望。
, 百拇医药
突变靶点待发现
基因革命为提高对黑色素瘤的认识提供了支持。伦敦癌症研究所(ICR)分子肿瘤学教授和癌症生物学部负责人Richard Marais称：“新药已经改变了我们治疗疾病的方法，到现在为止，患者仅接受药物治疗就可以减轻黑色素瘤的症状。新的靶向作用机制的药物将会从根本上治疗此病，以阻止或减缓疾病进展。”
Marais是最早发现黑色素瘤BRAF突变的研究人员之一，目前他正在对几种BRAF抑制剂和抗癌基因治疗技术——基因介导的酶前体药物疗法(GDEPT)进行开发。他说，Zelboraf“可能是30年来黑色素瘤研究的首次突破”。
Zelboraf并非可以解决黑色素瘤治疗的所有问题。但是正如人们已经看到的，Zelboraf通过选择性地阻断引起癌症的BRAF V600突变发挥作用。这种特定类型的基因突变在所有肿瘤中的发生率约为8%，在恶性黑色素瘤中的发生率则更高，约为40%~60%。Zelboraf只有在这些情况下(BRAF V600突变)有效。这就意味着，在接受治疗前，患者需要进行测试来确定是否存在V600，以确保此药对黑色素瘤治疗有效。不过，有公司已经开发出一种测试工具——钴突变试验，并在8月份获得了FDA批准。
, 百拇医药
联合治疗受重视
即使患者被认为是一个适合BRAF抑制剂(如Zelboraf)治疗的人选，如果开始接受药物治疗，也可能会很快发生耐药现象。波士顿儿童医院 Leonard Zon博士领导的研究小组通过对斑马鱼胚胎进行研究发现，联合使用Zelboraf和阿拉瓦(来氟米特)可以克服耐药的发生。来氟米特已经获准上市用于治疗某些类型的关节炎。
研究人员目前正在计划进行一项研究，以测试氟米特与Zelboraf联合治疗恶性黑色素瘤的疗效。
与其他类型的癌症一样，联合治疗被视为最具前途的方案之一。最近，联合用药来进行治疗BRAF基因突变转移性黑色素瘤患者的试验正在进行，相关负责人说：“通过使用两种不同作用途径的药物，已经在治疗转移性黑色素瘤方面取得了显著的进展，有希望进一步改善患者的预后。”
除此之外，研究Zelboraf与另一种在研化合物MEK抑制剂GDC-0973联合使用的疗效试验也在进行。MEK是一种参与细胞生长和存活的蛋白质。
总之，虽然黑色素瘤药物还不能完全满足患者的治疗需求，但是与以往相比，新批准上市的药物无疑取得了重大的进步。对此病研究的不断深入和制药公司的积极参与，将会不断为黑色素瘤患者的治疗带来新的希望。, 百拇医药