“重磅炸弹”级药品新星冉冉升起
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□ 文/李 勇 图/本报记者 董笑非
辉瑞的立普妥(阿托伐他汀钙)在美国于11月30日专利到期。就在同一天，印度Ranbaxy公司的立普妥仿制药获得FDA批准上市。毫无疑问，立普妥在美国专利到期将会导致辉瑞收入急剧下跌，据英国医药行业咨询机构EvaluatePharmaEvaluatePharma预测分析，立普妥专利到期不只是对辉瑞影响巨大，对于整个制药行业而言，将很难有产品的销售达到或超过137亿元(2006年)。那么，这是否意味着“重磅炸弹”商业模式就此终结了呢？最近，美国咨询公司Fiercebiotech从处于晚期开发阶段的“重磅炸弹”级潜力产品中选出了其中15个佼佼者，从中我们看到的是“立普妥后时代”全球新药研发的趋势和愿景。
NO.1 dalcetrapib
治疗领域：心血管疾病
开发者：罗氏
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年度销售高峰预测：50亿~100亿美元以上
罗氏一直在通过保守的方法进行药物开发，其dalcetrapib的前景令人注目。
去年夏天，罗氏公司的研究者报告称，患者服用dalcetrapib后“好”胆固醇(高密度胆固醇)水平上升了31%。研究者兴奋地指出，研究中，476例患者没有出现严重的心血管风险，而5年前辉瑞的torcetrapib夭折事件曾导致8亿美元研发投入付之一炬。dalcetrapibⅢ期试验将会招募更多的患者，以为打消监管机构的疑虑提供明确的数据。
分析师认为，罗氏的dalcetrapib具有巨型“重磅炸弹”潜力，有人预测其巅峰销售额将会超过100亿美元。不过，Bank Vontobel 分析师Andrew Weiss估计，其最高年销售额为50亿美元。UBS分析师Gbola Amusa则预计其销售高峰时能达到68亿美元。
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NO.2 Anacetrapib
治疗领域：心血管疾病
开发者：默沙东
年度销售高峰预测：100亿美元以上
一年前，当默沙东报告称Anacetrapib可使服用他汀类药物患者的高密度胆固醇升高138%，低密度胆固醇降低40%之后，Anacetrapib的前景受到了业界极大关注。美国波士顿布里格姆妇女医院的Christopher Cannon博士(该药研究的主要参与者)表示，Anacetrapib具有对脂质的双向作用。
然而默沙东也知道，该药要想获得FDA和欧洲监管机构的批准，就需要提供充足的资料以消除其对该药安全性的担忧。这可能意味着该药要想获得批准需等待几年，因为需要对更多的晚期数据进行处理。
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Credit Agricole Securities 分析师David Maris预测，Anacetrapib年最高销售额将会在100亿美元以上。
NO.3 Bapineuzumab
治疗领域：阿尔茨海默病
开发者：强生、辉瑞和Elan
年度销售高峰预测：50亿~100亿美元
据估计，Bapineuzumab年销售额潜力将超过100亿美元，不过在2008年，Bapineuzumab曾因导致患者发生大脑水肿而一度亮起了红灯。最近，该药研究的目标是降低脑内淀粉样蛋白的水平。
Elan对Bapineuzumab未来的市场充满信心，强生公司更是在2009年对此项目投入了10亿美元。2010年春天，强生公司的研究者把此项目纳入大型阿尔茨海默病项目之中。
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UBS分析师Guillaume van Renterghem曾经估计，Bapineuzumab的全球年销售额最高可达80亿美元。
NO.4 Solanezumab
治疗领域：阿尔茨海默病
开发者：礼来
年度销售高峰预测：50亿美元以上
礼来公司全球首席执行官John Lechleiter对solanezumab寄予了厚望。礼来的其他阿尔茨海默病药物如semagacestat在去年开展的晚期阶段研究中遭遇了失败，这说明了阿尔茨海默病药物开发领域存在的风险之大和需要探索的发病机制之多非一般药物研究可比。
礼来公司具有与强生、辉瑞和Elan公司同样出色的营销明星，solanezumab与bapineuzumab的竞争将会异常激烈。而且，solanezumab在缓解记忆丧失方面具有良好的疗效。巴克莱银行分析师Tony Butler 预测，solanezumab年销售额将会达到50亿美元。另外，Decision Resources咨询调研公司也预测，阿尔茨海默病药物市场在美、法、德、意、西班牙等国将从2010年的54亿美元增长到2020年的143亿美元，这对于solanezumab等新药来说无疑是一大利好。
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solanezumab的Ⅲ期临床试验数据将在2012年第第三季度公布。
NO.5 Eliquis (阿哌沙班)
治疗领域：心血管疾病
开发者：辉瑞和百时美施贵宝
年度销售高峰预测：40亿~45亿美元
今年8月公布的一项Ⅲ期试验结果显示，血液稀释剂阿哌沙班治疗房颤的效果不仅明显优于华法林，而且可使卒中和全身性栓塞的风险降低21%，大出血降低31%和死亡率降低11%。
辉瑞看好阿哌沙班的原因之一是，分析师一直预测血液稀释剂新药的市场将会达到90亿美元，阿哌沙班的疗效和安全性优势足可以使其抢夺其中一半的市场。辉瑞利用公司的各种优势有望把阿哌沙班打造成为一个新的巨型“重磅炸弹”级产品。
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Leerink Swann分析师Seamus Fernandez估计，Eliquis在2017年的高峰销售额为42亿美元。
NO.6 Bardoxolone
治疗领域：慢性肾病
开发者：Reata和雅培
年度销售高峰预测：几十亿美元
Bardoxolone由Reata开发，雅培以4.5亿美元支付款获得了其短期许可权。雅培对于这种治疗慢性肾脏疾病的药物寄予了厚望。
雅培全球制药业务执行副总裁Richard Gonzalez称，Bardoxolone具有优越的治疗慢性肾脏疾病的前景。因为目前的治疗方法仅能够适度减缓疾病的进展，而bardoxolone可显著改善患者的预后。预计最早在2014年即可实现bardoxolone的商品化。
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Reata公司CEO Warren Huff对用Ⅱb期研究的资料进行新药申请充满信心。雅培也在帮助Reata公司把bardoxolone推进到全面的Ⅲ期研究阶段。研究人员现正在招募1600例晚期肾脏疾病和2型糖尿病患者，并希望通过研究证明bardoxolone能够帮助患者在不用透析的情况下延长生存时间。
预计bardoxolone年最高销售额为几十亿美元。
NO.7 QVA149
治疗领域：慢性阻塞性肺病
开发者：诺华和Vectura
年度销售高峰预测：20亿~50亿美元
诺华公司已具有两种待批准的慢性阻塞性肺病药物——NVA237和indacaterol。预计这两种药物的总销量将达到数亿美元。诺华公司正在对上述两种药物联合使用(即QVA149)进行研究，这将会对慢性阻塞性肺病的整体标准治疗方案产生重大的影响。因为到现在为止，慢性阻塞性肺病治疗还主要集中在控制吸烟者的咳嗽症状上。
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QVA149的一个潜在障碍就是剂量。诺华公司一直推动长效β受体激动剂(LABA)indacaterol在处方中使用150mg这一剂量，不过FDA专家小组拒绝批准150mg剂量，理由是安全性问题。诺华公司也许需要对QVA149的使用剂量提供更详细的证据。
最近，诺华公司证实了对150mg剂量的担忧。诺华表示，将被迫推迟NVA237的申请时间表和重新对QVA149进行研究，以保证在美国获得批准。不过诺华坚持2012年在欧洲和世界其他地区按照原计划进行申报。
Helvea市场研究公司的分析师Karl-Heinz Koch估计，QVA149每年销售额可达40亿美元。JP摩根估计为50亿美元，但瑞士Vontobel银行预计为28亿美元。
NO.8 拜瑞妥(利伐沙班片)
治疗领域：心血管疾病
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开发者：拜耳和强生
年度销售高峰预测：20亿美元
作为华法林有效的，更安全的替代药物，拜瑞妥预计每年销售额将达到20亿美元。
目前监管机构正在对拜瑞妥预防卒中进行评估，另外，最近的研究资料显示，拜瑞妥对急性冠脉综合征也具有良好的疗效，而其竞争产品——辉瑞的Eliquis并没有此疗效。
伯恩斯坦研究公司在一份报告中说，“由于拜耳过去并没有对拜瑞妥用于治疗急性冠脉综合征寄予希望，因此新研究发现对拜耳来说是一个积极的信号，至少打开了一个潜在的利润丰厚之门(拜瑞妥增加新适应证将会为带来额外的收益)。”
不过公众希望监管部门应坚持在中风预防领域批准新药要有充足的疗效证据这一立场，对新药进行严格审查。
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NO.9 Trastuzumab-DM1(T-DM1)
治疗领域：乳腺癌
开发者：罗氏
年度销售高峰预测：20亿~50亿美元
最近，在斯德哥尔摩召开的癌症会议公布的一项临床结果，使乳腺癌新药T- DM1的前景明亮耀人。罗氏公司希望促使其极具前景的乳腺癌药物T-DM1成为新的“重磅炸弹”级产品。估计T-DM1销售高峰时的年销售额为20亿~50亿美元。
罗氏制药公司说，Ⅱ期试验中患者通过T-DM1治疗后生命显著延长，而且其乳腺肿瘤没有恶化，药物的严重副作用也比赫赛汀联合化疗药物泰索帝这一标准治疗少得多。T-DM1采用化学连接器将HER2靶向抗体赫赛汀与化学治疗剂DM1相偶联，使T- DM1保持整体并直达肿瘤细胞。这种方法可以限制药物对非肿瘤细胞的损伤。这一技术由生物技术公司ImmunoGen Inc提供。
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继去年以极具希望的Ⅱ期试验数据向FDA递交新药申请未获得批准后，罗氏公司目前正在进行T-DM1的Ⅲ期临床试验。该公司计划在2012年向多个国家的监管机构提交其中一部分资料。下次提交申请的Ⅲ期临床试验是罗氏的EMILIA研究，该研究中T-DM1将作为二线药物治疗HER2阳性乳腺癌患者。HER2基因突变导致的乳腺癌的发病率是1/5。
NO.10 BG-12 (富马酸二甲酯)
治疗领域：多发性硬化症
开发者：Biogen Idec公司
年度销售高峰预测：20亿~30亿美元
生物制药公司在多发性硬化症(MS)药物领域的一项主要研发目标是开发口服药物，以对抗这一神经损伤疾病的复发。Biogen Idec公司的口服药物BG-12，是现在市场上占统治地位的MS注射药物的有力竞争者。
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最近，Biogen Idec公司公布了一项有1237患者参与的关键性的试验——DEFINE的数据。结果显示，患者每天服用2次BG-12，年复发率降低53%，致残风险下降38%，而且没有新的安全相关事件。
今年年底，Biogen Idec公司将公布BG-12的另一项关键性的CONFIRM试验数据，为该药治疗MS患者的安全性和疗效提供进一步的证据。
口服MS新药开发竞争异常激烈，默克公司和梯瓦制药相续遭遇失败，赛诺菲的相关晚期研究结果也不令人满意。若Biogen Idec公司的这一具有“重磅炸弹”级潜力的药物获得批准，将会使该公司保持在MS市场的世界领先地位。
NO.11 Tofacitinib
治疗领域：风湿性关节炎
开发者：辉瑞
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年度销售高峰预测：26亿美元
立普妥的专利已经到期，辉瑞目前对新的“重磅炸弹”级药物需求之迫切可想而知。其中，处于晚期研究阶段的类风湿关节炎药物tofacitinib，就是辉瑞最寄予希望的产品。
辉瑞的tofacitinib等口服类风湿关节炎药物可以迅速抢占超过200亿美元类风湿关节炎药物市场，而这一市场目前主要由注射剂型如Humira(阿达木单抗)等主导。辉瑞在9月发表的多项晚期研究数据显示，tofacitinib具有良好的治疗益处，而且与目前上市的注射型的肿瘤坏死因子-α(TNF)药物疗效相似。
辉瑞的目标是年底向美国、欧洲和日本的监管机构提交tofacitinib的批准申请文件。监管机构将会重点审查tofacitinib的安全性数据。
资料显示，服用tofacitinib的患者中，感染率上升，而且副作用也有增加。尽管具有安全风险，tofacitinib获得批准的可能性仍比较大。辉瑞已为tofacitinib未来几年成为“重磅炸弹”级产品做好准备。
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NO.12 AMR101
治疗领域：高甘油三酯
开发者：Amarin
年度销售高峰预测：32亿美元
Amarin公司被寄予“重磅炸弹”级产品希望的AMR101是ω-3的处方药物，2012年有望获得批准用于治疗高甘油三酯。
今年4月，AMR101关键性的Ⅲ期临床试验结果显示，4克/天和2克/天剂量的AMR101分别使患者甘油三酯水平降低21.5%和10.1%，而且不但不会升高低密度脂蛋白水平，还会降低其水平。这可能是该药与目前上市的甘油三酯药物(可引起低密度脂蛋白水平升高)最大的区别。
Amarin一直在为AMR101寻找潜在的合作伙伴。AMR101如果获得批准，将成为葛兰素史克公司ω- 3药物Lovaza的最大竞争者。美国医疗保健投资银行Leerink Swann 估计，AMR101到2021年巅峰时期的销售额为32亿美元，如果有合作伙伴帮助进行销售，销量将高于估计值。
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不过，由于鱼油处方药知识产权问题，目前还不清楚Amarin将享有多长时间的市场独占权。
NO.13 Bydureon
治疗领域：2型糖尿病
开发者：Amylin Pharmaceuticals、
礼来和Alkermes
年度销售高峰预测：10亿~30亿美元
Bydureon是Amylin公司和礼来公司糖尿病药物Byetta的长效版本，成功的定位为其在竞争日趋激烈的GLP-1受体激动剂类药物市场取得成功奠定了基础。如今，诺和诺德公司的竞争产品GLP-1受体激动剂药物Victoza已经抢占了Byetta的大部分份额。
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Bydureon有望成为FDA批准的GLP-1受体激动剂类首个每周注射一次的药物。FDA预计明年1月28日完成对Bydureon的审查。Bydureon如果获得批准，将会通过给药剂量优势帮助礼来公司和Amylin公司在GLP-1受体激动剂药物市场夺回一些失去的份额。
NO.14 Pertuzumab
治疗领域：乳腺癌
开发者：罗氏
年度销售高峰预测：18亿美元
罗氏的癌症药物阿瓦斯汀销量因为去年美国监管机构对此药治疗乳腺癌药物的益处提出质疑而出现了急剧下滑。然而，罗氏首席执行官Severin Schwan称，该公司还有一批“重磅炸弹”级产品，最近的实验性乳腺癌药物pertuzumab便是其中的佼佼者。
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Pertuzumab是一种治疗HER2阳性乳腺癌的单克隆抗体药物，罗氏目前具有同样适应证的药物是赫赛汀。今年7月，罗氏在公布了pertuzumab的一项结果令人印象深刻的名为CLEOPATRA研究之后表示，将在今年年底向美国和欧洲提交该药的上市申请。
在CLEOPATRA研究中，pertuzumab联合赫赛汀和化疗药物组与赫赛汀联合化疗药物组相比，患者生存期明显延长，并且癌症没有恶化，达到了试验的主要终点。罗氏解释说，pertuzumab与赫赛汀具有协同作用，两个药物分别作用于HER2蛋白不同结构域，化疗药物可进一步阻碍癌症生长的细胞信号。
瑞士Vontobel 银行的分析师Andrew Weiss认为，pertuzumab将会大大增加罗氏公司的乳腺癌品牌的价值，其疗效优于赫赛汀标准治疗，估计其巅峰时期的销售额在18亿美元。
NO.15 Quad
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治疗领域：HIV
开发者：Gilead
年度销售高峰预测：8亿~25亿美元
9月，Gilead公司公布的研究结果显示，90%的患者服用Quad治疗后艾滋病病毒(HIV)载量下降到目标水平。Gilead公司说，这一研究结果将会保证Quad在2012年获得上市批准。
Quad是一种实验性整合酶抑制剂elvitegravir、助推剂Truvada和老药恩曲他滨与替诺福韦四药组合体。与目前上市的药物相比，Quad具有良好的安全性和疗效，如能获得批准，该药无疑具有巨大的市场潜力。不过也有分析师认为，艾滋病市场日益成熟，对于新药来说前景有限。美国投资银行史帝佛尼古拉斯公司分析师Maged Shenouda估计，Quad如果明年获得批准，2015年将达到8亿美元这一销售巅峰；Decision Resources咨询调研公司预测，该药将于2018年达到销售巅峰，届时其销售额将为25亿美元。, 百拇医药