NSAIDs透皮制剂开发遭遇安慰剂效应挑战
 |
□ 文/伊 遥 图/熊光明
安慰剂效应一直是困扰着制药公司开发新止痛产品的羁绊。经验表明，一些受试者在口服镇痛药试验中会出现安慰剂效应，其中透皮凝胶或乳膏产品的安慰剂效应发生率还有增加的趋势，而透皮贴剂的安慰剂效应发生率则更高。因此，对于欲寻求已普遍采用和确定具有安全性的透皮给药系统的制药公司来说，安慰剂效应越来越令其感到沮丧。
阿片类和酰胺类透皮给药产品已成功上市并获得了市场的认可，非甾体类抗炎药物(NSAIDs)透皮制剂在药效、血药浓度方面不能与之相提并论。很显然，有多种因素导致NSAIDs透皮制剂试验成功率不高，而安慰剂效应是首先需要考虑的重要因素(特别是透皮贴剂)。由于需要反复尝试减少安慰剂干扰，以满足美国食品药品管理局(FDA)对产品上市批准所需要的试验结果，制药公司需要投入巨大的研究费用。
研究和批准现状不容乐观
, 百拇医药
FDA已经批准了一些适应证相对狭窄的NSAIDs透皮制剂产品(见表1)。而King公司的Flector(双氯芬酸依泊胺透皮控制贴片)是FDA批准的唯一一种NSAIDs透皮贴剂。不过Flector的批准过程也曾面临种种挑战：关键性的试验遭遇了较高的安慰剂效应发生率，其中最初提交的两项有效性试验并不能够证明Flector具有显著的治疗效果。在增加了两项有效性试验，重新确定终点和完成另外两项单独归责方法研究之后，Flector最终获得批准。此外，FDA的评论者指出，“与以前口服止痛药试验观察的结果相比，Flector治疗组与安慰剂组都具有相当高的反应率。”
表1 FDA已经批准的适应证相对狭窄的NSAIDs透皮制剂产品
注：
1 除了FDA批准的试验外，两项对膝和手骨关节炎疼痛有效性试验并没有证明治疗的疗效；
2 多组Ⅲ期试验：非劣效试验VS.口服Ⅲ期试验；治疗组VS.安慰剂组Ⅲ期等；
, 百拇医药
3 未批准疼痛适应证，未计划为批准疼痛适应证进行研究；
4 目前批准的唯一一种NSAIDs透皮贴剂，最初的新药申请中治疗组疗效与安慰剂无差异，通过增加有效性试验，重新确定终点和完成另外两项研究。
单独归责方法最终获得批准
在过去的10年中，许多公司也在试图开发NSAIDs透皮制剂产品，但重要的Ⅱ-Ⅲ期研究远未能满足FDA对批准此类产品的有效性终点要求，这主要是由于未能与安慰剂治疗效果很好的区分。在某些情况下，这也是导致制药企业完全放弃此类产品开发的原因(见表2)。
表2 未达到FDA批准要求的NSAIDs透皮制剂
注：
1 在3年内的5项Ⅱ/Ⅲ期研究中：终止了Ⅱ/Ⅲ期足踝扭伤研究；完成了Ⅱ/Ⅲ期滑囊炎、腱鞘炎、上髁炎研究；完成了Ⅱ/Ⅲ期腕关节疼痛研究；完成了Ⅲ期足踝扭伤研究；获得Ⅲ期急性疼痛/软组织损伤研究阳性结果；
, 百拇医药
2 由于缺乏与安慰剂的统计学差异，未完成两项晚期临床试验，Endo取消了此项目的开发；
3 已在亚洲药监部门和欧洲药物管理局(EMA)批准，据ClinicalTrails.gov统计，从2007年起已在美国进行了5项Ⅲ期研究；
4 两项Ⅲ期研究显示，与安慰剂透皮给药相比药效无统计学差异，而两透皮给药组(治疗组和安慰剂组)与口服安慰剂相比有统计学意义；
5 两项Ⅱa期研究并不能证明主要终点和次要终点的疗效，开发已终止；
6 2009年启动首项软组织损伤Ⅲ期研究，结果为阳性。
破解安慰剂效应之谜
目前，研究人员对于NSAIDs类药物透皮制剂研究中安慰剂效应发生率极高的原因知之甚少，但通过检测中枢神经系统疼痛过程的安慰剂效应已经揭示了一些新的现象。一些最新的数据表明，在通过透皮给药系统的药物镇痛试验中，安慰剂效应发生率会加剧，可能与内源性痛觉调节强烈影响有关(NSAIDs尤其明显，治疗效果与自身产生的生理性物质作用几乎不能分离)。因此研究者建议，外用止痛产品研究的批准方式应及时进行改变。
, http://www.100md.com
虽然长期以来研究者认为，大脑控制预测和计划区域会影响安慰剂效应，降低疼痛抑制，但直到最近才有证据显示，脊髓神经元直接参与了镇痛的安慰剂效应。脊髓参与安慰剂镇痛已经在通过皮肤加热导致背角神经元敏感的实验中被证明。敏感皮肤对点状刺激(痛觉过敏)和轻抚触摸(触感)的视觉模拟评分法(VAS)疼痛强度评分显示，安慰剂镇痛不仅使VAS疼痛强度评分下降，而且痛觉过敏和异常疼痛皮肤面积也在减小。痛觉过敏/异常疼痛由依赖强度的脊柱节段性机制决定，研究表明，安慰剂效应是通过脊髓水平以及棘突水平表达的。
这些结果是汉堡大学的法尔科·艾珀特等人通过研究获得的。研究者通过血氧水平依赖(BOLD)的功能性磁共振成像(fMRI)提供了脊髓参与安慰剂镇痛反应的直接证据。研究人员在志愿者的前臂上施予了会造成痛感的热刺激，并将手臂已经接受“利多卡因乳膏”治疗者和接受一种无活性的“对照用”乳膏治疗志愿者的脊髓反应进行了比较——实际情况是，这两种治疗乳膏是相同的，它们都是无药理活性的乳膏。结果显示，当志愿者认为他们所接受的是利多卡因乳膏的治疗时，其脊髓背角中的神经元活动会有所下降。这些发现为安慰剂效应(至少有部分是因为从脑部下降至脊髓的疼痛抑制系统受到激活)这一假说提供了直接的证据。因此，安慰剂镇痛效应是在脊髓水平影响了疼痛信号活动(激活)，安慰剂镇痛引起的生理反应和NSAIDs贴剂试验中看到的安慰剂效应高发生率之间存在着关键联系。这也就不难理解许多给药途径，特别是透皮制剂的安慰剂效应问题了。
, 百拇医药
安慰剂镇痛效果的研究已经证实，不管使用何种调节剂(如阿片类药物，NSAIDs，热退火等)，内源性阿片系统对安慰剂镇痛缓解具有很强的影响力。早期的研究显示，无论是吗啡还是酮咯酸作为调节介质时，安慰剂的镇痛反应增加，疼痛得以缓解。后来的研究进一步表明，安慰剂输液可影响大脑中预测和期待的关键区域前扣带皮层和背外侧前额叶皮层的μ-阿片类活动，fMRI研究结果对安慰剂镇痛预期效应提供了支持。
与口服止痛药，甚至凝胶和乳膏剂型相比，透皮贴剂能够提供恒定的触觉和视觉的调节，并可给患者以预期的治疗暗示。研究表明，治疗形成的条件反射和预期刺激可作为积极镇痛治疗方式影响中枢神经系统的结构，进而影响其功能。因此，可能无法使实验性药物的镇痛作用与给药方法本身产生的镇痛效果(贴剂)区分开来。
除了可接受的安全性外，目前FDA对在美国上市的透皮制剂还要求至少有两项研究能清楚地表明新产品相对于安慰剂的优势。但是，很少有NSAIDs透皮制剂的治疗效果可以与安慰剂效应相区分。新产品相对于安慰剂具有优势是确定疗效的理想和最直接的方法，当给药装置本身也会产生很高的反应时，那么疗效确定可能不再是最好的方法了。在这种情况下，可以考虑通过间接措施的多项研究提供疗效的证据，并应考虑NSAIDs透皮制剂给药的情况。
, http://www.100md.com
试验设计的典范
Diractin(酮洛芬的外用凝胶)研究设计为贴剂和凝胶/乳膏等剂型的疗效评估提供了框架。这项研究分为4个治疗组：外用药物组(Diractin)、外用安慰剂组、口服对照药物组(塞来昔布)和口服安慰剂组。统计学上，与口服对照药物组相比，Diractin具有显著的非劣效性结果；与外用安慰剂组相比，Diractin没有表现出统计学上的显著差异；然而与口服安慰剂组相比，Diractin、口服塞来昔布有统计学显著疗效差异。
这项研究的设计提供了一个透皮制剂对以前批准的口服制剂有用的非劣效性组合，同时也解决了两种剂型的安慰剂效应的问题。正如预期那样，口服制剂比外用剂型发生安慰剂效应低。还有其他几种NSAIDs乳膏/凝胶产品都在通过类似的试验设计进行Ⅲ期临床试验，包括已经批准的扶他林外用制剂，当然这项研究的设计也可以高效地应用到贴片产品开发中。虽然有些人可能认为，非劣效性试验和4个治疗组的研究需要更多的患者，因此需要投入更多的费用。然而与重复的Ⅲ期临床试验达到与安慰剂区分所投入的费用相比，这种做法绝对是可行的。
, http://www.100md.com
NSAIDs透皮制剂之所以能够吸引制药企业的兴趣，主要是因为这种剂型可提供一个更好的安全性，尤其是胃肠道反应。与口服制剂相比，NSAIDs透皮制剂对患者和监管当局具有同样的吸引力。然而，如果监管当局无视透皮制剂的安慰剂效应的生理影响，并坚持对这些产品应用不适宜的疗效标准，这些产品的安全性优势就不能得以实现。同样，药品生产企业也有责任开发新的和可接受的产品，以满足监管部门对疗效的判断。
名词释义：
安慰剂效应于1955年由毕阙博士(Henry K. Beecher)提出，亦理解为“非特定效应”或受试者期望效应，又名伪药效应、假药效应、代设剂效应(英文：Placebo Effect，源自拉丁文placebo解“我将安慰”)。指病人虽然获得无效的治疗，但却“预料”或“相信”治疗有效，而让病患症状得到舒缓的现象。医务人员可以利用安慰剂，以激发病人的安慰剂效应。当对某种药坚信不移时，就可增强该药物的治疗效果，提高医疗质量。, http://www.100md.com