多领域创新有为 数品种前景可期 ——国际医药企业新药创制及其市场预测分析
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□ 编译/伊 遥 图/本报记者 董笑非
据英国医药行业咨询机构Evaluate Pharma预测分析，全球有20种“重磅炸弹”级药物的专利在未来几年内将会相续到期，对于全球制药行业来说，这是否意味着“重磅炸弹”级的销售模式就此终结了呢？对此问题，美国《医药市场与媒体》杂志最近发布的报告给予了积极的回答。该报告从全球处于研发后期阶段的新药中选出了一些极具潜力的产品，从中人们可以看出，未来几年，“重磅炸弹”级产品仍会不断出现，其销售模式还将延续。
心血管领域
药物：dalcetrapib
开发者：罗氏
适应证: 动脉粥样硬化
开发阶段：Ⅲ期
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相关临床研究结果：在一项名为Dal-vessel的Ⅱb期试验中，与安慰剂相比，胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂dalcetrapib可使高密度脂蛋白(HDL) 胆固醇水平升高31%，且没有任何的脱靶效应。同时，dalcetrapib可明显降低斑块负荷。
inThought获批指数和评价: 该药的inThought(预测机构)获批指数为53%。对于罗氏来说，与默沙东公司已进入Ⅲ期临床试验阶段的同类新药anacetrapib相比，dalcetrapib处于劣势，因为它不能显著降低低密度脂蛋白(LDL)胆固醇，而且anacetrapib对高密度脂蛋白影响程度更大。dalcetrapib的大型临床试验目前正在进行中，研究结果显然很重要。预计该药的获批时间为2013年10月。
销量预测：inThought预测，如获批准，该药将会是巨型“重磅炸弹”级药物(年销量超过30亿美元)。
分析师评价：英国研究机构GfK HealthCare的研究和咨询部副总裁Portia Gordon认为，医生们在两方面特别关注dalcetrapib的研究进展：增加高密度脂蛋白胆固醇和改变斑块形态。若试验成功，他汀类和贝特类药物将被其抛在身后——前两类药物虽可改善低密度脂蛋白，但对高密度脂蛋白影响不大，而且贝特类药物可引起血糖的变化，不适合糖尿病患者。而另一项名为Dal-outcomes (dalcetrapib对急性冠脉综合征的动脉粥样硬化影响)的研究，将会成为dalcetrapib在心血管领域影响力的试金石。
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药物：阿哌沙班 (Eliquis)
开发者：百时美施贵宝/辉瑞
适应证: 深静脉血栓，房颤卒中预防
开发阶段：预注册
相关临床研究结果：Ⅲ期临床试验显示，与华法林相比，阿哌沙班可使卒中或全身性栓塞发生率降低21%，死亡率和严重出血分别下降11%和31%。
inThought获批指数和评价: inThought获批指数为92%。口服抗凝血药物Eliquis有望成为一个“重磅炸弹”级产品。预计该药获批时间为2014年3月。
销量预测：美国投资公司Sanford Bernstein的分析师Tim Anderson预测，如获批准，2015年该药的销售额或为20亿美元；美国医疗保健投资银行Leerink Swann的分析师Seamus Fernandez预测，2017年该药的销售额将达到42亿美元。
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分析师评价：Portia Gordon认为，继勃林格殷格翰的Pradaxa和强生/拜耳的拜瑞妥获准用于房颤患者的脑卒中预防之后，Eliquis将会是近期进入市场的第三个有着相同适应证的产品。Eliquis欲要获得更多的处方，不仅需要展示其临床优势，还需要重复试验结果以证明其对房颤患者的卒中、出血和死亡率有更大的临床优势，另外还要有价格方面的竞争力。
心血管领域目前处于Ⅲ期阶段的新药还有24种，包括ctelion公司的Pivlaz，拜耳先灵的Desmoteplase等。处于预注册阶段的有5种，包括ARCA公司的Gencaro，默沙东的Vernakalant等。
感染领域
药物：BI-201335
开发者：勃林格殷格翰
适应证: 丙型肝炎
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开发阶段：Ⅲ期
相关临床研究结果：Ⅱb期临床试验结果显示，每日一次口服240mg蛋白酶抑制剂BI-201335，联合聚乙二醇干扰素和利巴韦林治疗，持续病毒应答(SVR，被认为是治愈指标)率达到83%，而且安全性和耐受性良好。
inThought获批指数和评价: inThought获批指数为58%。BI-201335联合干扰素对改善SVR具有良好疗效，有望成为在2015年底进入美国市场的首个完全口服、直接抗病毒作用的治疗药物，并有望成为标准治疗药物。预计该药获批时间为2014年10月。
销量预测：inThought预测，如获批准，2018年该药将达到9.53亿美元这一销售高峰。
分析师评价：GfK HealthCare的研究和咨询部高级副总裁Will Leskin认为，丙型肝炎治疗最重要的是改善疗效、耐受性和安全性，BI-201335在这三个方面都具有很好的表现。最近上市的蛋白酶抑制剂最大的问题就是耐受性和药物相互作用。与目前上市的其他蛋白酶抑制剂每天多次服药相比，BI-201335每日一次给药，便利性大大提高。但该药还需要与干扰素联合使用，如果其耐受性和安全性能够继续得以证明，前景可观。
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药物：整合酶单一片剂Quad (elvitegravir/FTC/TDF/cobicistat)
开发者：吉利德
适应证: 人类免疫缺陷病毒(HIV)感染
开发阶段：预注册
相关临床研究结果：与标准治疗药物Atripla(由依发韦仑、恩曲他滨和替诺福韦酯三种成分组成)相比，Quad每日一次达到了其非劣效性主要终点。
inThought评价: 试验若证明Quad的疗效、安全性和耐受性优异，将会具有巨大的市场潜力。
销量预测：美国投资机构ISI Group的分析师Mark Schoenebaum 预测，如获批准，2018年该药销售额或能达到17亿美元。
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分析师评价：Will Leskin认为，Quad包含四种极具希望的成分。而且Quad也将会是吉利德首个具有完全知识产权的单一片剂药物。
感染领域目前处于Ⅲ期阶段的新药还有42种，包括安斯泰来的Isavuconazole，阿斯利康的Numax等。处于预注册阶段的有3种，即阿斯利康的MEDI-3250，葛兰素史克的MenHibrix，强生的Doribax。
神经疾病领域
药物：BG-12
开发者：Biogen Idec
适应证:多发性硬化症
开发阶段：Ⅲ期
相关临床研究结果：Ⅲ期试验再次证实，BG-12每日两次给药可使多发性硬化症复发率下降44%。
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inThought获批指数和评价：inThought获批指数为84%。BG-12很可能会成为多发性硬化症的首选口服药物，在安全性和使用便宜方面或优于其他药物。而且BG-12的上市也可能会分享Biogen Idec和Elan合作开发的那他珠单抗(Tysabri)的市场份额。预计该药获批时间为2012年7月。
销量预测：inThought预测，如获批准， 2018年该药将达到21亿美元这一销售高峰。
分析师评价： GfK HealthCare的研究和咨询部助理副总裁Louise Gillis认为，BG-12将会是市场上的一个重要产品，它具有更好的安全性和耐受性。BG-12具有良好吸收的特点，有望成为一线治疗药物。
药物：bapineuzumab
开发者：辉瑞/强生
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适应证:阿尔茨海默病
开发阶段：Ⅲ期
相关临床研究结果：Ⅱ期研究显示，bapineuzumab治疗阿尔茨海默病具有一定的疗效，不过会使血管源性脑水肿发生风险上升。
inThought获批指数和评价: inThought获批指数为33%。有证据表明，bapineuzumab可靶向作用于淀粉样蛋白Aβ斑块，延缓疾病进展，但其对认知功能减退的作用可能需要更进一步的临床研究证实。预计该药的获批时间为2014年4月。
销量预测：inThought预测，如获批准，该药2018年或能达到44亿美元的销售高峰。
分析师评价： GfK HealthCare的研究和咨询部高级副总裁Marite Talbergs认为，临床上目前对于bapineuzumab的作用机制是防止淀粉样斑块形成还是减少其形成的认识尚不清楚。bapineuzumab是否有望成为市场的“重磅炸弹”级药物尚有待于进一步观察。
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神经疾病领域处于Ⅲ期阶段的新药还有43个，包括Actelion公司的Pivlaz，适应证为脑血管痉挛；阿斯利康的TC-5214，适应证为抑郁症等。处于预注册阶段的有12个，包括雅培的Vicodin CR，适应证为脑血管痉挛疼痛；Avid HemispherRx公司的Ampligen，适应证为慢性疲劳综合征等。
肿瘤领域
药物：帕妥珠单抗 (Pertuzumab)
开发者：罗氏
适应证:乳腺癌
, http://www.100md.com 开发阶段：Ⅲ期
相关临床研究结果：在对417例早期HER2阳性乳腺癌患者进行的Ⅱ期新辅助化疗(手术前)试验中，帕妥珠单抗/赫赛汀(曲妥珠单抗)/化疗药物与赫赛汀/化疗药物相比，可显著改善肿瘤完全消失率(或病理完全反应，分别为45.8%和29%)。Ⅲ期试验中，帕妥珠单抗达到了无进展生存期(PFS)终点，并且具有良好的安全性。
inThought获批指数和评价: inThought获批指数为63%。数据显示，帕妥珠单抗/赫赛汀/化疗药物比标准治疗方案可更全面阻滞HER-2信号通路。预计该药的获批时间为2012年。
销量预测：美国投资公司Sanford Bernstein的分析师Tim Anderson预测，如获批准，到2015年该药销售额可达到3亿瑞士法郎。
分析师评价：GfK HealthCare的肿瘤联合治疗研究部主任Petra Maertens认为，帕妥珠单抗用于HER2阳性乳腺癌发病早期，其未来取决于与赫赛汀/化疗药物相比对改善无进展生存期的疗效上。
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药物：Zaltrap (aflibercept)
开发者：Regeneron/赛诺菲
适应证：转移性结肠癌(CRC)，转移性前列腺癌。
开发阶段：预注册(转移性结肠癌)，Ⅲ期(转移性前列腺癌)
相关临床研究结果：Ⅲ期试验中，对以前使用奥沙利铂治疗的转移性结肠癌患者，Zaltrap联合FOLFIRI方案(5-FU/亚叶酸钙/伊立替康)与安慰剂组相比，可使总生存率提高18.3%(P=0.0032)，无进展生存期提高24.2%(P=0.00007)。
inThought获批指数和评价：inThought获批指数为64%(CRC)。目前，K-ras基因突变阳性的转移性结肠癌药物远远不能满足临床的需要，Zaltrap的开发对于患者来说无疑是一个好消息，不过需要和K-ras基因突变诊断产品同时开发。预计该药的获批时间为2012年。
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销量预测：分析师Tim Anderson 预测，如获批准，2015年该药的销售额将达到2.38亿欧元。
分析师评价：GfK HealthCare的肿瘤联合治疗研究部主任Petra Maertens认为，Zaltrap是全新的抗癌药物的代表，属于重组融合蛋白。数据表明，Zaltrap有可能成为转移性结肠癌的二线治疗药物，而且很可能是未来5年首个获得批准的转移性结肠癌新药。Zaltrap的前列腺癌适应证的开发使其有望成为该领域4个待批准新药的有力竞争者。
肿瘤领域处于Ⅲ期阶段的新药还有49个，包括雅培的Linifanib(A-741439)，适应证为肝癌；安进的Ganitumab，适应证为胰腺癌等。处于预注册阶段的有5个，包括拜耳的Clodronic acid，适应证为癌症骨转移；EUSA Pharma的Asparaginase，适应证为急性淋巴母细胞白血病等。
风湿病领域
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药物：tofacitinib
开发者：辉瑞
适应证:风湿性关节炎(RA)/斑块状银屑病
开发阶段：Ⅲ期
相关临床研究结果：Ⅲ期试验数据显示，tofacitinib的安全性与已批准上市的风湿性关节炎生物制剂相当，不过长期研究显示，其10mg相对5mg剂量的感染率增加一倍，并会对肾脏产生影响。tofacitinib具有广泛的免疫抑制特性，除风湿性关节炎之外，对其正在进行的其他几种自身免疫性疾病治疗研究包括治疗强直性脊柱炎、溃疡性结肠炎、牛皮癣、银屑病关节炎和器官移植排斥反应的研究。
inThought获批指数和评价: inThought获批指数为85%(RA)。治疗风湿性关节炎的口服JAK抑制剂目前还不能满足临床的需要。研究表明，由于不良事件，tofacitinib将会至少在应用一种肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂后使用。除了剂型给药优势外，tofacitinib不会取代TNF抑制剂，但可能会成为优先选用的生物制剂。预计该药的获批时间为2012年下半年(RA)，其他适应证随后可能会获得批准。
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销量预测：inThought预测，如获批准，2017年该药将达到17亿美元的销售高峰。
分析师评价：GfK HealthCare的研究和咨询部副总裁Geoff Penney认为，辉瑞公司报告的Ⅲ期试验结果显示，tofacitinib的积极疗效与目前上市的自我注射药物如Humira一致，其安全性与Humira相当或者更优越。
药物：fostamatinib (R788)
开发者：阿斯利康/Rigel
适应证:风湿性关节炎
开发阶段：Ⅲ期
相关临床研究结果：一项为期3个月的Ⅱ期试验显示，口服氨酸激酶(Syk)抑制剂fostamatinib的安全性良好，不过对生物制剂治疗没有反应的风湿性关节炎患者接受fostamatinib治疗也没有效果。另一项为期6个月的Ⅱ期试验显示，fostamatinib 达到了重要症状的主要疗效终点。正在进行的Ⅲ期临床试验中，两项为期12个月的研究将会测试fostamatinib对缓解病情的抗风湿药物(如甲氨蝶呤)没有反应的患者的治疗效果。另一项为期6个月的研究，将评估fostamatinib对以前对抗肿瘤坏死因子治疗无反应的患者的疗效。
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inThought获批指数和评价: inThought获批指数为55%(RA)。fostamatinib将会成为继tofacitinib之后第二个口服激酶抑制剂药物，并将会分享全球抗风湿病药物市场230亿美元的部分份额。对于那些需要使用生物制剂而又不愿意接受注射剂型的患者来说，fostamatinib将会是一个不错的选择。预计该药的获批时间为2014年。
销量预测：美国投资银行Collins Stewart的分析师Salveen Richter预测，如获批准， 2017年该药将达到13亿美元销售高峰。
分析师评价：Geoff Penney表示，希望正在进行的Ⅲ期试验(于2011年初开始)可以扭转Ⅱ期试验中令人失望的结果。如果fostamatinib能够成为该领域继辉瑞的tofacitinib之后第二个上市的产
品，同样将会面临与注射产品的激烈竞争和成本压力。
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风湿病领域处于Ⅲ期阶段的新药有14个，包括Celgene公司的Apremilast，适应证为银屑病/银屑病关节炎；礼来的LY2439821(ixekizumab)，适应证为风湿性关节炎/银屑病等。预注册阶段的有3个，包括雅培的氢可酮/对乙酰氨基酚控释制剂，适应证为骨关节炎；Forest公司的Linaclotide，适应证为肠易激综合征；Horizon/SkyePharma公司的Lodotra，适应证为风湿性关节炎。
代谢疾病领域
药物：艾塞那肽长效缓释剂(Bydureon)
开发者：Amylin
适应证:2型糖尿病
开发阶段：预注册
相关临床研究结果：在一项名为Duration-6的试验中，Bydureon组患者糖化血红蛋白(A1C)基线水平下降了1.3%。
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inThought获批指数和评价: inThought获批指数为88%。欧盟6月份批准了Bydureon，Amylin公司现在正在等待美国批准该药。该药与Victoza的竞争情况值得关注。预计该药的获批时间为2013年1月。
销量预测：inThought预测，如获批准，2018年该药将达到18亿美元销售高峰。
分析师评价：英国研究机构GfK HealthCare全球糖尿病部门高级副总裁Dave Jacobson博士表示，每周一次服用的Bydureon已经历了监管机构漫长的评价过程，可能很快会成为胰高血糖素样肽-1(GLP-1)市场的主要产品。基层医师和内分泌学家认为，该类药物可能会影响体重和引发高胆固醇等并发症。尽管如此，该类产品仍在市场上占据着一席之地，毕竟肥胖已成为一个普遍的问题。当然还要考虑该药的高昂成本。
代谢病领域还有17个药物处于Ⅲ期阶段，10个处于预注册阶段。
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罕见病领域
药物：GALNS (BMN-110)
开发者：BioMarin
适应证:粘多糖病Ⅵ(Maroteaux-Lamy综合征)
开发阶段：Ⅲ期
相关临床研究结果：该药为期36周的Ⅰ/Ⅱ期临床研究数据令人鼓舞，另外延长24周的研究数据显示，该药具有持久的治疗反应。该药Ⅲ期试验开始于2011年2月，预计2012年年底公布结果。
inThought获批指数和评价: inThought获批指数为75%。GALNS已在美国和欧盟获得了罕见病药物排他性地位。预计该药的获批时间为2013年9月。
销量预测：inThought预测，如获批准，2018年该药将达到2.72亿美元的销售高峰。
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分析师评价：GfK HealthCare的研究和咨询部高级副总裁Marite Talbergs表示，从目前的研究数据看来，GALNS极具希望。遗传性疾病粘多糖病Ⅵ患者服用GALNS两年病情稳定，而更进一步的试验数据将会在明年公布，这关系到GALNS的前景。
罕见病领域还有2个药物处于Ⅲ期阶段，3个处于预注册阶段。
另外，其他疾病领域如呼吸领域有14个药物处于Ⅲ期阶段，4个处于预注册阶段；妇科领域有10个药物处于Ⅲ期阶段，3个处于预注册阶段。
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