研发获得突破 市场前景看好 ——2011年FDA批准新药扫描
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□ 程音齐
据美国咨询公司FierceBiotech统计，2011年美国食品药品管理局(FDA)共批准新药35个，是最近7年来批准新药最多的一年。
2011年，在更加积极的审批政策下，FDA共批准小分子药物24个、新生物制品11个。其中，有13个新药(占37%)获优先或加速审评，有11个新药(占20%)被批准为罕见病药；在罕见病领域，生物药品取得了突出的成绩，有8个生物药品(占新被批准的生物药品的73%)被认定为罕见病药；有一半开发商首次有新药获得FDA批准。另外，蝎毒血清Anascorp是FDA首次批准在美国以外生产的新生物药品。事实上，2011年FDA批准的生物制品有12个，其中脐血造血干细胞移植产品Hemacord因不是新生物实体(NBEs)，所以没有将它计入被批准的新药物之列。
2011年FDA批准的药物涵盖了抗肿瘤、抗感染、呼吸、心血管、免疫系统以及罕见病治疗等诸多领域，其中抗肿瘤药物和抗感染类药物最多，各6个，心血管系统、神经及精神系统用药各4个，血液系统、呼吸系统用药各3个，检查用造影剂2个，免疫系统、内分泌、眼科、骨科等各1个；一些药物涉及以往从未有治疗方法或是多年以来未有新药获批的疾病领域，为改进疾病治疗和医疗保健方法做出了贡献。
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肿瘤治疗药
在2011年FDA批准的抗癌药物中有3个小分子靶向药物、2个抗体类药物，而在3个小分子靶向药物中有2个用于有特定基因突变的亚组人群。这两个药物就是Xalkori(克唑替尼，Crizotinib)和Zelboraf(维罗非尼，Vemuranfenib)，它们的获准上市是个体化医学的重大突破，进一步诠释了靶向个体化治疗肿瘤的理念。
1.治疗淋巴瘤药物Adcetris
西雅图基因技术公司的抗体-药物偶联聚合物Adcetris，是30年来首个获准用于治疗霍奇金淋巴瘤(HL)和系统性间变性大细胞淋巴瘤(ALCL，一种罕见淋巴瘤)的药物，并且是首个专门治疗ALCL的药物。它的第一适应证是用于对自体干细胞移植(ASCT)无应答或不适宜接受ASCT并对至少两种多药化疗方案无应答的HL患者的治疗，第二适应证是用于对至少一种多药化疗方案无应答的ALCL患者的治疗。
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Adcetris中的抗体会引导药物到达表达CD30抗原的淋巴瘤细胞靶点。这种抗体介导的给药方式可以避免毒副作用非常大的、非特异性的传统化疗方案给癌症患者带来的伤害。
2.治疗黑色素瘤药物Yervoy和Zelboraf
Yervoy(易普单抗，Ipilimumab) 百时美施贵宝的Yervoy是FDA首次批准用于治疗晚期、无法手术的或转移性黑素瘤的一线和二线治疗药物。Yervoy能有效阻断细胞毒性T细胞抗原-4(CTLA-4)的分子。CTLA-4会影响人体的免疫系统，削弱其杀死癌细胞的能力。Yervoy的作用机制可能是帮助人体免疫系统识别、瞄准并攻击黑色素瘤细胞。
Yervoy是第一个可以延长患者总生存期的治疗药物。其安全性与有效性国际Ⅲ期试验结果显示，该药可以让患者的中位总生存期延长10个月，而使用另一种实验性癌症疫苗GP-100时，患者生存期仅延长6个月。研究同时发现，接受Yervoy治疗的患者中有13%出现了严重的自身免疫反应等。FDA已经针对该药发出了“黑框”警告。该药其他的副作用包括结肠炎、肝炎、皮炎(其中包括毒性表皮溶解症)、神经变性病和内分泌失调。
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Zelboraf 由基因泰克和日本第一三共联合开发的Zelboraf是2011年FDA批准的第二个用于晚期转移性或不能手术切除的黑色素瘤的治疗药物。在批准Zelboraf的同时，FDA还批准了首个用于检测cobas 4800 BRAF V600突变的诊断试剂。
Zelboraf是BRAF抑制剂，能阻断V600E发生突变的BRAF蛋白的功能，BRAF蛋白可调节细胞生长，但它在约半数晚期黑色素瘤病人中发生突变。
一项国际化研究确定了Zelboraf的安全性和有效性。该研究共纳入675例晚期黑色素瘤伴BRAF V600E突变的病人，并让其分别接受Zelboraf或达卡巴嗪化疗。结果显示，Zelboraf治疗组的死亡风险较化疗组下降56%，疾病恶化或死亡风险较化疗组下降74%。Zelboraf治疗组的缓解率(肿瘤缩小的患者)为48.4%，而接受化疗的患者缓解率为5.5%。
3.治疗甲状腺髓样癌药物Caprelsa
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2011年，阿斯利康开发的Caprelsa(凡德他尼，vandetanib)被FDA批准用于不能手术的晚期甲状腺髓样癌成年患者的治疗。
Caprelsa是小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，靶点主要包括VEGF受体和EGF受体，对于某些类型甲状腺癌，Caprelsa还可以抑制RET酪氨酸激酶活性。
4.晚期前列腺癌治疗药Zytiga
杨森的Zytiga(阿比特龙醋酸盐)被批准与泼尼松(类固醇)联合用于既往接受多烯紫杉醇治疗且去势治疗失败的转移性前列腺癌患者的治疗。
Zytiga是细胞色素P45017A1(CYP17A1)的抑制剂，细胞色素P45017A1在睾丸激素的生成中起重要作用，它可以刺激睾丸、肾上腺和肿瘤组织生成雄性激素。Zytiga通过减少刺激癌细胞继续生长的激素合成而起作用。
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试验表明，与“安慰剂+泼尼松”相比，Zytiga与泼尼松联用可以让患者的死亡危险性降低35%，中位生存期延长3.9个月。在最新的一项研究中，使用Zytiga的患者中位生存期延长了4.6个月。
5.治疗晚期或转移性非小细胞肺癌新药Xalkori
由辉瑞公司开发的Xalkori是6年来FDA批准的第一个治疗肺癌的口服新药，用于治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。作为ALK酪氨酸激酶抑制剂，它可以阻断一系列关键的肿瘤细胞生长通路。FDA在批准Xalkori的同时还批准了雅培的Vysis ALK Break-Apart FISH检测试剂盒，使用该试剂盒检测ALK阳性的NSCLC患者可采用Xalkori进行治疗。
ALK基因改变是NSCLC等癌症中肿瘤发生的关键因素。研究显示，3%~5%的NSCLC患者的肿瘤ALK基因突变阳性。
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两项单臂研究的结果显示：对于局部晚期或转移性NSCLC患者，Xalkori的客观有效率(ORR)分别为50%和61%，中位有效时间分别为42周和48周。整合这两项研究数据后的分析显示，在1%的患者中观察到完全缓解，且体能状态、之前接受化疗次数和ALK基因重排细胞所占百分比不同的患者间的ORR无显著差异。
代谢系统用药
治疗红斑狼疮的新药Benlysta
葛兰素史克/人类基因组科学公司的Benlysta(贝利木单抗)，是50年来首个获批用于治疗红斑狼疮的新药，可用于自身抗体阳性的系统性红斑狼疮(SLE)成年患者的治疗。Benlysta是第一个BLyS特异性抑制剂，它能阻断可溶性BLyS(一种B细胞生存因子)与B细胞上的BLyS受体的结合。Benlysta与B细胞不直接结合，但通过与BLyS结合，Benlysta可抑制B细胞(包括自身反应性B细胞)的生存、减少B细胞向制造免疫球蛋白的浆细胞的分化。
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Benlysta是通过优先审评获批的，上市后需要继续开展临床试验工作，以便获得更多的安全和疗效方面的数据。
丙肝治疗药
2011年5月，FDA连续批准了2个慢性丙型肝炎治疗新药，即Victrelis(波普瑞韦，Boceprevir)和Incivek(替拉瑞韦，Telaprevir)，这是慢性丙肝治疗领域取得的重大进步。
1.Victrelis
Victrelis是由默克研发的丙型肝炎病毒(HCV)非结构蛋白丝氨酸蛋白酶抑制剂，被批准与长效干扰素派罗欣(聚乙二醇干扰素α)和利巴韦林联用治疗CHC基因I型慢性丙肝，适用人群为未经治疗或之前用干扰素和利巴韦林治疗失败的代偿性肝脏疾病(包括肝硬化)的18岁及以上的成年患者。与标准疗法相比，Victrelis可显著提高病人实现病毒水平不可测的机会，从而获得SVR(持续病毒学应答)。对于许多患者，Victrelis可以使治疗的总持续时间缩短。
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2.Incivek
Incivek是由Vertex公司研发。获FDA批准与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林联合使用，治疗未经干扰素治疗的慢性丙型肝炎。在Incivek是可逆的HCVNS3/4A蛋白酶抑制剂，能直接攻击HCV，阻断其复制。在Incivek的有效性和安全性方面，经3项Ⅲ期临床试验结果显示，在之前未经治疗的患者中，与单独的标准治疗相比，接受特拉瑞韦治疗的患者中有79%呈现持续性病毒学应答(停药治疗24周后，血液中不再检出病毒感染)。Incivek治疗组产生持续性病毒学应答的患者比标准治疗组高出20%~45%。大部分对Incivek联合方案有良好早期应答的患者可缩短24周疗程。
心血管系统用药
1.Firazyr
Shire公司的Firazyr(艾替班特，Icatibant)获FDA批准用于18岁及以上成年人的遗传性血管水肿(HAE)急性发作治疗，它是FDA批准的第3个用于治疗HAE发作的药物。HAE是有可能威胁生命的退行性遗传性疾。Firazyr是一种强力的选择性缓激肽B2受体及拮抗剂，通过阻断B2受体发挥作用。
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另外，Firazyr代表了一种新型的靶向的皮下给药治疗HAE的方法。艾替班特装于可在室温(高达77华氏度)下储存的一种预装注射器中，便于携带以及在HAE发作时的紧急使用。
2.Xarelto
拜耳/强生的重磅新药Xarelto(拜瑞妥，Rivaroxaban)获FDA批准用于防止关节置换手术中可能出现的静脉血栓栓塞(VTE)，之后 ，FDA又批准Xarelto 20mg用于非瓣膜性房颤患者以降低卒中和全身性栓塞的风险。
Xarelto是一种口服的直接、高度选择性和竞争性的Xa因子抑制剂，其通过抑制凝血Xa因子活性，从而中断凝血过程的内、外源性凝血途径，抑制凝血酶产生和血栓形成。在6000名膝关节手术患者的临床对比试验中，该药的效果明显优于依诺肝素，而安全性与依诺肝素相当。
Xarelto2008年在欧洲获批上市，2010年在中国获批上市。
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(本文配图由赛诺菲公司提供)
有望成为“重磅炸弹”的药物
虽然近年来全球医药企业的研发投入产出比在下降，但人们在2011年FDA批准的新药中却看到了一些非常具有市场前景的产品(见下表)，其中一些新药有望成为“重磅炸弹”级药物，这为近年来并不令人兴奋的国际医药市场带来了希望。
1.拜瑞妥
拜瑞妥(利伐沙班，Xarelto)已获批用于骨科手术后预防血液凝集和用于房颤患者的卒中预防。有趣的是，最近拜耳公司发布了拜瑞妥在预防急性冠脉综合征(ACS)方面的积极的研究数据，因此ACS有可能会成为拜瑞妥各种适应证中更重要的一个适应证。一旦该适应证的申请获得批准，就很有可能为拜瑞妥带来巨额的销售收入。
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相比Pradaxa(达比加群酯)及百时美施贵宝和辉瑞联合开发的Ⅹa因子抑制剂Eliqui (阿哌沙班)，拜瑞妥每日1次给药方案的便利性是其重要优势之一。不过，拜瑞妥和Pradaxa在定价上都没有优势，按批发价计算每日费用均为7.29美元，因此它们要想取代华法林还有很艰难的一段路要走。毕竟长期以来华法林都是抗凝治疗的标准用药，而且每天只需花费几美分，但需要定期监测凝血指标。
有分析师预测拜瑞妥最高年销售额为43亿美元。
2.特拉瑞韦
2011年Vertex/强生的蛋白酶抑制剂特拉瑞韦(Incivek，telaprevir)相继在美国和欧盟获批上市。从已公布的Ⅲ期临床数据看来，特拉瑞韦治疗丙肝病毒感染疗效更具优势，特拉瑞韦与现行标准治疗药物合用，治愈率可达79%。此外，特拉瑞韦在剂量方案和先前无应答患者治愈率方面也具有优势。
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由于特拉瑞韦较高的治愈率并且给药方式快捷简单，上市后销售额屡破新高，在去年的5~10月，该药已实现销售额4.2亿美元，上市第一年即有可能达到“重磅炸弹”级地位。有如此好表现的抗病毒药前所未见，即使与业内其他“重磅炸弹”级药物相比，第一年就有如此业绩的也很少见。
根据2011路透健康峰会年预测，特拉瑞韦2015年销售额将为32.29亿美元。
3.利拉利汀
由勃林格殷格翰研发的利拉利汀(Tradjenta，linagliptin)于去年5月2日获FDA批准，用于结合饮食和运动改善病情的Ⅱ型糖尿病人对血糖的控制。该药是二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂。
与其他DPP-4抑制剂相比，利拉利汀的主要优势在于：具有优异的肾脏安全性，并能有效降低糖化血红蛋白水平。利拉利汀主要以原型形式经粪便排泄，经肾排泄的量仅为给药量的5%，即使静脉给药，也只有30.8%经肾排泄，因此接受治疗的患者无需定期检查肝、肾功能以及剂量调整，所有患者可统一固定剂量，便于开处方。单用利拉利汀或与二甲双胍或匹格列酮联用时均不会增加低血糖发生的风险，与二甲双胍联用时还可产生强效作用。
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汤姆森路透社推测，到2018年，利拉利汀最高销售额可达到37亿美元。
4.克唑替尼
克唑替尼(Xalkori，Crizotinib)Ⅱ期临床试验结果显示，其对ALK基因异常的晚期非小细胞肺癌的控制率高达83%，甚至有54%的患者肿瘤缩小达1/3或1/3以上，而且其不良反应轻微。这些优势使克唑替尼的销售前景看好。
汤森路透分析师预计，到2021年，克唑替尼的年销售额将突破20亿美元。
5.易普单抗
百时美施贵宝公司的易普单抗(Yervoy，Ipilimumab)是第一个可以延长晚期、无法手术的或转移性黑素瘤患者总生存期的治疗药物，也是美国市场上价格最昂贵的药物之一。患者每3个星期接受一次易普单抗注射，整个疗程需要注射4次，费用为12万美元。
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根据彭博社三位分析师的平均预期， 易普单抗的销售额到2015年或可到达15亿美元。
6.替卡格雷
由阿斯利康公司研发的替卡格雷(Brilinta，TicagrelorBrilinta)是一种新型的具有选择性的抗凝血药，也是首个可逆的结合型P2Y12腺苷二磷酸受体(ADP)拮抗剂，能可逆性地作用于血管平滑肌细胞(VSMC)上的嘌呤2受体亚型P2Y12，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，能有效改善急性冠心病患者的症状。
根据抗凝血药巨大的市场，分析师预计，到2015年，替卡格雷的销售额将达10亿美元。
市场预期好的药物
1.维罗非尼
到目前为止，基因泰克和日本第一三共的维罗非尼(Zelboraf，Vemuranfenib)不仅在欧洲和美国获得了批准，还在瑞士、巴西、以色列、加拿大获得批准，而且生产企业还向澳大利亚、印度等国家提交了该药的市场准入申请。
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维罗非尼通过攻击BRAF阳性变异，可以治疗大约一半的晚期黑素瘤患者。据悉，维罗非尼能显著地延长患者的生存时间。试验表明，与那些接受标准第一线药物治疗的患者相比，接受维罗非尼治疗的患者其死亡风险降低了63%。
2011年维罗非尼的销售额达到了3100万法郎(2570万欧元)。
伦敦Sanford C. Bernstein公司分析师Jack Scannell在给投资者的一份报告中称，到2015年，维罗非尼的销售额可能会达到7亿瑞士法郎(8.86亿美元)。
2.醋酸阿比特龙
醋酸阿比特龙(Zytiga)由强生子公司CentocorOrthoBiotech销售，与现有治疗药物相比，它已经显示出可以帮助晚期前列腺癌患者延长生命的优势。
该药将与新近进入前列腺癌治疗市场的另一个新药——赛诺菲生产的Jevtana展开竞争。Jevtana是一种传统化疗制剂，而醋酸阿比特龙是一种口服治疗药物，这应该会给醋酸阿比特龙带来优势。
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分析人士预测，醋酸阿比特龙的销售峰值将达到8亿~10亿美元。
3.波普瑞韦
波普瑞韦(Victrelis，Boceprevir)作为丙型肝炎病毒非结构蛋白丝氨酸蛋白酶抑制剂，与Incivek相比疗效略低，故分析师预测Victrelis的销售峰值为6.06亿美元。
4.Adcetris
西雅图基因技术公司还在继续开展霍奇金和系统性间变性大细胞淋巴瘤治疗药Adcetris的后续临床试验，但美国纽约Needham & Company投资银行公司的资深分析师Mark Monane已经预计，Adcetris一年的销售额将达到4亿美元。
5.依佐加滨
由Valeant制药公司研发的依佐加滨(Potiga，Ezogabine)于2011年6月10日获FDA批准，用于辅助治疗成人难治性癫痫部分发作。依佐加滨是首个用于治疗癫痫的钾通道激活剂，其作用机理不完全确立。其主要是通过稳定神经元钾离子通道的“开放”状态降低兴奋性。依佐加滨的获批将为耐药性癫痫患者提供有效的治疗选择。
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Datamonitor信息服务公司预测，2017年依佐加滨在7大主要市场(美国、日本、法国、德国、意大利、西班牙和英国)年度销售高峰将达到3亿美元。
6.凡德他尼
治疗转移性髓样甲状腺瘤的凡德他尼(Caprelsa，Vandetanib)被阿斯利康公司看作是吉非替尼的后续产品。欧洲药品管理局人用药品委员会(CHMP)推荐欧盟批准凡德他尼，而美国也在去年春季批准了这个药物。
分析师们预测，到2016年，凡德他尼的销售额有可能达到1.12亿美元。汤姆森路透社的预测更乐观，它认为凡德他尼到2015年的销售估值为2.837亿美元。
7.非达霉素
由Optimer公司研发的非达霉素(Dificid，Fidaxomicin)于去年5月27日获FDA批准。非达霉素是一种大环内酯类抗生素，其作用机理新颖，主要是通过抑制细菌的RNA聚合酶而产生迅速的抗难治性梭状芽孢杆菌感染(CDAD)腹泻的作用，其治疗CDAD优于现有药物。非达霉素的安全性和有效性已经2项大型多中心、随机、双盲、活性药物对照临床试验验证。
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仅美国每年就有70万人罹患CDAD，这些患者中有20%~30%在完成抗生素治疗后会复发。据估计，这种疾病使美国医疗系统每年的花费高达38亿美元。
据汤姆森路透社估计，2015年非达霉素在美国和全球的销售额将分别达到1.75亿和2.11亿美元。
8.贝利木单抗
人类基因组科学公司花了15年的时间研发的红斑狼疮治疗药贝利木单抗(Benlysta，Belimumab)，已被美国、欧盟和加拿大的监管部门批准上市，然而该药上市后需求远远低于预期。尽管去年分析家们估计该药的销售额在5年内有可能超过30亿美元，但是，其实际销售状况并不尽如人意，葛兰素史克第四季度报告指出，2011年有3种药品未实现预期销售收入，其中包括去年3月被FDA批准治疗红斑狼疮的Benlysta。
有分析师指出，由于安全等问题，贝利木单抗在未来几年可能面临正处于后期临床开发中的其他药物的竞争。
2011年FDA批准的市场前景看好的新药
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