实施效益风险评价 确保新药的安全性
在药物开发中，新药物的有效性和安全性决定着其开发的成败。目前，在世界许多国家，患者的安全已成为多个利益相关者最关心的话题，因此，人们在药物开发的整个周期中不得不考虑安全方面的问题，将药物安全性评价贯穿于药物开发周期的各个阶段。本文侧重于对药物临床试验和上市后的监测，并举例说明药物安全性措施的各个组成部分。这些措施包括批准上市前人体药理学研究、治疗探索和临床试验验证、专业化的安全性研究、上市后临床试验和上市后监测以及流行病学研究的安全性评价。当然，效益风险评价也是安全性评价、监管机构决策和治疗决策的核心组成部分。
效益风险评价
没有哪一种药物可以保证对所有人都是无副作用的，包括那些对基因和/或环境因素特别易感者(例如药物代谢比平常慢，种族差异，食物和药物相互作用，药物相互作用)，因此，药物的安全性评价需贯穿于整个药物开发过程中。不过，药物安全性的定义并非想象的那么简单。定义药物安全性的一种简单方式是衡量不良事件及药物不良反应(如伤害)，或者逆向评价：伤害越少，就越安全。在此方面，美国食品药品管理局(FDA)的“警戒行动”提供了更经得住考验的经验。
, http://www.100md.com
虽然美国联邦法律规定上市的医药产品应达到预期的安全要求，但安全并不意味着零风险。安全的产品仅仅意味着具有一个可接受的风险范围，对特定人群和在可供选方案内提供预期的效益。
当对新药进行上市申请时，监管机构会在公众的健康水平上对其作出效益风险的判断。如果监管机构认为该药物具有的良好的效益风险特性能在上市后满足临床需求，新药获得批准的几率就比较大。
另外，监管机构还会考虑上市药物的持续效益风险状况。治疗有效性(或缺乏有效性)和药物不良反应证据的积累，可能会导致对药物效益风险状况进行重新评价。因此，曾经被监管机构视为具有良好效益风险特性且批准上市的药物，也许会随着临床应用中被发现安全性并不如预期，而可能加强对该药物的监管。总之，效益风险判断贯穿于药物安全性评价的整个过程中。
上市前临床研究
, 百拇医药 随着制药企业对药物开发周期越来越重视，从非临床到批准上市前的临床开发的过渡也越来越具有连续性。
人类药理学研究更侧重于安全性。了解药物的药动学特征，估计药效学活性，并在稍后试验中确定最佳剂量范围的药理学试验(包括首次人体试验——FIH、单剂量和多剂量递增研究、药物相互作用的研究和最大耐受剂量试验)，是批准上市前临床开发中重要的环节。
对于能够反应药物相关安全性的生物标志同样需要检测。如对心脏安全性评价的一种生物标志是心电图(ECG)显示的药物引起的QT间期延长。QT间期延长被认为是最终收益临床终点的替代品(虽然并不完善)，是一种罕见但可能致命的多形性室性心动过速(尖端扭转型室性心动过速)。2005年的人用药品注册技术规范国际协调会(ICH)指南中的E14(非抗心率失常药物的QT/QTc间期和致心率失常潜在作用的临床评价)和2008年的一个相关的“问与答”文件，对QT/QTc研究进行了阐释——通过严格的试验对尖端扭转原因进行评价。这项试验采用三组分模型进行风险排除，利用临床、监管和统计科学鉴别不可接受的风险。QT/QTc延长的增加处于监管机构关注范围内(通过双边90%置信区间的上限测算)，所有的时间点评价低于10毫秒即具有治疗效果(即药物引起的QT间期延长)。
, 百拇医药
从可操作性定义来看，不可接受的风险即观察到QT/QTc间期延长为10毫秒或更高。然而，监管机构的关注还会受其他因素影响：药物预期的治疗效果；药物治疗适应证的严重性；是否有其他药物用于此适应证以及其效益风险的特性。如果监管机构的担忧增加，在研究中除了要进行比平常更加广泛和深入的心电图监测外，可能还需要在随后进行治疗验证性临床试验。
治疗的探索和治疗确证性研究本质上都是比较研究，目的是寻找疗效的临床和统计学上的显著证据。更重要的是，药品批准上市前的所有有关安全性的数据库将在这些试验过程中继续建立。此外，如上所述，可适当收集附加的特定安全数据。
上市后安全性评价
毫无疑问，上市前的临床试验信息是药物安全资料极为重要的组成部分，并可为开具处方的医师在首次使用该新药时提供依据。收集、整理上市推广中的药物安全数据需要花费相当长的时间，但是至关重要的。美国国立医学研究院指出：“审批决定并不代表药物风险和益处具有明确的断定，上市前进行了临床试验也不意味着上市后不需要继续进行正式评价。”药物上市后的临床试验和上市后监测(消极的和积极的)是持续正式评价的组成部分。
, 百拇医药
上市后试验 与治疗验证试验相比，药物上市后试验规模相对较小。如果新药在其上市申请时，监管机构要求生产者对其履行上市后安全性研究承诺，该药品上市后的试验规模就会较大，而上市后试验对药物的整体风险效益的判断，对药物销售均有重要的帮助作用。
除了批准上市后的随机试验(实验性)，开发者也应提供非常充分的药物上市后的流行病学研究(非实验性)资料。
上市后监测 在新药被批准上市前，非常罕见的副作用可能并不会被临床试验观察到，因为参与药物安全性研究的受试者数量相对较少。而且批准上市前的临床开发肯定是一个复杂的、漫长的和花费昂贵的过程。临床试验样本量的大小决定了统计学的应用(95%置信区间)，这就意味着单个不良事件如果放到一般人群中就被放大了数倍。由于受试者数量相对较少，对于不太常见的不良事件，有可能检测不到。例如，药物引起的尖端扭转型室性心动过速发生率一般约在1/1万~1/100万。
上市后监测包括对接受药物患者的监测，以及对药物相关不良反应目标的确定和量化。, 百拇医药(孙金花)
效益风险评价
没有哪一种药物可以保证对所有人都是无副作用的，包括那些对基因和/或环境因素特别易感者(例如药物代谢比平常慢，种族差异，食物和药物相互作用，药物相互作用)，因此，药物的安全性评价需贯穿于整个药物开发过程中。不过，药物安全性的定义并非想象的那么简单。定义药物安全性的一种简单方式是衡量不良事件及药物不良反应(如伤害)，或者逆向评价：伤害越少，就越安全。在此方面，美国食品药品管理局(FDA)的“警戒行动”提供了更经得住考验的经验。
, http://www.100md.com
虽然美国联邦法律规定上市的医药产品应达到预期的安全要求，但安全并不意味着零风险。安全的产品仅仅意味着具有一个可接受的风险范围，对特定人群和在可供选方案内提供预期的效益。
当对新药进行上市申请时，监管机构会在公众的健康水平上对其作出效益风险的判断。如果监管机构认为该药物具有的良好的效益风险特性能在上市后满足临床需求，新药获得批准的几率就比较大。
另外，监管机构还会考虑上市药物的持续效益风险状况。治疗有效性(或缺乏有效性)和药物不良反应证据的积累，可能会导致对药物效益风险状况进行重新评价。因此，曾经被监管机构视为具有良好效益风险特性且批准上市的药物，也许会随着临床应用中被发现安全性并不如预期，而可能加强对该药物的监管。总之，效益风险判断贯穿于药物安全性评价的整个过程中。
上市前临床研究
, 百拇医药 随着制药企业对药物开发周期越来越重视，从非临床到批准上市前的临床开发的过渡也越来越具有连续性。
人类药理学研究更侧重于安全性。了解药物的药动学特征，估计药效学活性，并在稍后试验中确定最佳剂量范围的药理学试验(包括首次人体试验——FIH、单剂量和多剂量递增研究、药物相互作用的研究和最大耐受剂量试验)，是批准上市前临床开发中重要的环节。
对于能够反应药物相关安全性的生物标志同样需要检测。如对心脏安全性评价的一种生物标志是心电图(ECG)显示的药物引起的QT间期延长。QT间期延长被认为是最终收益临床终点的替代品(虽然并不完善)，是一种罕见但可能致命的多形性室性心动过速(尖端扭转型室性心动过速)。2005年的人用药品注册技术规范国际协调会(ICH)指南中的E14(非抗心率失常药物的QT/QTc间期和致心率失常潜在作用的临床评价)和2008年的一个相关的“问与答”文件，对QT/QTc研究进行了阐释——通过严格的试验对尖端扭转原因进行评价。这项试验采用三组分模型进行风险排除，利用临床、监管和统计科学鉴别不可接受的风险。QT/QTc延长的增加处于监管机构关注范围内(通过双边90%置信区间的上限测算)，所有的时间点评价低于10毫秒即具有治疗效果(即药物引起的QT间期延长)。
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从可操作性定义来看，不可接受的风险即观察到QT/QTc间期延长为10毫秒或更高。然而，监管机构的关注还会受其他因素影响：药物预期的治疗效果；药物治疗适应证的严重性；是否有其他药物用于此适应证以及其效益风险的特性。如果监管机构的担忧增加，在研究中除了要进行比平常更加广泛和深入的心电图监测外，可能还需要在随后进行治疗验证性临床试验。
治疗的探索和治疗确证性研究本质上都是比较研究，目的是寻找疗效的临床和统计学上的显著证据。更重要的是，药品批准上市前的所有有关安全性的数据库将在这些试验过程中继续建立。此外，如上所述，可适当收集附加的特定安全数据。
上市后安全性评价
毫无疑问，上市前的临床试验信息是药物安全资料极为重要的组成部分，并可为开具处方的医师在首次使用该新药时提供依据。收集、整理上市推广中的药物安全数据需要花费相当长的时间，但是至关重要的。美国国立医学研究院指出：“审批决定并不代表药物风险和益处具有明确的断定，上市前进行了临床试验也不意味着上市后不需要继续进行正式评价。”药物上市后的临床试验和上市后监测(消极的和积极的)是持续正式评价的组成部分。
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上市后试验 与治疗验证试验相比，药物上市后试验规模相对较小。如果新药在其上市申请时，监管机构要求生产者对其履行上市后安全性研究承诺，该药品上市后的试验规模就会较大，而上市后试验对药物的整体风险效益的判断，对药物销售均有重要的帮助作用。
除了批准上市后的随机试验(实验性)，开发者也应提供非常充分的药物上市后的流行病学研究(非实验性)资料。
上市后监测 在新药被批准上市前，非常罕见的副作用可能并不会被临床试验观察到，因为参与药物安全性研究的受试者数量相对较少。而且批准上市前的临床开发肯定是一个复杂的、漫长的和花费昂贵的过程。临床试验样本量的大小决定了统计学的应用(95%置信区间)，这就意味着单个不良事件如果放到一般人群中就被放大了数倍。由于受试者数量相对较少，对于不太常见的不良事件，有可能检测不到。例如，药物引起的尖端扭转型室性心动过速发生率一般约在1/1万~1/100万。
上市后监测包括对接受药物患者的监测，以及对药物相关不良反应目标的确定和量化。, 百拇医药(孙金花)