注册分类5化药改剂型：注重立题依据的合理性
□ CDE化药药学二部
新版《药品注册管理办法》(以下简称《办法》)自2007年10月1日正式实施至今已逾4年。《办法》对改剂型品种提出了较为明确的技术要求，即第四章第四十七条中所规定的“对已上市药品改变剂型但不改变给药途径的注册申请，应当采用新技术以提高药品的质量和安全性，且与原剂型比较有明显的临床应用优势……”此前，由于缺乏明确的管理规范和技术要求，剂型的开发受招标、药品定价及市场销售等因素的影响，改剂型的立题与研发比较混乱。《办法》提醒我们，无论是研发者，还是审评者，都应从技术角度，高度关注改剂型品种的剂型选择合理性问题，应从临床应用价值、适应证特点、剂型特点、主成分性质以及设计合理的临床试验等方面，全面考虑和验证剂型改变和立题依据的合理性。
近年来仍有较多的注册分类5的化学药品进行改剂型申报，国家食品药品监管局药审中心(CDE)在这类品种的审评过程中发现，这些申报在剂型选择和立题依据方面，仍存在较大缺陷，主要体现在：申请临床研究阶段的品种未能对剂型改变的合理性进行全面的分析阐释，未能针对剂型改变和所提出的立题依据设计合理可行的临床试验方案；申请上市阶段的品种，所完成的临床试验不能支持剂型选择和立题依据的合理性。具体问题分析如下：
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水中难溶性药物立题研究不足 对于一些水中难溶性的药物，申请人通常以提高生物利用度为立题依据，研究开发滴剂、软胶囊等剂型。但申请人未对原剂型的生物利用度进行调研，简单地将水中难溶与生物利用度低划等号，也未对生物利用度的提高以及多大程度的提高具有临床应用价值等进行调研，以及未通过必要的体外溶出度的比较研究证明其立题；同时也未针对所提出的立题依据进行临床试验，通常仅进行以原剂型产品为参比制剂的生物等效性研究，这样的研究显然不能支持其提高生物利用度的立题合理性。
改剂型没有充分理论支持 一些产品简单地以增加临床用药的顺应性为立题依据，但申请人并未结合适应证特点、已有剂型在临床应用时存在的问题、临床需求等进行调研和阐释，改剂型的立题合理性既没有充分的理论支持，也无法通过合理的临床试验设计和临床试验来予以证明。
新技术平台临床优势不明显 还有一些品种，将新技术平台的应用作为立题依据，比如由普通片剂改为采用冻干工艺的口腔崩解片；由普通注射剂改为采用乳化技术的乳剂型注射液或采用纳米技术的脂质微球等等。这些新技术的研究虽然会在一定程度上促进制剂技术的发展，但手段应服务于目标，在将新技术引入药品研制时，应高度关注这些新技术平台的应用与原剂型相比是否具有明显的临床应用优势。如果这些新技术的应用没有结合临床用药需求和适应证特点等产生临床应用优势，反而会增加国家和患者的药费支出，同样不符合新法规对剂型选择合理性的要求。
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综上，对于注册分类5的化学药品改剂型，无论是在申请临床研究阶段，还是申请生产上市阶段，均需要高度关注剂型选择的合理性，并通过合理设计的临床试验，将剂型选择的合理性体现在临床应用的优势方面，体现在对已有剂型产品的质量和安全性的提高上，以最终确证其剂型选择和立题依据的合理性。
在技术审评中，药审中心也将高度关注化学药品的剂型选择的合理性。对于申请临床研究阶段的品种，如申请人不能充分阐释立题依据的合理性，并设计出与其立题相适应的临床试验方案，审评时将不批准其进入临床研究。对于已完成临床研究申请生产的品种，如果所完成的临床试验不能支持其立题依据和剂型合理性的，审评时也不再批准其上市。对于已经获得注册分类5的化学药品临床试验批件的，申请人应慎重考虑所改剂型的合理性，如果不符合药品注册管理办法第四十七条的要求，建议不再启动临床试验，或者自行中止已开展的临床试验。, http://www.100md.com
新版《药品注册管理办法》(以下简称《办法》)自2007年10月1日正式实施至今已逾4年。《办法》对改剂型品种提出了较为明确的技术要求，即第四章第四十七条中所规定的“对已上市药品改变剂型但不改变给药途径的注册申请，应当采用新技术以提高药品的质量和安全性，且与原剂型比较有明显的临床应用优势……”此前，由于缺乏明确的管理规范和技术要求，剂型的开发受招标、药品定价及市场销售等因素的影响，改剂型的立题与研发比较混乱。《办法》提醒我们，无论是研发者，还是审评者，都应从技术角度，高度关注改剂型品种的剂型选择合理性问题，应从临床应用价值、适应证特点、剂型特点、主成分性质以及设计合理的临床试验等方面，全面考虑和验证剂型改变和立题依据的合理性。
近年来仍有较多的注册分类5的化学药品进行改剂型申报，国家食品药品监管局药审中心(CDE)在这类品种的审评过程中发现，这些申报在剂型选择和立题依据方面，仍存在较大缺陷，主要体现在：申请临床研究阶段的品种未能对剂型改变的合理性进行全面的分析阐释，未能针对剂型改变和所提出的立题依据设计合理可行的临床试验方案；申请上市阶段的品种，所完成的临床试验不能支持剂型选择和立题依据的合理性。具体问题分析如下：
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水中难溶性药物立题研究不足 对于一些水中难溶性的药物，申请人通常以提高生物利用度为立题依据，研究开发滴剂、软胶囊等剂型。但申请人未对原剂型的生物利用度进行调研，简单地将水中难溶与生物利用度低划等号，也未对生物利用度的提高以及多大程度的提高具有临床应用价值等进行调研，以及未通过必要的体外溶出度的比较研究证明其立题；同时也未针对所提出的立题依据进行临床试验，通常仅进行以原剂型产品为参比制剂的生物等效性研究，这样的研究显然不能支持其提高生物利用度的立题合理性。
改剂型没有充分理论支持 一些产品简单地以增加临床用药的顺应性为立题依据，但申请人并未结合适应证特点、已有剂型在临床应用时存在的问题、临床需求等进行调研和阐释，改剂型的立题合理性既没有充分的理论支持，也无法通过合理的临床试验设计和临床试验来予以证明。
新技术平台临床优势不明显 还有一些品种，将新技术平台的应用作为立题依据，比如由普通片剂改为采用冻干工艺的口腔崩解片；由普通注射剂改为采用乳化技术的乳剂型注射液或采用纳米技术的脂质微球等等。这些新技术的研究虽然会在一定程度上促进制剂技术的发展，但手段应服务于目标，在将新技术引入药品研制时，应高度关注这些新技术平台的应用与原剂型相比是否具有明显的临床应用优势。如果这些新技术的应用没有结合临床用药需求和适应证特点等产生临床应用优势，反而会增加国家和患者的药费支出，同样不符合新法规对剂型选择合理性的要求。
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综上，对于注册分类5的化学药品改剂型，无论是在申请临床研究阶段，还是申请生产上市阶段，均需要高度关注剂型选择的合理性，并通过合理设计的临床试验，将剂型选择的合理性体现在临床应用的优势方面，体现在对已有剂型产品的质量和安全性的提高上，以最终确证其剂型选择和立题依据的合理性。
在技术审评中，药审中心也将高度关注化学药品的剂型选择的合理性。对于申请临床研究阶段的品种，如申请人不能充分阐释立题依据的合理性，并设计出与其立题相适应的临床试验方案，审评时将不批准其进入临床研究。对于已完成临床研究申请生产的品种，如果所完成的临床试验不能支持其立题依据和剂型合理性的，审评时也不再批准其上市。对于已经获得注册分类5的化学药品临床试验批件的，申请人应慎重考虑所改剂型的合理性，如果不符合药品注册管理办法第四十七条的要求，建议不再启动临床试验，或者自行中止已开展的临床试验。, http://www.100md.com