请先登录
性早熟、矮小症会影响患儿最终身高 药物治疗越早效果越好
□ 本报记者 吴若琪
性早熟可用药物干预
更多药物将用于性早熟治疗
在近日北京协和医院举办的第二届“北京协和下丘脑垂体疾病高峰论坛”上，与会专家纷纷把目光投向了正处在生长发育中的儿童和青少年。其中最受大家关注的话题就是“性早熟”与“矮小症”的诊治新进展。
本次高峰论坛主席、北京协和医院内分泌科主任医师伍学焱教授告诉记者，生长发育影响一生!生长和发育是两个不同的概念，生长指身材长高，发育指功能变得成熟。生长和发育常常如影随行。众所周知，我们的身体生长到一定的阶段时，便开始了发育；而出现发育时，身体的生长速度又明显加快。性早熟与矮小症都是发生在儿童、青少年时期的内分泌系统疾病。这两种疾病的发病率近年来都呈上升趋势，它们不仅对患儿的“终身高(FAH)”有显著影响，更对患儿的心理健康产生负面影响，只有早诊断、早治疗才能获得良好的预后。关注成长发育中的孩子不单是家长和医务工作者的责任，还需要全社会共同参与。
性早熟可用药物干预
男孩在9岁以前，女孩在8岁以前出现青春期性征发育现象称为性早熟(CPP)。伍学焱告诉记者，临床上对性早熟有不同分类方法，目前最常用的是根据有无下丘脑-垂体-性腺轴(HPGA)的启动，分为真性性早熟和假性性早熟。前者又称为中枢性、完全性、促性腺激素释放激素依赖性性早熟；后者又称为外周性、促性腺激素释放激素非依赖性性早熟。临床上可通过性激素测定、促性腺激素释放激素(GnRH)或促性腺素释放激素激动剂(GnRHa)兴奋试验、骨龄测定等方法协助鉴别真性还是假性性早熟。
女性中枢性性早熟多为特发性，占CPP的80%~90%以上，但发病机制不明；男性真性性早熟多为颅内肿瘤所致，如胶质瘤、错构瘤等。引起假性性早熟的性激素可来源于性腺、肾上腺、分泌性激素的肿瘤或通过外源摄入。对于女性假性性早熟，常见的病因有McCune Albright综合征、卵巢囊肿、卵巢肿瘤、原发甲减、肾上腺皮质瘤或癌，以及误服避孕药等。男性假性性早熟需警惕来源于生殖细胞的肿瘤，由于这些肿瘤会分泌大量的β-人绒毛膜促性腺激素(β-HCG)，其具有促性腺激素的作用，可刺激睾丸分泌大量的雄激素。
伍学焱强调，性早熟的危害最重要的一点就是由于骨骺提前闭合，导致患儿的成年终身高降低，患儿由此产生严重的社会心理负担。因此，无论是真性性早熟，还是假性性早熟都需要及早诊断，以便尽早治疗；甚至对不能明确病因的性早熟也应予以治疗，治疗的最终目的就是要延缓骨龄的进展。
目前，临床上对于特发性真性性早熟予以促性腺激素释放激素类似物——长效GnRHa，它控制发育，抑制骨龄进展的效果好，对获得理想的成年终身高是有利的。此类药物如果小剂量、间断给药可以促进发育，但如果大剂量、长期给药就会反过来对发育起到抑制作用。因此，初次用药的前两周内可出现一过性刺激作用，表现为女孩阴道出血，男孩勃起次数明显增加，对此不必担心。使用长效GnRHa两周左右，即可使下丘脑-垂体-性腺轴被抑制到青春期前水平，随之患儿的骨龄进展速度、生长速度均会下降，从而达到控制发育的目的。
此外，伍学焱指出，对于中枢性性早熟，还要先排除和治疗颅内占位病变；对于外周性性早熟，也要先祛除病因，切断性激素来源。
更多药物将用于性早熟治疗
除了单独应用长效GnRHa治疗真性性早熟外，伍学焱还指出，近年来临床上还常联合应用较大剂量的重组人生长激素(rhGH)促进生长，但使用前必须先排除体内存在恶性肿瘤和物质代谢异常的可能。
促进骨骺闭合的最重要物质就是雌激素。虽然男性体内的雌激素很少，但可以由雄性激素转变而来。有研究显示，如果能阻断雄激素转变为雌激素的过程，那么就可以阻止男女患者的骨骺闭合。目前，国外已经开始使用芳香化酶抑制剂，如来曲唑来对抗性激素，作为抗性早熟治疗的一种辅助用药，对这一转化过程进行阻断，以控制第二性征发育和延缓骨骺闭合。虽然国内目前该类药还没有进入临床，但这将是男性不明原因的假性性早熟、睾丸毒症和女性假性性早熟(McCune Albright综合征)治疗的一个方向。
生长激素治疗矮小症要慎重
北京协和医院内分泌科潘慧副教授指出，矮小症是指用标准差法(SDS)或百分位法来定义，患儿与同龄、同性别、同种族正常儿群体身高比较后，身高处于平均身高的-2SD或者位于第3百分位以下。
矮小症越早诊断、越早干预，预后越好。为了正确诊断，临床需要对生长滞后的小儿进行相应的临床观察和实验室检查。需做进一步检查的指征包括：身高明显低于正常儿童平均身高2SD以上；身高增长速率在第25百分位(按骨龄)以下，一般2岁以下，每年生长速率<7厘米，4.5岁至青春期开始，每年生长速率<5厘米，青春期，每年生长速率<6厘米；有慢性疾病史(肝、肾疾病)；有明显畸形综合征。
潘慧介绍说，以矮小为主诉的矮小症患者的病因构成非常复杂。北京协和医院矮小门诊的矮小症病因构成研究显示，特发性生长激素缺乏性矮小(GHD)所占比例最大(33%)，其次是特发性矮小症(ISS,15%)，还有常见病因包括小于胎龄儿、Turner综合征、继发性GHD、甲状腺功能低下及性早熟等。
目前临床上用生长激素治疗矮小症，目标是让患儿能够赶上正常儿童的生长，保持正常生长速率，赢得青春期快速增高时机，最终达到成人正常身高。长期的临床实践证明，生长激素是安全有效的治疗药物，而且开始治疗的时间越早，治疗效果就越好。如果开始治疗时，患儿骨骺已经闭合了，再用生长激素治疗基本上就没有什么明显的效果。
但是，潘慧强调，并非所有矮小症都能依靠生长激素治疗，矮身材儿童的治疗措施取决于其病因。生长激素治疗对GHD是有特效的，但对如家族性矮小、体质性生长发育延迟、先天遗传性疾病或各种生长障碍综合征等病因所致的矮小症，用生长激素治疗，效果仍未见肯定的报道。
因此，用生长激素治疗矮小症要慎重，必须对症下药。如果任意使用，甚至超说明书适应证范围用药(如孩子本身发育正常，只是未达到家长的心理预期值时使用)，即使暂时未出现不良反应，也要考虑经济负担和疗效的关系，以免引起远期尚未肯定的不良反应，或由于过度医疗导致的医患纠纷。
矮小症治疗关注过渡期
在矮小症的治疗新进展方面，潘慧重点介绍了GHD“过渡期治疗”。过渡期又叫移行期，粗略的界定为自青春期中后期开始至彻底的成人为止。这意味着从十几岁的中后期到达到终身高后6~8年的一段时间(10~18岁)。治疗目标是帮助这一年龄段的孩子从儿童向成人内分泌有序转换，以优化依从性和接受度，并尽量减少治疗中断，最终目的是改善患者的预后和生活质量。
“之所以强调过渡期的概念，是因为这一时期的GHD患儿治疗原则在很多方面不同于儿童期的GHD治疗。”潘慧解释说，首先，在治疗目的上，后者只是要追赶正常儿童的生长，达到理想的成年终身高。而过渡期GHD患儿治疗的目标则包括帮助患儿达到完全的成年机体发育状态；完成青春期、性和生殖的成熟；减少成年后代谢和心血管疾病的风险；达到成人的心理发育水平；进行健康教育，以确保患儿了解疾病，从而让他们在健康监护决策中发挥自主性。
其次，儿童青少年的生长激素治疗剂量按照公斤体重计算，是相对固定的；而儿童发病的成年生长激素缺乏症(COGHD)的给药方案则需要个体化，是不依赖体重的，从小剂量开始，逐步增加到能使类胰岛素样生长因子-1(IGF-1)达到正常水平，同时未引起难以接受的不良反应的最小剂量。
第三，儿童青少年的生长激素治疗频率是固定的，每日睡前皮下注射1次。而COGHD的治疗频率可以是每日睡前1次，也可以对顺从性差的患者采取隔日注射1次生长激素或每周3次，只要保证每周的总剂量相同即可。