紧跟生物技术药物发展新趋势
□ 本报记者 白 毅
生物制药已成为制药业乃至整个国民经济增长的新亮点，被认为是21世纪的“钻石产业”。当前，生物技术药物产业经历了数十年的积淀，其发展出现了若干新趋势，世界各国均展开了更加激烈的竞争。业内专家认为，瞄准这些前沿领域，我国应积极行动，紧跟步伐并力求赶超。
治疗性抗体一枝独秀
人类战胜病魔主要依靠自身免疫系统产生的特异性抗体，在人体免疫功能不足的情况下，补充给予与人体产生的相似或相同的单克隆抗体可以治疗一些疾病，这是被确认的治疗性抗体。中国药学会生化与生物技术药物专业委员会委员、华东理工大学李素霞教授表示，在临床实践中，治疗性抗体对一些难治性疾病，如癌症、自身免疫性疾病(如类风湿性关节炎、银屑病等)等有很好的疗效，如利妥昔单抗(Rituxanab)治疗细胞非霍奇金淋巴瘤已达30多万例患者，单药治疗总有效率50%，其疗效与化学药物相同，但更安全，几乎无副作用，抗体联合化疗有效率更是高达80%以上。
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军事医学科学院生物工程研究所胡显文教授谈到，治疗性抗体目前成为生物技术药物研发的重点之一，且表现出一枝独秀的态势。治疗性抗体年销售额接近400亿美元，占整个生物制药市场的40%左右，销售额最大的6种生物技术药物均是治疗性抗体。除此之外，还有4种抗体是年销售额超过10亿美元的“重磅炸弹”药物。近年来批准上市的生物技术药物主要是抗体，而在研的生物技术药物中也属抗体最多，且许多处于3期临床阶段。
疫苗开发不容忽视
胡显文补充说，除治疗性抗体外，疫苗也是生物技术药物研发的另一重点领域，市场前景同样可观。2009年，两种基因工程的HPV亚单位疫苗(预防宫颈癌)和HBV疫苗(预防乙肝)的年销售额都在10亿美元以上。
李素霞也介绍，疫苗作为一线药物对于可能突发的疫情起到重要的作用，是各国政府及世界卫生组织重点采购和调控的产品。随着最近10年，AIDS、SARS、禽流感、疯牛病、甲型H1N1流感及其他新发传染性疾病的出现，各国政府和公众对多种疫苗的研发和生产有着迫切需求。“疫苗的作用也从单纯的预防传染病发展到预防或治疗疾病(包括传染病)以及防治兼具”。
, 百拇医药
疫苗可分为传统疫苗和新型疫苗或高技术疫苗两类，前者主要包括减毒活疫苗、灭活疫苗和亚单位疫苗，后者主要是基因工程疫苗。李素霞说，拿病毒疫苗为例，甲型H1N1流感疫苗就是一个典型的病毒疫苗，我国甲型H1N1流感疫苗已经试制成功并在临床上应用。其他正在研究的重要病毒疫苗包括AIDS疫苗、SARS疫苗、人乳头瘤病毒(HPV)疫苗、轮状病毒疫苗、流感疫苗、水痘-带状疱疹疫苗、登革热疫苗、EB病毒疫苗等。而治疗性疫苗，以目前受关注较多的肿瘤疫苗为例，正在研究的有以肿瘤细胞为载体的肿瘤疫苗(MHC分子转基因疫苗、共刺激分子转基因肿瘤疫苗、细胞因子转基因肿瘤疫苗等)；以树突状细胞(DC)为载体的肿瘤疫苗(联合细胞因子、导入肿瘤抗原、肿瘤细胞与DC融合疫苗等)；单抗肿瘤疫苗、肿瘤基因工程疫苗、肿瘤多肽疫苗等。
融合蛋白占据要位
李素霞介绍，融合蛋白是通过基因重组技术将两种或多种蛋白或蛋白结构域的编码区首尾连结在一起，表达产生的一种新的蛋白质。“融合蛋白在新生物技术药物的开发上占有重要的地位，因为它在结构和功能上被赋予了与人源化重组蛋白完全不同但又有一定关联的特性”。
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融合蛋白的分子设计，可以从以下方面考虑，李素霞谈到，一是将两种或两种以上功能蛋白结构域融合，使其生物学作用互补或增强，如胸腺素α1-复合干扰素(胸腺素α1-复合IFN)、血小板生成素-干细胞因子(EPO-SCF)等；二是增强靶向性，靶向性的蛋白主要有毒素、抗体等与功能性蛋白融合形成的具有靶向性的融合蛋白，如IL-10-绿脓杆菌外毒素40、重组ⅡTNF受体-抗体融合蛋白等；三是延长体内半衰期，主要是人白蛋白与功能性蛋白形成的融合蛋白，如人白蛋白-粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、人白蛋白-人C型利钠肽等；四是形成具有抗菌作用的融合蛋白，主要是抗菌肽与功能性蛋白形成的融合蛋白，融合蛋白在发挥疗效的同时对抗药性细菌有效的抗菌肽也发挥作用，这是临床医学所普遍需要的，如抗菌肽Cecropin B-肿瘤血管生长抑制因子Kringle-5融合蛋白、抗菌肽-haFGF等。
细胞治疗备受关注
细胞治疗是以组织细胞、成体干细胞/前体细胞、胚胎干细胞移植为手段的一种新的生物治疗方法。由于干细胞具有分化成人体各种细胞的潜能，可在药物开发、细胞治疗和组织器官替代治疗中发挥重要作用，世界各国均大力开展了干细胞治疗疾病的相关研究。李素霞谈到，造血干细胞移植已临床使用近半个世纪，长期以来治愈了数以万计的白血病患者。近年来，干细胞治疗对于许多难治性疾病，如退行性眼病、缺血性心脏病、糖尿病、肝病、神经变性性疾病等又有许多卓越表现。李素霞介绍，我国有6种治疗体细胞于2005年开始被批准进入临床验证，人脐带血干细胞也广泛应用于临床研究。“我国对干细胞研究的经费投入持续增加，目前已有100多个干细胞研究课题在进行，而且仍在迅速增加”。
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中国医学科学院血液学研究所、国家干细胞工程技术研究中心主任韩忠朝教授强调，目前已证明安全有效的干细胞疗法主要包括造血干细胞移植、烧伤和角膜疾病时的内皮干细胞移植，以及治疗移植物抗宿主病(GVHD)、自身免疫性疾病和组织损伤修复的间充质干细胞移植。近年来，潜在的其他成体干细胞治疗技术应用范围正在扩大并逐渐成熟；而胚胎干细胞以及诱导性多能干细胞(iPS)技术虽然问世，但仍处于实验室研究阶段，其安全性和分化可控性问题未得以解决，技术远未成熟至用于临床。
由于干细胞治疗是全新的医疗技术，是以活细胞形式作为生物药物，其生产、质量控制、稳定性、运输保存、临床应用的程序、临床监护和可能发生副作用的应急措施等，与其他药品的管理都有明显的不同，需要有一整套的规范。韩忠朝呼吁，我国应尽快颁布一套科学的发展和监管干细胞应用的管理办法。
基因治疗崭露头角
基因治疗是将人正常基因或有治疗作用的基因，通过一定的途径导入机体靶细胞以纠正基因缺陷或者发挥治疗作用。由于基因治疗是在分子水平上对疾病产生的基因变化采取针对性的治疗，因而具有高度的专一性和定位的准确性。李素霞认为，由于基因功能学继基因组学、蛋白质组学研究之后还刚刚起步，虽然许多疾病在基因谱上的变化尚未完全弄清，但在已认知的基础上，基因治疗仍然取得了很大成绩。
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基因治疗的途径主要有间接体内和体内两种，目前研究和应用较多的是间接体内法。而基因载体主要有非病毒载体和病毒载体两种：非病毒载体由于其转导率低，临床应用率不到20%，但其安全性能较好。李素霞认为，“在与其他靶向性和物理手段相结合后，提高其转染率和靶向性是有发展前景的”。而一些病毒对特定的细胞有易感性，因此转染率高，是理想的载体，目前临床治疗85%以上应用的是病毒载体，包括逆转录病毒(RV等)、腺病毒(AD)、腺相关病毒(AAV)、单纯疱疹病毒(HSV)及痘病毒(VV)。李素霞强调：“病毒载体的安全性问题一直是关注的重点。”
胡显文补充认为，基因治疗药物和细胞治疗等生物制药领域出现了新产品，虽然市场极小，依然值得关注。此外，通过基因工程构建突变体以创造新一代速效长效或增效和性能更好的产品，如EPO突变体Aranesp；以及对原产品进行化学修饰尤其是PEG化以改善产品的性能，如PEG化的G-CSF和干扰素，也都是近年来生物技术药物发展的新趋势，这些新产品的性能改善后，销售额都远远超过了第一代产品。, http://www.100md.com
生物制药已成为制药业乃至整个国民经济增长的新亮点，被认为是21世纪的“钻石产业”。当前，生物技术药物产业经历了数十年的积淀，其发展出现了若干新趋势，世界各国均展开了更加激烈的竞争。业内专家认为，瞄准这些前沿领域，我国应积极行动，紧跟步伐并力求赶超。
治疗性抗体一枝独秀
人类战胜病魔主要依靠自身免疫系统产生的特异性抗体，在人体免疫功能不足的情况下，补充给予与人体产生的相似或相同的单克隆抗体可以治疗一些疾病，这是被确认的治疗性抗体。中国药学会生化与生物技术药物专业委员会委员、华东理工大学李素霞教授表示，在临床实践中，治疗性抗体对一些难治性疾病，如癌症、自身免疫性疾病(如类风湿性关节炎、银屑病等)等有很好的疗效，如利妥昔单抗(Rituxanab)治疗细胞非霍奇金淋巴瘤已达30多万例患者，单药治疗总有效率50%，其疗效与化学药物相同，但更安全，几乎无副作用，抗体联合化疗有效率更是高达80%以上。
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军事医学科学院生物工程研究所胡显文教授谈到，治疗性抗体目前成为生物技术药物研发的重点之一，且表现出一枝独秀的态势。治疗性抗体年销售额接近400亿美元，占整个生物制药市场的40%左右，销售额最大的6种生物技术药物均是治疗性抗体。除此之外，还有4种抗体是年销售额超过10亿美元的“重磅炸弹”药物。近年来批准上市的生物技术药物主要是抗体，而在研的生物技术药物中也属抗体最多，且许多处于3期临床阶段。
疫苗开发不容忽视
胡显文补充说，除治疗性抗体外，疫苗也是生物技术药物研发的另一重点领域，市场前景同样可观。2009年，两种基因工程的HPV亚单位疫苗(预防宫颈癌)和HBV疫苗(预防乙肝)的年销售额都在10亿美元以上。
李素霞也介绍，疫苗作为一线药物对于可能突发的疫情起到重要的作用，是各国政府及世界卫生组织重点采购和调控的产品。随着最近10年，AIDS、SARS、禽流感、疯牛病、甲型H1N1流感及其他新发传染性疾病的出现，各国政府和公众对多种疫苗的研发和生产有着迫切需求。“疫苗的作用也从单纯的预防传染病发展到预防或治疗疾病(包括传染病)以及防治兼具”。
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疫苗可分为传统疫苗和新型疫苗或高技术疫苗两类，前者主要包括减毒活疫苗、灭活疫苗和亚单位疫苗，后者主要是基因工程疫苗。李素霞说，拿病毒疫苗为例，甲型H1N1流感疫苗就是一个典型的病毒疫苗，我国甲型H1N1流感疫苗已经试制成功并在临床上应用。其他正在研究的重要病毒疫苗包括AIDS疫苗、SARS疫苗、人乳头瘤病毒(HPV)疫苗、轮状病毒疫苗、流感疫苗、水痘-带状疱疹疫苗、登革热疫苗、EB病毒疫苗等。而治疗性疫苗，以目前受关注较多的肿瘤疫苗为例，正在研究的有以肿瘤细胞为载体的肿瘤疫苗(MHC分子转基因疫苗、共刺激分子转基因肿瘤疫苗、细胞因子转基因肿瘤疫苗等)；以树突状细胞(DC)为载体的肿瘤疫苗(联合细胞因子、导入肿瘤抗原、肿瘤细胞与DC融合疫苗等)；单抗肿瘤疫苗、肿瘤基因工程疫苗、肿瘤多肽疫苗等。
融合蛋白占据要位
李素霞介绍，融合蛋白是通过基因重组技术将两种或多种蛋白或蛋白结构域的编码区首尾连结在一起，表达产生的一种新的蛋白质。“融合蛋白在新生物技术药物的开发上占有重要的地位，因为它在结构和功能上被赋予了与人源化重组蛋白完全不同但又有一定关联的特性”。
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融合蛋白的分子设计，可以从以下方面考虑，李素霞谈到，一是将两种或两种以上功能蛋白结构域融合，使其生物学作用互补或增强，如胸腺素α1-复合干扰素(胸腺素α1-复合IFN)、血小板生成素-干细胞因子(EPO-SCF)等；二是增强靶向性，靶向性的蛋白主要有毒素、抗体等与功能性蛋白融合形成的具有靶向性的融合蛋白，如IL-10-绿脓杆菌外毒素40、重组ⅡTNF受体-抗体融合蛋白等；三是延长体内半衰期，主要是人白蛋白与功能性蛋白形成的融合蛋白，如人白蛋白-粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、人白蛋白-人C型利钠肽等；四是形成具有抗菌作用的融合蛋白，主要是抗菌肽与功能性蛋白形成的融合蛋白，融合蛋白在发挥疗效的同时对抗药性细菌有效的抗菌肽也发挥作用，这是临床医学所普遍需要的，如抗菌肽Cecropin B-肿瘤血管生长抑制因子Kringle-5融合蛋白、抗菌肽-haFGF等。
细胞治疗备受关注
细胞治疗是以组织细胞、成体干细胞/前体细胞、胚胎干细胞移植为手段的一种新的生物治疗方法。由于干细胞具有分化成人体各种细胞的潜能，可在药物开发、细胞治疗和组织器官替代治疗中发挥重要作用，世界各国均大力开展了干细胞治疗疾病的相关研究。李素霞谈到，造血干细胞移植已临床使用近半个世纪，长期以来治愈了数以万计的白血病患者。近年来，干细胞治疗对于许多难治性疾病，如退行性眼病、缺血性心脏病、糖尿病、肝病、神经变性性疾病等又有许多卓越表现。李素霞介绍，我国有6种治疗体细胞于2005年开始被批准进入临床验证，人脐带血干细胞也广泛应用于临床研究。“我国对干细胞研究的经费投入持续增加，目前已有100多个干细胞研究课题在进行，而且仍在迅速增加”。
, 百拇医药
中国医学科学院血液学研究所、国家干细胞工程技术研究中心主任韩忠朝教授强调，目前已证明安全有效的干细胞疗法主要包括造血干细胞移植、烧伤和角膜疾病时的内皮干细胞移植，以及治疗移植物抗宿主病(GVHD)、自身免疫性疾病和组织损伤修复的间充质干细胞移植。近年来，潜在的其他成体干细胞治疗技术应用范围正在扩大并逐渐成熟；而胚胎干细胞以及诱导性多能干细胞(iPS)技术虽然问世，但仍处于实验室研究阶段，其安全性和分化可控性问题未得以解决，技术远未成熟至用于临床。
由于干细胞治疗是全新的医疗技术，是以活细胞形式作为生物药物，其生产、质量控制、稳定性、运输保存、临床应用的程序、临床监护和可能发生副作用的应急措施等，与其他药品的管理都有明显的不同，需要有一整套的规范。韩忠朝呼吁，我国应尽快颁布一套科学的发展和监管干细胞应用的管理办法。
基因治疗崭露头角
基因治疗是将人正常基因或有治疗作用的基因，通过一定的途径导入机体靶细胞以纠正基因缺陷或者发挥治疗作用。由于基因治疗是在分子水平上对疾病产生的基因变化采取针对性的治疗，因而具有高度的专一性和定位的准确性。李素霞认为，由于基因功能学继基因组学、蛋白质组学研究之后还刚刚起步，虽然许多疾病在基因谱上的变化尚未完全弄清，但在已认知的基础上，基因治疗仍然取得了很大成绩。
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基因治疗的途径主要有间接体内和体内两种，目前研究和应用较多的是间接体内法。而基因载体主要有非病毒载体和病毒载体两种：非病毒载体由于其转导率低，临床应用率不到20%，但其安全性能较好。李素霞认为，“在与其他靶向性和物理手段相结合后，提高其转染率和靶向性是有发展前景的”。而一些病毒对特定的细胞有易感性，因此转染率高，是理想的载体，目前临床治疗85%以上应用的是病毒载体，包括逆转录病毒(RV等)、腺病毒(AD)、腺相关病毒(AAV)、单纯疱疹病毒(HSV)及痘病毒(VV)。李素霞强调：“病毒载体的安全性问题一直是关注的重点。”
胡显文补充认为，基因治疗药物和细胞治疗等生物制药领域出现了新产品，虽然市场极小，依然值得关注。此外，通过基因工程构建突变体以创造新一代速效长效或增效和性能更好的产品，如EPO突变体Aranesp；以及对原产品进行化学修饰尤其是PEG化以改善产品的性能，如PEG化的G-CSF和干扰素，也都是近年来生物技术药物发展的新趋势，这些新产品的性能改善后，销售额都远远超过了第一代产品。, http://www.100md.com