肽类助力肿瘤药物开发
□ 伊 遥 编译
靶向作用得到认同
合适链接有待寻找
癌症药物的开发是一个典型的好消息和坏消息交织的故事。好消息是，科学家已经开发出了数百种化合物，可以非常有效地杀灭肿瘤细胞；坏消息是，大多数这些化合物几乎同时也杀死健康细胞，从而导致肿瘤的治疗往往遭遇失败。为了解决这一问题，研究人员已经尝试了各种治疗策略，特别是靶向于肿瘤的给药系统。抗体药物是一种流行的选择，但在制造和给药方面具有很高的难度。近年来，研究人员已经把注意力转向了小肽，其中有一些能够以精湛的特异性结合肿瘤细胞。
靶向作用得到认同
肽的巨大优势之一是很容易合成。但许多特定作用于肿瘤细胞的结构都是碳水化合物，而不是肽。加利福尼亚州圣巴巴拉桑福德-伯纳姆医学研究所和加州大学肿瘤微环境实验室的教授美智子福田解释：“我们可以通过特殊方法定制备脱氧核糖核酸、寡核苷酸或多肽……但不是碳水化合物，不过非常昂贵和费时。”
, 百拇医药
福田及其同事们决定利用噬菌体来寻找可以模仿某些碳水化合物结合特性的肽。在最近的一项研究中，他们重点关注了选择素，选择素在肿瘤细胞转移过程中通常会结合到碳水化合物上。研究者通过选择素探针确定可与选择素结合的肽，进而筛选并建立了小肽噬菌体展示库(将抗体或肽表位展示于噬菌体表面)。当研究人员把这种标记的肽注入到小鼠的肿瘤，肽特异性地驻留在肿瘤部位并抑制其转移。
在小鼠体内，新肽原来是与一种叫做膜联蛋白A1的蛋白质结合，而不是与选择素。其他实验室研究表明，膜联蛋白A1是肿瘤血管表面的一个特定标记。身体的其他细胞也表达该蛋白质，但不会把它输送到细胞表面。一种膜联蛋白A1结合肽注射到血液中，可以看到它能靶向性进入到肿瘤内。
膜联蛋白A1的表达模式也说明了药物靶向作用的现实。福田说：“肽与抗癌药物共轭物注射到荷瘤小鼠体内具有很好的疗效，并且没有任何副作用，靶向作用是如此具有特异性。”
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随着研究者对肿瘤靶向肽兴趣的增加，可能有用的肽的数量也在不断上升。事实上，药物开发以及基础细胞生物学的研究人员正在从具有不同特异性的细胞穿膜肽(CPPS)家族挑选合适的肽进行开发。
细胞穿膜肽不仅在实验室引起了研究者的好奇，制药公司对它的兴趣也日益增加，如伊利诺伊州芝加哥的CDG Therapeutics公司的细胞穿膜肽双联药物已进入临床试验阶段，该药物治疗不同类型的肿瘤初步结果不错。
虽然早期研究结果是个好消息，药物开发者在试图把细胞穿膜肽转化为治疗药物方面仍然面临着许多障碍。除了寻找能够结合并进入肿瘤细胞的小分子肽外，研究人员还必须探索如何开发治疗肿瘤的活性，因为肽本身一般是没有毒性的，最常用的做法是将肽与小分子或生物药物连接而发挥治疗作用。
治疗性蛋白质在其表面一般都具有多个潜在的链接点，所以研究者必须决定多少个链接点可与细胞穿膜肽结合：“当你通过共轭方法进行链接时，取决于你想要什么，你可能会获得尽可能多的药物，或者你可能想找到一个理想的数量，并且不会妨碍酶或蛋白质的活性。”
, 百拇医药
开发思路或将改变
目前，至少有一个肽家族可能允许药物开发者把化合物送入肿瘤内部，而无需将它们连接到其他媒介——桑福德伯纳姆医学研究所埃尔基博士在两年前发现了这一肽家族。在筛选与肿瘤血管结合的肽噬菌体展示库时，埃尔基研究小组发现一种被称为iRGD的肽可激活血管中的一般传输机制。当研究人员同时把iRGD和多种抗癌药物输送到肿瘤小鼠体内时，药物非常有效地迁移到肿瘤内，并杀死它们。
而在小鼠体内的证据表明，iRGD家族可特定到达肿瘤组织。埃尔基博士认为，其他组织中可能有肽的“神秘受体”，导致脱靶效应。然而，这种可能性还意味着修饰过的iRGD样肽可以通过开发增加药物渗透到其他类型的组织中的能力。到目前为止，研究人员已经发现一种肽可靶向作用于动脉粥样硬化斑块，而且正在研究其他靶向作用。埃尔基博士说：“虽然我们没有严格证明，但我们认为这些肽尽管与iRGD对肿瘤的作用靶点不同，可作用机制是一样的。”
基于最初小鼠的实验，加利福尼亚州的CendR Therapeutics公司已经选择了iRGD并进行研究，现在正准备进行iRGD为基础治疗药物的临床试验。
iRGD结果也开始改变研究者对肿瘤靶向的思路，研究人员正越来越多地关注肿瘤血管，而不是试图将肽类直接结合到肿瘤细胞。, 百拇医药
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癌症药物的开发是一个典型的好消息和坏消息交织的故事。好消息是，科学家已经开发出了数百种化合物，可以非常有效地杀灭肿瘤细胞；坏消息是，大多数这些化合物几乎同时也杀死健康细胞，从而导致肿瘤的治疗往往遭遇失败。为了解决这一问题，研究人员已经尝试了各种治疗策略，特别是靶向于肿瘤的给药系统。抗体药物是一种流行的选择，但在制造和给药方面具有很高的难度。近年来，研究人员已经把注意力转向了小肽，其中有一些能够以精湛的特异性结合肿瘤细胞。
靶向作用得到认同
肽的巨大优势之一是很容易合成。但许多特定作用于肿瘤细胞的结构都是碳水化合物，而不是肽。加利福尼亚州圣巴巴拉桑福德-伯纳姆医学研究所和加州大学肿瘤微环境实验室的教授美智子福田解释：“我们可以通过特殊方法定制备脱氧核糖核酸、寡核苷酸或多肽……但不是碳水化合物，不过非常昂贵和费时。”
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福田及其同事们决定利用噬菌体来寻找可以模仿某些碳水化合物结合特性的肽。在最近的一项研究中，他们重点关注了选择素，选择素在肿瘤细胞转移过程中通常会结合到碳水化合物上。研究者通过选择素探针确定可与选择素结合的肽，进而筛选并建立了小肽噬菌体展示库(将抗体或肽表位展示于噬菌体表面)。当研究人员把这种标记的肽注入到小鼠的肿瘤，肽特异性地驻留在肿瘤部位并抑制其转移。
在小鼠体内，新肽原来是与一种叫做膜联蛋白A1的蛋白质结合，而不是与选择素。其他实验室研究表明，膜联蛋白A1是肿瘤血管表面的一个特定标记。身体的其他细胞也表达该蛋白质，但不会把它输送到细胞表面。一种膜联蛋白A1结合肽注射到血液中，可以看到它能靶向性进入到肿瘤内。
膜联蛋白A1的表达模式也说明了药物靶向作用的现实。福田说：“肽与抗癌药物共轭物注射到荷瘤小鼠体内具有很好的疗效，并且没有任何副作用，靶向作用是如此具有特异性。”
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随着研究者对肿瘤靶向肽兴趣的增加，可能有用的肽的数量也在不断上升。事实上，药物开发以及基础细胞生物学的研究人员正在从具有不同特异性的细胞穿膜肽(CPPS)家族挑选合适的肽进行开发。
细胞穿膜肽不仅在实验室引起了研究者的好奇，制药公司对它的兴趣也日益增加，如伊利诺伊州芝加哥的CDG Therapeutics公司的细胞穿膜肽双联药物已进入临床试验阶段，该药物治疗不同类型的肿瘤初步结果不错。
虽然早期研究结果是个好消息，药物开发者在试图把细胞穿膜肽转化为治疗药物方面仍然面临着许多障碍。除了寻找能够结合并进入肿瘤细胞的小分子肽外，研究人员还必须探索如何开发治疗肿瘤的活性，因为肽本身一般是没有毒性的，最常用的做法是将肽与小分子或生物药物连接而发挥治疗作用。
治疗性蛋白质在其表面一般都具有多个潜在的链接点，所以研究者必须决定多少个链接点可与细胞穿膜肽结合：“当你通过共轭方法进行链接时，取决于你想要什么，你可能会获得尽可能多的药物，或者你可能想找到一个理想的数量，并且不会妨碍酶或蛋白质的活性。”
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开发思路或将改变
目前，至少有一个肽家族可能允许药物开发者把化合物送入肿瘤内部，而无需将它们连接到其他媒介——桑福德伯纳姆医学研究所埃尔基博士在两年前发现了这一肽家族。在筛选与肿瘤血管结合的肽噬菌体展示库时，埃尔基研究小组发现一种被称为iRGD的肽可激活血管中的一般传输机制。当研究人员同时把iRGD和多种抗癌药物输送到肿瘤小鼠体内时，药物非常有效地迁移到肿瘤内，并杀死它们。
而在小鼠体内的证据表明，iRGD家族可特定到达肿瘤组织。埃尔基博士认为，其他组织中可能有肽的“神秘受体”，导致脱靶效应。然而，这种可能性还意味着修饰过的iRGD样肽可以通过开发增加药物渗透到其他类型的组织中的能力。到目前为止，研究人员已经发现一种肽可靶向作用于动脉粥样硬化斑块，而且正在研究其他靶向作用。埃尔基博士说：“虽然我们没有严格证明，但我们认为这些肽尽管与iRGD对肿瘤的作用靶点不同，可作用机制是一样的。”
基于最初小鼠的实验，加利福尼亚州的CendR Therapeutics公司已经选择了iRGD并进行研究，现在正准备进行iRGD为基础治疗药物的临床试验。
iRGD结果也开始改变研究者对肿瘤靶向的思路，研究人员正越来越多地关注肿瘤血管，而不是试图将肽类直接结合到肿瘤细胞。, 百拇医药