交流学术热点 助推产业发展 ——“千人计划”学者热议生物医药前沿问题

http://www.100md.com 2012年7月10日 中国医药报 2012.07.10

    □ 本报记者 白 毅

    日前在江苏泰州举办的第六届生物产业大会期间，由中国生物工程学会召开了“前沿生物技术论坛”。论坛邀请了多位入选国家“千人计划”的学者围绕干细胞、肿瘤治疗、天然产物等当前生物医药前沿领域的热点进行了交流，智慧的火花在这里碰撞。

    干细胞研究亟待解决关键科学难题

    干细胞研究是当前国际生命科学前沿领域的研究热点之一。中国科学院上海生命科学研究院时玉舫研究员认为，当前新药开发仍是一项艰巨的任务，许多常见的慢性疾病仍无有效的治疗药物，器官移植也受到一定程度的限制，干细胞在许多疾病治疗领域显示的巨大潜力有可能为国家人口健康提供新策略，因而让人们看到了新的希望。

    时玉舫谈到，进行干细胞研究的目的除了探索生命的奥秘、发现疾病的机理(如对于过去没有得到重视的干细胞和疾病的关系，现在发现间充质干细胞在癌症的发展中起到“土壤”的作用)外，更为重要的是为临床治疗提供重要手段，如组织再生、生物工程都需要干细胞的参与。也正是由于受临床需要的激励，干细胞研究受到各国政府、科学界和企业的重视。今年，加拿大卫生部批准了干细胞药物Prochymal用于治疗儿童急性移植物抗宿主病(GvHD)，使其成为全球首个被批准用于治疗全身性疾病的干细胞药物，成为干细胞领域的一个重要事件。

    “目前研究较多的干细胞是间充质干细胞。”时玉舫介绍，间充质干细胞是骨髓中除造血干细胞以外的另一种成体干细胞，具有强大的自我更新能力和多向分化潜能，是移植领域应用前景广阔的再生来源细胞。同时，它是一种重要的免疫调节细胞，在调节免疫反应中具有双重调节功能，起到抑制和促进免疫系统的作用。

    时玉舫提出，虽然间充质干细胞在临床上显示出良好的治疗作用，但其生物学特性基本来自于体外扩增的干细胞，是否代表了体内并不知道；其在体内的分布、比例，什么因子吸引它的迁移、分化、诱导等一系列问题也不十分明了。时玉舫认为，间充质干细胞的分化效率和可靠性，最适分化程度是什么？临床给药途径是什么，是静脉注射还是动脉注射？组织相容性如何，异体的好还是自体的好？适应证是什么，作用持续性如何？这些关键科学问题都应在研究中重点考虑并加以解决。

    时玉舫表示，间充质干细胞的基础理论研究和产业化、标准化以及用于临床是一个非常复杂的过程，当前我国也存在一些混乱的现象。“有人指责政府没有给出一个明确的规范性文件，但我想，在科学界还没有给政府提供足够的科学依据时，政府不能无根据地制定政策。”时玉舫建言：“政府不要责怪科学家太冲动，科学家也不要抱怨政府太保守，大家需要做的是联手合作，共同促进干细胞研究和产业的健康发展。”

    多肽药物是抗肿瘤药研发的重要方向

    多肽药物通常指多肽类激素，主要包括多肽疫苗、抗肿瘤多肽、抗病毒多肽、多肽导向药物、细胞因子模拟肽、用于心血管疾病的多肽、其他药用小肽、诊断用多肽和抗菌活性肽等。南开大学生命科学学院张晓东教授介绍，多肽的研究已有100多年的历史，而多肽药物的发展则是近30年的事情。与小分子药物相比，多肽药物对靶点更具有亲和力和特异性，并且能破坏蛋白与蛋白之间的相互作用；与抗体药物相比，多肽药物分子较小，能够渗透入组织内部，而且没有免疫原性。另外，其半衰期短，人体内不结存，对机体的毒副作用小，用量小，吸收快。为此，国内外大型制药公司及众多新药研发机构对多肽药物

    的发展前景普遍看好。目前，全球上市的多肽药物已经超过50个，约140个多肽药物处于临床研究之中，在临床前研发阶段的多肽药物也达到500~600个。2010年，多肽药物的全球市场规模约为130亿美元，占全球药物销售的1.5%左右，但年复合增长速度(7.5%~10%)却超过全球医药市场的平均增长速度。醋酸格拉替雷、醋酸亮丙瑞林等4个多肽药物全球销售超过10亿美元，近10年来多肽药物的研发和上市出现了逐步加速的趋势。

    面对恶性肿瘤这一严重威胁人类健康和生命的疾病，从不同途径寻找高效低毒、特异性强的抗肿瘤药物是当务之急。张晓东谈到，正是因为具有生物活性高、靶向性强、毒副作用小和在体内不易蓄积等突出优点，“多肽药物成为未来抗肿瘤药物研究的一个重要方向”。随着分子细胞生物学理论和生物技术的不断发展，国内外抗肿瘤多肽药物的研发已经取得了显著进展，越来越多的抗肿瘤多肽药物已经成功应用于临床或进入临床研究阶段。张晓东认为，确定新的重要靶标蛋白；筛选和优化多肽片段；在药物设计时关注并避免多肽药物的多次应用能否产生抗体而导致药效失败；针对肿瘤细胞膜表面的肿瘤特异性相关抗原设计长链多肽物，从而替代单克隆抗体药物，以降低生产成本和缩短研发周期；加强多肽片段的化学修饰，如通过纳米技术修饰抗肿瘤多肽药物，以提高其穿透细胞膜的能力；提高多肽药物合成技术，降低生产成本等，都是未来抗肿瘤多肽药物研发的趋势。

    目前，我国约有600家多肽药物研发和生产企业，批准上市的产品有32种，包括胸腺五肽、胸腺肽a1、生长抑素、奥曲肽、鲑降钙素、力肽、谷胱甘肽、催产素等，但是我国多肽药物的产业化仍面临严峻挑战。张晓东指出，当前存在的问题包括创新的多肽药物少，研发风险大、周期长、不成体系，研发投入严重不足；人才培养匮乏，缺少化学与生物结合的复合型人才；技术虽然相对成熟，但生产成本高；生产规模小，市场占有少。

    通过组合生物合成技术开发天然产物

    组合生物合成与天然产物药物湖南省工程研究中心主任段燕文教授表示，天然产物一直都是药物先导物的最佳来源，拥有任何化学合成库都无法比拟的结构多样性和化学多样性，因此被看作是新药最丰富的源泉，大约有60%的药物来源于天然产物。

    但是，新型天然产物先导物的开发面临障碍：产量极低，无法大量获得以后开发；复杂的分子骨架导致其结构的修饰极为困难；复杂的结构极大地限制了化学合成方法的应用。段燕文举例说，诺华公司从海绵中分离提纯天然产物的合成工艺需要43名化学家，花费20个月的时间，通过包含39步的反应(最终产品收率仅为0.65%)方可获得60克产物用于一期临床研究。

    既然天然产物结构的复杂性给创造新的天然产物类似物带来巨大挑战，而且生产这些药物分子的高昂成本极大地增加了研发项目的风险，那么，如何发展新型天然产物/药物先导物？如何优化天然产物/药物先导物？如何生产天然产物/药物先导物并最终成药呢？段燕文思考着，他们希望能扩展天然产物小分子化合物库，作新药开发的成功者。

    段燕文强调，组合生物合成技术是利用生物技术来调控某个天然产物的生物合成基因，从而生产新的天然产物的类似物，采用组合生物合成技术的战略来建造生物工厂并用于基于天然产物的药物开发是一条行之有效的途径。基于特定元件担当的生物功能使我们可以构建特定的微生物，并将其作为化学工厂来生产复杂的天然产物及其类似物，以作为药物或药物先导物。而且，这些微生物工厂的应用将减少对复杂的并对环境有害的化学合成的需求，极大地降低药物的成本。

    段燕文介绍，他们组建了天然产物化合物分子库，建立了包括天然产物的生物合成、工程改造及结构多样性，构建工业高产菌株生产天然产物，从尚未开发的生态资源中发挖掘新型天然产物三大技术平台，通过大规模发酵生产源自细菌的天然产物，通过基因工程改造获得天然产物高产菌株解决天然产物的生产瓶颈，通过代谢途径工程改造获得活性增加的天然产物类似物，通过发现新型天然产物提高发现新药的几率。但是，段燕文坦言，天然产物分子库的扩大、补给和维护；微生物菌种资源库的扩大和维护；高端发酵仪器设备的维护和升级；人力和物力资源的需求等挑战都依旧存在。

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