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疼痛药物研发路途坎坷
http://www.100md.com 2011年11月25日 中国医药报 2011.11.25
     □ 孙金花

    疼痛是一种常见的、复杂的临床疾病,疼痛治疗仍然是一个未满足需要的医学领域。最近,在美国Visiongain咨询公司于伦敦主办的疼痛控制会议上,这一领域面临的挑战再次吸引了制药行业的目光。

    研究人员认为,与近年来对疼痛发病机制认识的不断增加(包括潜在的药物靶点识别)相比,疼痛治疗新药的研究进展仍不能满足实际的临床需要。

    拉敏·拉乌夫博士是伦敦大学国王学院与辉瑞公司进行疼痛研究合作的负责人。他表示,疼痛治疗药物有4个潜在的发展战略:改变现有药物的剂型或配方;对现有药物进行结构修饰,以提高疗效或减少副作用;在现有的治疗类别中开发新药(辉瑞的神经性疼痛药物普瑞巴林[Lyrica]与加巴喷丁类似,就是一个很好的例子);制药公司尝试基于新的治疗靶点发现和开发创新型药物。

    疼痛药物欧洲遇阻
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    慢性疼痛包括神经性疼痛、纤维肌痛和骨关节炎疼痛等,具有庞大的患者群,发病原因非常复杂,对于制药公司来说也意味着巨大的市场机会。英国伦敦大学学院风湿病学教授阿尼思·拉曼在谈到慢性肌肉骨骼疼痛时表示:“此病在西方国家影响到1/3的人群,这对社会是一个巨大的负担。”在全球范围内,慢性肌肉骨骼疼痛影响到2%的人口,并且是一种长期的疾病。该病常被称为是一种综合征,以广泛慢性疼痛和广泛的压痛为特点。

    纤维肌痛也是一种很难治疗的疾病。一项研究显示,85%的患者在治疗4年后仍不见痊愈。

    Lyrica在2007年获得FDA批准,成为有史以来第一个治疗纤维肌痛的药物;礼来的度洛西汀(Cymbalta)一年后获得批准;森林公司的Savella(米那普仑)于2009年在美国获得批准。但令人惊讶的是,虽然这些药物已在美国获得批准,但却被欧洲药品管理局(EMA)拒之门外。辉瑞在2009年4月曾经两次向EMA提出相关药物的申请,都遭到了拒绝。次年,EMA也拒绝了礼来公司相关药物的申请,理由是疗效数据不足,不能证明利益大于风险。
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    2011年3月,EMA也拒绝了UCB公司的纤维肌痛药物Xyrem(羟丁酸钠)。需要指出的是,爵士公司持有此药在美国的权利,上市申请也已被FDA拒绝。

    拉曼教授表示,纤维肌痛药物试验存在一些缺点,比如跟踪时间太短、由于副作用导致患者中途退出的比例过高。在未来的试验中,具有足够的登记受试患者非常重要。

    神经病理性疼痛药物看点多

    英国国民保健服务(NHS)顾问、麻醉剂高级讲师Michael Serpell在谈到神经病理性疼痛的作用机理时,把重点放在了痛性糖尿病神经病变(PDN)上。因为PDN影响到高达25%的糖尿病患者,并且导致他们有15%的截肢几率。对PDN的治疗目标包括镇痛以及改善身体活动能力、情绪、睡眠和协调性等。

    这一领域正在开发的新药包括:Versatis——这是一种利多卡因凝胶石膏,可以针对带状疱疹后神经痛(PHN)使用12~24个小时;辣椒素透皮贴剂
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    Qutenza,它可以长时间缓解PHN。

    在“糖尿病控制和并发症试验”中,针对PDN,严格的血糖控制已经表明可以减少疼痛。糖尿病是一种代谢性疾病,这意味着,糖尿病有着许多不同的治疗目标和作用机制,这种情况也促成了一些新药的使用,比如醛糖还原酶抑制剂(ARIs)。与老药相比,新的ARIs有着较低的毒性特征,神经渗透性得到了改善,它们包括菲达司他(fidarestat)、依帕司他(EPalrestat)和雷尼司他(ranirestat)。此外,还有苯磷硫胺(一种脂溶性硫胺素衍生物),它可以抑制与氧化应激(OS)有关的3个途径,并且已在临床试验中显示出了治疗益处。与此同时,α-硫辛酸——一种抗氧化剂,可以减少神经血管缺氧,在临床试验中似乎也有着不错的前景。

    酶替代疗法也有望在这一治疗领域发挥作用。C肽替代是一种很有前途的新疗法,它有助于调节Ⅰ型糖尿病患者的基本代谢过程,可以预防甚至逆转轴索变性。今年6月,美国生物科技公司Cebix开始对其C肽替代治疗药物Ersatta进行进一步临床试验。
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    NGF抑制剂前途未卜

    对于疼痛治疗,一种新的生物药品可能代表着一个重大突破:神经生长因子(NGF)在疼痛中扮演着重要角色,因为它使神经细胞变得敏感,并引发疼痛信号,而新的单克隆抗体则可以抑制NGF,它将是几十年来治疗疼痛的第一类新药。

    辉瑞以其处于Ⅲ期试验阶段的候选药物tanezumab(PF-4383119)领先于同行,临床前研究表明,这种分子化合物的疗效等于或者高于阿片类药物或NSAIDs。但在2010年6月,参与该阶段骨关节炎试验的一些患者遭遇了严重的关节损伤,其中16个人需要进行手术治疗。FDA对此作出了反应,暂停辉瑞的试验工作。此举影响到了其他正在进行中的抗NGF试验。介入这一领域的其他制药公司包括赛诺菲、Regeneron(在研药SAR164877,处于Ⅱ期试验阶段)、强生、安进(在研药Fulranumab,处于Ⅱ期试验阶段)、阿斯利康(在研药Medi-578)和雅培(在研药ABT-110)。

    英国诺丁汉大学疼痛中心关节炎研究主任David Walsh教授表示,这类药物是非常重要的!他特别提到了强生对患有中度至严重骨关节炎(OA)的患者使用fulranumab的试验。与其他抗NGF试验一样,强生所做的试验目前也处于停顿状态,但Walsh希望试验工作能够得到恢复。他说:“对骨关节炎的NGF进行阻断的临床试验是很有意义的,自从关节置换术发明以来,我们还没有见过这样的试验,虽然其副作用难以克服,但终归还是有治疗意义的。”Walsh还探讨了关节炎疼痛的药理控制。他发现,对关节炎疼痛机制和模式的深入了解可能会带来更好的药物。, 百拇医药