儿童使用喹诺酮类抗菌药安全性受关注
□ 本报记者 陈 铮[m, http://www.100md.com
近日，某网站上一位母亲的求助帖引起了人们的广泛关注。这位母亲说，给孩子服用了诺氟沙星之后，孩子个头比同龄人明显长得慢。她向广大网友求助，询问孩子长不高是否与使用诺氟沙星有关？一石激起千层浪，“儿童服用诺氟沙星长不高？”成为最近网络上热门话题之一。[m, http://www.100md.com
带着诺氟沙星对儿童骨关节发育究竟会不会造成影响的问题，记者采访了相关专家。专家们表示，鉴于以诺氟沙星为代表的喹诺酮类抗菌药在儿童人群中使用的安全性没有得到证实，对儿童存在安全风险，因此18岁以下儿童不宜使用；同时，由于喹诺酮类药物对儿童骨关节的危害并未得到证实，因此服用过此类药物的儿童及家长也无需过分担心。[m, http://www.100md.com
对儿童安全性不同文献中存争议[m, http://www.100md.com
记者在首都医科大学附属北京儿童医院，对因腹泻来该院急诊就诊的患儿家长进行了随机采访。在20位患儿中，有5位曾经因腹泻而使用过诺氟沙星。一位使用过诺氟沙星的患儿的家长表示，是听家里老人的建议使用过，效果确实挺好，使用后并没有发现孩子出现异常情况。另一位没有使用过的患儿的家长则表示，听说过氟哌酸管用，但是到医院后医生说该药不适合给孩子使用。[m, http://www.100md.com
随后，记者采访了北京儿童医院药剂科刘莹药师。她曾对该药物在儿童中应用的安全性进行过系统的研究。刘莹介绍说，诺氟沙星是喹诺酮类抗菌药，具有广谱抗菌作用，对肠杆菌科的大部分细菌，具有良好抗菌作用，对腹泻有良好治疗效果。但长期以来，喹诺酮类药物对儿童骨关节的安全性一直存在争议，部分学者认为该类药物对儿童关节软骨存在危害，主张18岁以下儿童禁用该类药物；也有部分学者认为没有证据能够证实这种危害，主张该类药物可以用于儿童。[m, http://www.100md.com
刘莹介绍说，儿科应用喹诺酮类药物方面的争议在教科书及一些国内外官方文献中存在已久。如《新编药物学》认为，本类药物可影响软骨发育，孕妇、未成年儿童应慎用；《实用儿科学》则认为，对儿童不应禁用喹诺酮类药物，但要严格掌握适应证，剂量不应超过10~15毫克/公斤体重·日，疗程不超过7天；而世界卫生组织2007年第1版的《儿童基本药物标准清单》中认为，喹诺酮类药物氧氟沙星(或左氧氟沙星)可用于治疗儿童多重耐药结核病，而且环丙沙星也可以用于儿童志贺氏菌感染；《中国国家处方集》中指出，18岁以下儿童应禁用喹诺酮类药物；2010年版《中华人民共和国药典·临床用药须知(化学药和生物制品卷)》中指出，18岁以下儿童禁用喹诺酮类药物。
实验显示可致幼年动物骨损害s8, http://www.100md.com
刘莹介绍说，自1977年起，许多学者均发现喹诺酮类药物对关节软骨有影响。最早的报道发现某些幼年动物服用喹诺酮类药物后，可出现关节肿胀、积液及跛行，其关节软骨在光镜下可呈现水泡、裂隙、侵蚀、软骨细胞聚集或关节腔非炎症性渗出等病变；电镜检查可见软骨细胞坏死、线粒体肿胀、细胞外基质破坏、胶原纤维裸露及空腔形成等改变，故主张儿童应慎用喹诺酮类药。还有学者发现给出生约3个月的幼年比格犬口服吡哌酸100毫克/公斤体重·日，可以导致其关节发育异常，但在年龄小于2周或大于1岁的实验犬中却未发现这种异常，同时在幼年大鼠、兔子和猴子的实验中几乎观察不到或很少发现关节发育的异常。s8, http://www.100md.com
喹诺酮类药物的体外细胞实验表现出对关节软骨的损害。如在一项实验中，10~200毫克/毫升的恩氟沙星与软骨和肌腱细胞共同孵育2~6天，可抑制犬类软骨和肌腱细胞增殖，导致细胞凋亡和DNA断裂，由此推测恩氟沙星可能导致关节病变和软骨损伤。s8, http://www.100md.com
但是，刘莹表示，虽然细胞和动物实验显示一定浓度的喹诺酮类药物会对软骨细胞造成损伤，但是简单地将幼年动物实验结果用于人类是不妥当的。物种的差别，药物剂量的不同及新型喹诺酮类药物毒性明显降低等因素，使得部分学者认为可以在儿童感染中有选择地使用喹诺酮类药物。而一些回顾性研究也表明，出于治疗需要应用的喹诺酮类药物并未引起儿童骨关节损伤。s8, http://www.100md.com
在从事喹诺酮类药物在儿科中应用的安全性研究过程中，刘莹曾检索了1960年~2009年的相关文献，以氟喹诺酮、关节病、肌腱病变和儿童为关键词，搜索出的文献包括4个回顾性研究，其中3个没有发现氟喹诺酮类药物的应用与骨骼肌肉损伤有意义的联系；1项研究报告关节病与培氟沙星的应用有相关性，但作者依然支持在特定的儿童疾病中使用喹诺酮类药物。s8, http://www.100md.com
在较长时间预后方面，国外有学者曾对9例使用环丙沙星的新生儿进行了为期42个月的监测，用药剂量为20毫克/公斤体重·日的环丙沙星是作为防止耐药菌感染导致败血症的抢救措施而使用的，以同样体重和相同孕龄的两组新生儿作为对照组，在治疗之后为期42个月的追踪中各组生长发育没有统计学差异，在环丙沙星治疗组也没有发现骨关节病变。s8, http://www.100md.com
解放军302医院感染性疾病诊疗与研究中心主任医师虞爱华介绍说，针对这一课题，302医院曾做过专门研究。对因各种疾病接受关节手术的儿童，对其手术部位的关节软骨进行光学显微镜和电子显微镜观察，将术前曾服用喹诺酮类药物者称观察组，未服药者为对照组，各7例。结果均未发现关节肿胀、积液、关节软骨呈现水泡等病变；电镜检查也未见软骨细胞坏死、线粒体肿胀、细胞外基质破坏、胶原纤维裸露及空腔形成等改变。观察组和对照组均有部分病例见有软骨细胞核固缩及胞浆空泡形成现象，但两组发生率比较，并没有明显差异。在另一项该院涉及554例病例的回顾性研究中，也没有发现喹诺酮类药物对儿童骨关节造成损害。s8, http://www.100md.com
对儿童缺乏安全性和有效性证据s8, http://www.100md.com
刘莹表示，由于喹诺酮类药物对关节损伤的风险与剂量相关，学者们还需要进行更多更细致的研究。s8, http://www.100md.com
虞爱华表示，喹诺酮类药是否有促进细胞凋亡的作用，尚需扩大观察数进一步研究；目前涉及儿童的研究中，所选研究部位多为非承重关节，而动物研究中出现损害的多为承重关节，这一差异的影响还有待进一步研究。s8, http://www.100md.com
虞爱华和刘莹两位专家均表示，总的来看，目前国内外对喹诺酮类药物在儿科中应用的安全性研究不充分，由于伦理等原因，今后也很难开展这方面的大型临床研究。因此，在缺乏证据的前提下，临床用药应本着安全至上的原则，在18岁以下儿童中避免用喹诺酮类药物。s8, http://www.100md.com
相关链接s8, http://www.100md.com
喹诺酮类抗菌药属化学合成抗菌药，在我国临床上使用的有吡哌酸、诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、氟罗沙星、依诺沙星、盐酸洛美沙星、甲磺酸培氟沙星、司帕沙星、左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星等。
近日，某网站上一位母亲的求助帖引起了人们的广泛关注。这位母亲说，给孩子服用了诺氟沙星之后，孩子个头比同龄人明显长得慢。她向广大网友求助，询问孩子长不高是否与使用诺氟沙星有关？一石激起千层浪，“儿童服用诺氟沙星长不高？”成为最近网络上热门话题之一。[m, http://www.100md.com
带着诺氟沙星对儿童骨关节发育究竟会不会造成影响的问题，记者采访了相关专家。专家们表示，鉴于以诺氟沙星为代表的喹诺酮类抗菌药在儿童人群中使用的安全性没有得到证实，对儿童存在安全风险，因此18岁以下儿童不宜使用；同时，由于喹诺酮类药物对儿童骨关节的危害并未得到证实，因此服用过此类药物的儿童及家长也无需过分担心。[m, http://www.100md.com
对儿童安全性不同文献中存争议[m, http://www.100md.com
记者在首都医科大学附属北京儿童医院，对因腹泻来该院急诊就诊的患儿家长进行了随机采访。在20位患儿中，有5位曾经因腹泻而使用过诺氟沙星。一位使用过诺氟沙星的患儿的家长表示，是听家里老人的建议使用过，效果确实挺好，使用后并没有发现孩子出现异常情况。另一位没有使用过的患儿的家长则表示，听说过氟哌酸管用，但是到医院后医生说该药不适合给孩子使用。[m, http://www.100md.com
随后，记者采访了北京儿童医院药剂科刘莹药师。她曾对该药物在儿童中应用的安全性进行过系统的研究。刘莹介绍说，诺氟沙星是喹诺酮类抗菌药，具有广谱抗菌作用，对肠杆菌科的大部分细菌，具有良好抗菌作用，对腹泻有良好治疗效果。但长期以来，喹诺酮类药物对儿童骨关节的安全性一直存在争议，部分学者认为该类药物对儿童关节软骨存在危害，主张18岁以下儿童禁用该类药物；也有部分学者认为没有证据能够证实这种危害，主张该类药物可以用于儿童。[m, http://www.100md.com
刘莹介绍说，儿科应用喹诺酮类药物方面的争议在教科书及一些国内外官方文献中存在已久。如《新编药物学》认为，本类药物可影响软骨发育，孕妇、未成年儿童应慎用；《实用儿科学》则认为，对儿童不应禁用喹诺酮类药物，但要严格掌握适应证，剂量不应超过10~15毫克/公斤体重·日，疗程不超过7天；而世界卫生组织2007年第1版的《儿童基本药物标准清单》中认为，喹诺酮类药物氧氟沙星(或左氧氟沙星)可用于治疗儿童多重耐药结核病，而且环丙沙星也可以用于儿童志贺氏菌感染；《中国国家处方集》中指出，18岁以下儿童应禁用喹诺酮类药物；2010年版《中华人民共和国药典·临床用药须知(化学药和生物制品卷)》中指出，18岁以下儿童禁用喹诺酮类药物。
实验显示可致幼年动物骨损害s8, http://www.100md.com
刘莹介绍说，自1977年起，许多学者均发现喹诺酮类药物对关节软骨有影响。最早的报道发现某些幼年动物服用喹诺酮类药物后，可出现关节肿胀、积液及跛行，其关节软骨在光镜下可呈现水泡、裂隙、侵蚀、软骨细胞聚集或关节腔非炎症性渗出等病变；电镜检查可见软骨细胞坏死、线粒体肿胀、细胞外基质破坏、胶原纤维裸露及空腔形成等改变，故主张儿童应慎用喹诺酮类药。还有学者发现给出生约3个月的幼年比格犬口服吡哌酸100毫克/公斤体重·日，可以导致其关节发育异常，但在年龄小于2周或大于1岁的实验犬中却未发现这种异常，同时在幼年大鼠、兔子和猴子的实验中几乎观察不到或很少发现关节发育的异常。s8, http://www.100md.com
喹诺酮类药物的体外细胞实验表现出对关节软骨的损害。如在一项实验中，10~200毫克/毫升的恩氟沙星与软骨和肌腱细胞共同孵育2~6天，可抑制犬类软骨和肌腱细胞增殖，导致细胞凋亡和DNA断裂，由此推测恩氟沙星可能导致关节病变和软骨损伤。s8, http://www.100md.com
但是，刘莹表示，虽然细胞和动物实验显示一定浓度的喹诺酮类药物会对软骨细胞造成损伤，但是简单地将幼年动物实验结果用于人类是不妥当的。物种的差别，药物剂量的不同及新型喹诺酮类药物毒性明显降低等因素，使得部分学者认为可以在儿童感染中有选择地使用喹诺酮类药物。而一些回顾性研究也表明，出于治疗需要应用的喹诺酮类药物并未引起儿童骨关节损伤。s8, http://www.100md.com
在从事喹诺酮类药物在儿科中应用的安全性研究过程中，刘莹曾检索了1960年~2009年的相关文献，以氟喹诺酮、关节病、肌腱病变和儿童为关键词，搜索出的文献包括4个回顾性研究，其中3个没有发现氟喹诺酮类药物的应用与骨骼肌肉损伤有意义的联系；1项研究报告关节病与培氟沙星的应用有相关性，但作者依然支持在特定的儿童疾病中使用喹诺酮类药物。s8, http://www.100md.com
在较长时间预后方面，国外有学者曾对9例使用环丙沙星的新生儿进行了为期42个月的监测，用药剂量为20毫克/公斤体重·日的环丙沙星是作为防止耐药菌感染导致败血症的抢救措施而使用的，以同样体重和相同孕龄的两组新生儿作为对照组，在治疗之后为期42个月的追踪中各组生长发育没有统计学差异，在环丙沙星治疗组也没有发现骨关节病变。s8, http://www.100md.com
解放军302医院感染性疾病诊疗与研究中心主任医师虞爱华介绍说，针对这一课题，302医院曾做过专门研究。对因各种疾病接受关节手术的儿童，对其手术部位的关节软骨进行光学显微镜和电子显微镜观察，将术前曾服用喹诺酮类药物者称观察组，未服药者为对照组，各7例。结果均未发现关节肿胀、积液、关节软骨呈现水泡等病变；电镜检查也未见软骨细胞坏死、线粒体肿胀、细胞外基质破坏、胶原纤维裸露及空腔形成等改变。观察组和对照组均有部分病例见有软骨细胞核固缩及胞浆空泡形成现象，但两组发生率比较，并没有明显差异。在另一项该院涉及554例病例的回顾性研究中，也没有发现喹诺酮类药物对儿童骨关节造成损害。s8, http://www.100md.com
对儿童缺乏安全性和有效性证据s8, http://www.100md.com
刘莹表示，由于喹诺酮类药物对关节损伤的风险与剂量相关，学者们还需要进行更多更细致的研究。s8, http://www.100md.com
虞爱华表示，喹诺酮类药是否有促进细胞凋亡的作用，尚需扩大观察数进一步研究；目前涉及儿童的研究中，所选研究部位多为非承重关节，而动物研究中出现损害的多为承重关节，这一差异的影响还有待进一步研究。s8, http://www.100md.com
虞爱华和刘莹两位专家均表示，总的来看，目前国内外对喹诺酮类药物在儿科中应用的安全性研究不充分，由于伦理等原因，今后也很难开展这方面的大型临床研究。因此，在缺乏证据的前提下，临床用药应本着安全至上的原则，在18岁以下儿童中避免用喹诺酮类药物。s8, http://www.100md.com
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喹诺酮类抗菌药属化学合成抗菌药，在我国临床上使用的有吡哌酸、诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、氟罗沙星、依诺沙星、盐酸洛美沙星、甲磺酸培氟沙星、司帕沙星、左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星等。