明确目标 重点突破 ——关于中药新药研发创新的几点思考
□ 张晓东 王海南 张 磊
近年来，随着科技的进步、学科的发展，以及投入的逐步加大，我国中药新药的研发水平有了较大的提升。但相对于日益提高的医药产业发展需求和公众获取新治疗手段的迫切性，当前中药研发的创新能力仍然落后，并已成为制约我国中药产业发展的主要因素之一。以下笔者将从中药新药技术审评和注册管理的角度，对近年来中药新药研发和注册申请状况进行回顾分析，并阐述对中药新药研发创新的有关看法，供业内参考。
创新的具体形式
中药新药研发创新本质上是以研制出具有突出临床价值的新药为目标的行为过程。因此，可以基于行为过程实质和目标定位对中药新药研发创新的具体形式进行探讨。以下几方面值得重视。
注册类别选择曲径通幽 笔者对近年来中药新药注册申请情况的分析显示，相对于注册分类第6类和第5类，注册分类第1-4类新药即中药有效成分制剂、新药材、新的中药材代用品、药材新的药用部位等四种情况的注册申请数量显得明显单薄。尤其是注册分类为第2、3、4类的中药新药注册申请，在2002~2008年共只递交15个。虽然这在一定程度上符合中药新药研发的实际(因为相对其他注册类别，新药材、新的中药材代用品、药材新的药用部位等形式的中药新药开发空间非常有限，风险更高)，但也应该看到，这些注册类别可能是中药新药创新的重要方向所在。
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适应证定位独辟蹊径 国外“孤儿药”的概念值得国内中药新药研发借鉴。况且，现行《药品注册管理办法》已将治疗罕见病新药纳入特殊审批程序进行审批管理，其适应证定位的创新性可见一斑。但笔者通过对近年申请注册的中药新药适应证情况进行分析发现，中药新药针对罕见病的注册申请凤毛麟角。传统中医中药在一些罕见病的治疗上取得过良好的效果，可以从中进行挖掘。另外，一些疑难病、难治性疾病或当前缺乏有效药物的病种，可以作为中药新药研发创新的目标适应证。但中药新药研发是一个不断探索、循证和利弊权衡的过程。中药新药对于疑难病、难治病或罕见病是否安全有效，应以科学的研究数据作为依据。应避免将中医中药神秘化、巫术化，动不动就以秘方、偏方等自居。
研究方法突出创新 创新方法在新药研发过程中的应用，也可以体现出中药新药研发的创新性，包括新的模型、新的技术和手段、新的观察指标或生物标记物、新机制、新辅料等的选择与使用。但应充分评估新方法的科学性及在学术界的公认程度，以及由此可能带来的研发风险。
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选题方向强调挖掘开发 如中医证候类新药的研发、民族药的挖掘和开发、基于科学立题的大品种二次开发等，都可能在选题上体现出中药新药研发的创新性。
在整体把握研发原则上体现创新性 包括在临床适应证目标上选择中医中药的优势病种，以临床价值最大化作为中药新药开发的首要原则，研发过程中强调主动的探索性研究，良好的研发风险控制等。
创新存在的问题
当前中药新药研发创新方面常见的问题主要有以下几方面：
1.未能把好立题关
立题在中药新药研发过程中至关重要，因为立题的新颖性可能从源头上决定了新药研发的性质是否属于创新。药物创新性研发的立题，体现在其设定的目标成果比现有治疗药物和其他治疗手段更具优势，或可填补某一适应证治疗手段的缺乏；或能增加一个既具有自主知识产权，又不比现有治疗药物差的品种。但从当前中药新药研发的现状以及平时审评工作实践中遇到的案例来看，国内的中药新药研发创新在最初的选题和立题上就存在欠到位的问题。譬如对中药有效成分和有效部位新药的研发，虽然在物质层面上体现出一定的创新性，但在立题时却出现了未能重视有效成分和有效部位的有效性筛选和确证、未能通过对比研究以体现纯化后的价值和优势，或临床定位不明确等一系列立题把关未到位的情况。
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2.成药性判断欠缺
对于常规新分子实体药物研发而言，成药性是指经过初步药效学验证，以及药代动力学参数和安全性的早期评价，具有开发成药物潜能的特性。中药新药的成药性判断和建立有其一定的特殊性——除了像常规新分子实体药物一样源于早期药效、药动学、安全性基础研究，还有部分基于临床应用实践和用药经验。中药新药创新研发过程中对于目标物的成药性判断，建立在以往用药经验或循序探索性研究的基础之上，要用客观的经验总结依据或循证研究数据来支持。鉴于中成药群体化用药和中医临床辨证个体化用药的差异，并非所有的中医临床经验方都适合开发成新的中成药。而就新药研发创新而言，也并非所有新的研究热点、理论都能转变为新药。因此，早期药品研发不宜盲目，宜明确成药性，分阶段逐渐推进。
3. 知识产权保护适用性弱
专利制度对于保护研发者权利、保障市场独占性等具有重大意义，是前期投入能否得到应有回报的重要措施之一。对此，中药创新研发存在两方面的问题：一是专利保护薄弱；二是研发主体对专利和成药性的关系分析存在误区。实际上，专利与药物开发并不一定相关，有专利的项目并不代表一定能开发成为上市药品。专利仅说明“新颖性”，并不能说明有成药性，更不说明其具有安全性和有效性。有了专利，可能距离药物问世还相当远。中药新药获得的专利主要为提取方法、生产工艺等药学方面的内容，从作用机制、用途方面得到的专利较少，往往不能有效保护相应的知识产权，而且可能影响项目的成药性判断。
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4.对研发风险的重视和管理不足
从政策上鼓励中药新药的研发创新，并不是要降低新药创新性研发的技术标准，也不等于降低了研发风险。譬如，对于中药有效成分制剂的研发，国外许多研究机构和制药企业投入了大量的精力，对目前已知的可能具有药理活性的主要植物成分做了广泛筛选，发现尚未开发成药品而仍然具备成药性的植物类成分并不多，其他动物和矿物类成分也是类似情况，其中绝大多数属于药理活性太弱或不具有药理活性的成分。在此情况下，国内研发机构想要在有限的筛选空间和科研条件下，从这些成分中开发出具有临床价值的有效制剂，势必要冒很大的风险。然而，从平时的药品注册申请案例分析中可以看出，申请人对此类风险却未予以充分的重视，亦未能适时做出评估，更没有提升到对研发风险的管控以及研发风险回避机制的建立层面上来。
5.临床专业人员介入不够及时
随着对药品研发和注册管理规律认识的逐步提升，国内药品研发领域和药品监管机构对于临床专业越来越重视并加以强化(包括从研发角度和技术审评角度)，将研发和审评重心向临床转移。以往，国内中药新药创新研发的现状往往是药学人员选题，药理毒理等基础研究配合，缺少临床专业人员的早期介入，造成临床定位和研究方向偏移。实际上，一线临床医生熟悉临床疾病特点和治疗需求，能追踪国内外最新的治疗用药手段，可以结合拟研究的药物进行相关研究过程的设计，使药学研究和药理毒理研究更具针对性。临床专业人员的早期介入，对中药新药创新研发的立题、研发的逐步推进以及降低研发风险具有重要意义。
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6.创新研发的主体有待转变
长期以来，我国的中药新药研发以科研机构和高等院校为主体，企业主要处于后期接受技术转让的非主导地位。这种研发模式，企业参与度不高，资金注入有限，研发过程缺乏系统性和整体性，十分不利于研发的创新和水平提升。但在发达国家，企业是新药研发的主体，这不仅利于产品的产业转化，而且保证了新药开发的资金来源，从而形成良性循环。发达国家这种被证实了的有效的药品研发模式，值得国内产业界借鉴。在国家科研管理和药品监管层面上，可考虑优先资助和鼓励以企业为主、产学研结合紧密的新药研发项目，在一定程度上促进中药新药研发主体向企业为主模式的转变。
7.未体现探索性研究和阶段性开发的特点
新药开发是一个探索性研究过程，而阶段性开发则是出于探索性研究和风险控制的需要。中药新药的创新研发应该也必须具有探索性和阶段性的特点，否则不利于研发风险的控制和规避。研发风险贯穿于中药新药研发的始终。源于中药而进行创新性研发的新药，由于选题立题、物质基础、目标适应证、研究方法等方面比较新颖，需要大量的实验研究数据作为支撑，其风险程度可能要高于常规的中药研究，因此，要逐步地开展探索性研究，阶段性地推进研发进程，将研发风险控制在最小。基于阶段性目标开展探索性研究，再以研究数据支持研发过程的逐步推进，当探索性研究的结果不支持下一阶段研发时，应及时退出，以减少损失。
笔者对近年来首次申请临床研究的中药有效部位新药(按原法规要求纳入创新性中药新药管理范畴)进行的追踪调研发现，不仅申报临床的批准率逐年下降，而且在获得临床批件后，近年内完成临床试验申报生产的比例也很低。从中可以反映出此类新药研发风险之高。而通过对这些品种未获批准的原因进行分析，笔者还发现，其中存在主动研究意识和探索性不强，研究过程中阶段性欠缺的问题。譬如有效部位新药的开发存在以药学为导向的趋势，得到一个提取物，只要纯度符合有效部位要求，药理研究显示出一定活性，就想一步到位将其开发成新药。除了成药性判断的缺失，还表现出对探索性研究和阶段性开发的重视不足。
(作者张晓东、张磊单位为国家食品药品监管局药品审评中心，王海南单位为国家食品药品监管局药品注册司), http://www.100md.com
近年来，随着科技的进步、学科的发展，以及投入的逐步加大，我国中药新药的研发水平有了较大的提升。但相对于日益提高的医药产业发展需求和公众获取新治疗手段的迫切性，当前中药研发的创新能力仍然落后，并已成为制约我国中药产业发展的主要因素之一。以下笔者将从中药新药技术审评和注册管理的角度，对近年来中药新药研发和注册申请状况进行回顾分析，并阐述对中药新药研发创新的有关看法，供业内参考。
创新的具体形式
中药新药研发创新本质上是以研制出具有突出临床价值的新药为目标的行为过程。因此，可以基于行为过程实质和目标定位对中药新药研发创新的具体形式进行探讨。以下几方面值得重视。
注册类别选择曲径通幽 笔者对近年来中药新药注册申请情况的分析显示，相对于注册分类第6类和第5类，注册分类第1-4类新药即中药有效成分制剂、新药材、新的中药材代用品、药材新的药用部位等四种情况的注册申请数量显得明显单薄。尤其是注册分类为第2、3、4类的中药新药注册申请，在2002~2008年共只递交15个。虽然这在一定程度上符合中药新药研发的实际(因为相对其他注册类别，新药材、新的中药材代用品、药材新的药用部位等形式的中药新药开发空间非常有限，风险更高)，但也应该看到，这些注册类别可能是中药新药创新的重要方向所在。
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适应证定位独辟蹊径 国外“孤儿药”的概念值得国内中药新药研发借鉴。况且，现行《药品注册管理办法》已将治疗罕见病新药纳入特殊审批程序进行审批管理，其适应证定位的创新性可见一斑。但笔者通过对近年申请注册的中药新药适应证情况进行分析发现，中药新药针对罕见病的注册申请凤毛麟角。传统中医中药在一些罕见病的治疗上取得过良好的效果，可以从中进行挖掘。另外，一些疑难病、难治性疾病或当前缺乏有效药物的病种，可以作为中药新药研发创新的目标适应证。但中药新药研发是一个不断探索、循证和利弊权衡的过程。中药新药对于疑难病、难治病或罕见病是否安全有效，应以科学的研究数据作为依据。应避免将中医中药神秘化、巫术化，动不动就以秘方、偏方等自居。
研究方法突出创新 创新方法在新药研发过程中的应用，也可以体现出中药新药研发的创新性，包括新的模型、新的技术和手段、新的观察指标或生物标记物、新机制、新辅料等的选择与使用。但应充分评估新方法的科学性及在学术界的公认程度，以及由此可能带来的研发风险。
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选题方向强调挖掘开发 如中医证候类新药的研发、民族药的挖掘和开发、基于科学立题的大品种二次开发等，都可能在选题上体现出中药新药研发的创新性。
在整体把握研发原则上体现创新性 包括在临床适应证目标上选择中医中药的优势病种，以临床价值最大化作为中药新药开发的首要原则，研发过程中强调主动的探索性研究，良好的研发风险控制等。
创新存在的问题
当前中药新药研发创新方面常见的问题主要有以下几方面：
1.未能把好立题关
立题在中药新药研发过程中至关重要，因为立题的新颖性可能从源头上决定了新药研发的性质是否属于创新。药物创新性研发的立题，体现在其设定的目标成果比现有治疗药物和其他治疗手段更具优势，或可填补某一适应证治疗手段的缺乏；或能增加一个既具有自主知识产权，又不比现有治疗药物差的品种。但从当前中药新药研发的现状以及平时审评工作实践中遇到的案例来看，国内的中药新药研发创新在最初的选题和立题上就存在欠到位的问题。譬如对中药有效成分和有效部位新药的研发，虽然在物质层面上体现出一定的创新性，但在立题时却出现了未能重视有效成分和有效部位的有效性筛选和确证、未能通过对比研究以体现纯化后的价值和优势，或临床定位不明确等一系列立题把关未到位的情况。
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2.成药性判断欠缺
对于常规新分子实体药物研发而言，成药性是指经过初步药效学验证，以及药代动力学参数和安全性的早期评价，具有开发成药物潜能的特性。中药新药的成药性判断和建立有其一定的特殊性——除了像常规新分子实体药物一样源于早期药效、药动学、安全性基础研究，还有部分基于临床应用实践和用药经验。中药新药创新研发过程中对于目标物的成药性判断，建立在以往用药经验或循序探索性研究的基础之上，要用客观的经验总结依据或循证研究数据来支持。鉴于中成药群体化用药和中医临床辨证个体化用药的差异，并非所有的中医临床经验方都适合开发成新的中成药。而就新药研发创新而言，也并非所有新的研究热点、理论都能转变为新药。因此，早期药品研发不宜盲目，宜明确成药性，分阶段逐渐推进。
3. 知识产权保护适用性弱
专利制度对于保护研发者权利、保障市场独占性等具有重大意义，是前期投入能否得到应有回报的重要措施之一。对此，中药创新研发存在两方面的问题：一是专利保护薄弱；二是研发主体对专利和成药性的关系分析存在误区。实际上，专利与药物开发并不一定相关，有专利的项目并不代表一定能开发成为上市药品。专利仅说明“新颖性”，并不能说明有成药性，更不说明其具有安全性和有效性。有了专利，可能距离药物问世还相当远。中药新药获得的专利主要为提取方法、生产工艺等药学方面的内容，从作用机制、用途方面得到的专利较少，往往不能有效保护相应的知识产权，而且可能影响项目的成药性判断。
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4.对研发风险的重视和管理不足
从政策上鼓励中药新药的研发创新，并不是要降低新药创新性研发的技术标准，也不等于降低了研发风险。譬如，对于中药有效成分制剂的研发，国外许多研究机构和制药企业投入了大量的精力，对目前已知的可能具有药理活性的主要植物成分做了广泛筛选，发现尚未开发成药品而仍然具备成药性的植物类成分并不多，其他动物和矿物类成分也是类似情况，其中绝大多数属于药理活性太弱或不具有药理活性的成分。在此情况下，国内研发机构想要在有限的筛选空间和科研条件下，从这些成分中开发出具有临床价值的有效制剂，势必要冒很大的风险。然而，从平时的药品注册申请案例分析中可以看出，申请人对此类风险却未予以充分的重视，亦未能适时做出评估，更没有提升到对研发风险的管控以及研发风险回避机制的建立层面上来。
5.临床专业人员介入不够及时
随着对药品研发和注册管理规律认识的逐步提升，国内药品研发领域和药品监管机构对于临床专业越来越重视并加以强化(包括从研发角度和技术审评角度)，将研发和审评重心向临床转移。以往，国内中药新药创新研发的现状往往是药学人员选题，药理毒理等基础研究配合，缺少临床专业人员的早期介入，造成临床定位和研究方向偏移。实际上，一线临床医生熟悉临床疾病特点和治疗需求，能追踪国内外最新的治疗用药手段，可以结合拟研究的药物进行相关研究过程的设计，使药学研究和药理毒理研究更具针对性。临床专业人员的早期介入，对中药新药创新研发的立题、研发的逐步推进以及降低研发风险具有重要意义。
, http://www.100md.com
6.创新研发的主体有待转变
长期以来，我国的中药新药研发以科研机构和高等院校为主体，企业主要处于后期接受技术转让的非主导地位。这种研发模式，企业参与度不高，资金注入有限，研发过程缺乏系统性和整体性，十分不利于研发的创新和水平提升。但在发达国家，企业是新药研发的主体，这不仅利于产品的产业转化，而且保证了新药开发的资金来源，从而形成良性循环。发达国家这种被证实了的有效的药品研发模式，值得国内产业界借鉴。在国家科研管理和药品监管层面上，可考虑优先资助和鼓励以企业为主、产学研结合紧密的新药研发项目，在一定程度上促进中药新药研发主体向企业为主模式的转变。
7.未体现探索性研究和阶段性开发的特点
新药开发是一个探索性研究过程，而阶段性开发则是出于探索性研究和风险控制的需要。中药新药的创新研发应该也必须具有探索性和阶段性的特点，否则不利于研发风险的控制和规避。研发风险贯穿于中药新药研发的始终。源于中药而进行创新性研发的新药，由于选题立题、物质基础、目标适应证、研究方法等方面比较新颖，需要大量的实验研究数据作为支撑，其风险程度可能要高于常规的中药研究，因此，要逐步地开展探索性研究，阶段性地推进研发进程，将研发风险控制在最小。基于阶段性目标开展探索性研究，再以研究数据支持研发过程的逐步推进，当探索性研究的结果不支持下一阶段研发时，应及时退出，以减少损失。
笔者对近年来首次申请临床研究的中药有效部位新药(按原法规要求纳入创新性中药新药管理范畴)进行的追踪调研发现，不仅申报临床的批准率逐年下降，而且在获得临床批件后，近年内完成临床试验申报生产的比例也很低。从中可以反映出此类新药研发风险之高。而通过对这些品种未获批准的原因进行分析，笔者还发现，其中存在主动研究意识和探索性不强，研究过程中阶段性欠缺的问题。譬如有效部位新药的开发存在以药学为导向的趋势，得到一个提取物，只要纯度符合有效部位要求，药理研究显示出一定活性，就想一步到位将其开发成新药。除了成药性判断的缺失，还表现出对探索性研究和阶段性开发的重视不足。
(作者张晓东、张磊单位为国家食品药品监管局药品审评中心，王海南单位为国家食品药品监管局药品注册司), http://www.100md.com