ICH-Q11：学习理解 借鉴吸收
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编者按：
本版于5月24日刊载了有关专家对《原料药开发与制造》指南(Q11)内容的独家解析，并应读者要求于5月31日、6月7日分上、下两期刊登了Q11译后的大部分章节内容，引起了业内的积极反响。本期特刊载几位业内专家对Q11的反馈点评，望能给业内以启示。
□ 文/刘知音 图/本报记者 董笑非
2012年5月1日国际人用药注册技术要求国际协调会议(ICH)发布了《原料药开发与制造》指南(Q11)的最终定稿文本。此指南是继Q8-《药品开发》指南之后又一个侧重药品设计和研发的指导性文件。与Q8不同的是，Q11关注的是原料药的设计和开发，而Q8关注的是制剂产品的设计和开发。此外，Q11规定了原料药开发的一般原则、方法、关键质量属性、控制策略、工艺验证、生命周期管理以及在ICH缔约方(美、日、欧)辖区内原料药注册申报资料的要求。
, 百拇医药 虽然我国并非ICH成员，ICH指南在我国无需强制实施，但从当前的监管环境来看，我国的药品质量规范管理技术要求正逐步与国际接轨——去年颁布并开始实施的《药品生产质量管理规范(2010年修订)》(以下简称“新版药品GMP”)中也关注到了药品设计和研发的内容，要求企业必须建立质量保证系统，该系统应当确保药品的设计与研发体现GMP规范的要求。所以，Q11指南中提出的关于原料药研发和生产的先进管理理念和系统管理方法非常值得我国药监部门和制药行业参考，从而在技术层面上不断提高我国的药品质量规范管理水平，进一步保障公众用药安全。
从患者角度出发
Q11指南体现了原料药的设计和开发应从患者的角度进行考量的理念。在原料药制造工艺开发的一般原则中，规定将原料药的设计质量与制剂产品联系起来。在原料药设计开发过程中，应考虑其在制剂中的用途，要了解影响制剂产品开发的物理、化学、生物与微生物属性信息(例如原料药的溶解性可能影响制剂剂型的选择)，并在此基础上对原料药进行适当设计和开发。而制剂产品的质量目标信息、潜在关键质量属性以及先前来自相关产品的经验，都有助于识别原料药的潜在关键质量属性。关键质量属性及对其的理解可能随开发过程而不断发展。
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患者最终使用的是制剂产品而并非原料药，因而药品的安全性和有效性的质量特性也必须由制剂产品体现出来，但从原料药的开发和设计过程中就要考虑制剂的相关内容，这一从患者用药角度出发的设计理念，使原料药开发与制剂产品开发更为紧密地结合起来。我国原料药开发遵循的《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》，对确定目标化合物、设计合成路线、结果确证、工艺优化等内容进行了规定，但对于原料药研发过程中与制剂的关联没有明确提及。笔者认为，此内容应该在今后的相关指导原则中加以借鉴。
风险管理的应用
Q11指南中规定质量风险管理可以在各种活动(包括生产工艺设计选择、评估质量属性以及确定生产工艺参数)中使用，从而保证正常生产批次产品的质量。可以在开发工艺的早期开展风险评估，在获得更多信息以及对工艺有了进一步的理解时重复进行风险评估。可以使用正式的或非正式的风险管理工具，诸如，公认工具或内部程序等。
, 百拇医药 在原料药开发方法中，Q11指南还提出了传统方式和加强方式的概念，相比“传统”的开发方式，加强开发方式中更加广泛地使用风险管理以及科学知识来识别和理解影响关键质量属性(CQA)的工艺参数和单元操作，并在原料药整个生命周期中应用恰当的控制策略。与风险管理的基本原则一样，在原料药开发过程中对原料药及其生产工艺理解得越深，越可以搭建更为灵活的监管方式，监管的灵活程度通常取决于在上市许可申请中提供的相关科学知识的水平。
我国制药行业引入风险管理理念的时间较晚，去年出台的新版药品GMP首次在法规层面涵盖了风险管理的内容，要求在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通和审核。应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与风险等级相适应。我国暂时没有针对原料药开发和生产的更为详细的风险管理要求和指导性文件，企业在实施新版药品GMP过程中对风险管理的理解也比较模糊。Q11指南中的规范要求，特别是指南中的“使用质量风险管理支持工艺参数生命周期管理”实例，为我国的制药行业提供了非常有价值的参考信息。
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设计空间概念的影响
Q11指南中引用了Q8指南的“设计空间”概念，这一概念是指经证明能够保证质量的输入变量(如物料属性)和工艺参数的多维组合和相互作用，在设计空间内的操作通常不视为变更。超出设计空间的操作将被视为变更，并且需要启动经批准的变更程序。设计空间由企业自行提出，由官方进行评估和批准。
在原料药的开发和生产过程中，应精确评估物料属性以及工艺参数的变化对于原料药关键质量属性的重要性及其影响，并在此基础上考虑设计空间的限度。设计空间的限度与设计人员对工艺和产品的理解程度息息相关，可以基于已有知识和经
验、基本原则以及对工艺的理解来开发设计空间，在涉及多种规模和设备的条件下，也可以使用固定模型(例如，定性的、定量的模型)来支持设计空间。
一个设计空间可以按照单元操作(例如，反应、结晶、蒸馏、精制)或所选择的单元操作组合来进行设计。对这样的设计空间内所包含的单元操作，通常应当根据其对关键质量属性的影响来进行选择，而没有必要将其排序。应当对工艺步骤之间的连接进行评价(例如，杂质的积累、生成以及除去)，从而能够便于对其进行控制。一个跨越多个单元操作的设计空间能够使管理更加灵活。
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对于一些生物技术/生物制品原料药的设计空间而言，工艺的变异性和药物的复杂性可能会对其开发和批准形成挑战。这些因素可能会对剩余风险产生影响。剩余风险即为设计空间被批准后仍残留的风险，例如，规模敏感度的不确定性可能会对关键质量属性产生影响，使其发生非预期性的变更。
设计空间概念的使用不仅仅便于原料药的开发管理，同时也明确界定了变更的管理范围，企业可以通过研究自行确定设计空间限度而减少不必要的变更管理。我国的大部分制药企业对变更管理的概念还比较模糊，主要表现在不清楚什么活动按变更管理、什么活动不按变更管理，究其本质，就是没有明确界定变更范围。我国在《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》中对原料药的工艺变更实施了分级管理，根据变更的复杂程度以及对原料药质量的影响分为Ⅰ类变更、Ⅱ类变更和Ⅲ类变更，暂时没有使用设计空间的概念。Q11指南中的设计空间的规范要求对我国制药行业具有很好的参考价值，同时指南中的“生物技术原料药单元操作设计空间展示”是设计空间实际应用的宝贵资料。
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生命周期的管理
产品的生命周期是指产品从最初的研发、上市直至退市的所有阶段。Q11指南规定，原料药生产工艺的开发与工艺改进在其生命周期中通常是连续的。应当定期评价生产工艺性能，包括控制策略的有效性。从商业化生产中所获得的信息可以用于改善工艺理解和工艺性能，以及调节控制策略来确保原料药的质量。从其他产品或从创新性新技术中获取的信息也可以为这些目标作出贡献。应当使用系统的方法来对整个生命周期内的原料药及其生产工艺的信息进行管理。这些信息管理应当包括工艺开发活动、内部现场与合同生产企业技术转移活动、整个原料药生命周期的工艺验证研究，以及变更管理活动等。
生产工艺发生变更前，都应当评价变更对原料药及其制剂产品质量的影响，这些评价是建立在对生产工艺进行科学理解的基础上的，并应采用适当的检测方法对变更的影响进行分析。对于化学原料药，变更影响的分析内容应包括评估现有杂质、评估潜在的新杂质，以及探测到新杂质的能力等。在变更获得批准后，应当在工艺过程中实施此方面的监测(例如，对中间体或原料药进行监测)。
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我国的新版药品GMP引用了“生命周期”的概念，但并没有出台更为详细的生命周期管理的技术要求或指导性文件，Q11指南中对生命周期管理具有重要的参考价值，特别是“使用质量风险管理支持工艺参数生命周期管理”的实例，为我们提供了清晰的生命周期管理的思路。
Q11指南明确了原料药的开发和生产过程中的原则、工艺验证、控制策略以及生命周期管理等内容，其中先进的管理理念和技术要求为我国制药行业提供了非常具有价值的参考信息。希望我国的制药行业能够持续关注国际技术指南，结合自身的实际情况不断提高质量保证能力，从而杜绝药品质量隐患，最大限度地降低药害风险，保障公众用药安全。
(作者单位：辽宁省食品药品监督管理局技术审评中心), 百拇医药