呼吸道合胞病毒新药研发求破局
□ 编译 李 勇
根据世界卫生组织(WHO)的定义，呼吸道合胞病毒感染疾病是一类传染性疾病，为婴幼儿所患严重呼吸道疾病的最主要病因。呼吸道合胞病毒感染可引起支气管炎，肺部小气道炎症或病毒性肺炎。
在发达国家，呼吸道合胞病毒已成为导致婴儿住院的首要病因，在早产儿、幼龄儿童、老人身上感染情况更严重，但是至今尚未有能够预防该病的疫苗，而且目前仅有2种治疗药物(帕利珠单抗和利巴韦林)可供选择，且都存在着缺陷，无法满足临床需求，这给各国卫生保健系统带来了极大的压力。感染呼吸道合胞病毒后，症状包括喷嚏、咳嗽、发烧和喘鸣，少数病例可能是致命的。
根据WHO数据显示，全球每年呼吸道合胞病毒感染者约有6400万例，约16万例死亡。据估计，在美国每年有8.5万~14.4万例周岁以下婴儿由于感染这种病毒而住院，其中20%~25%是肺炎病例，支气管炎病例更高达70%。
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呼吸道合胞病毒感染的治疗面临种种挑战，主要是因为该领域研究工作基础薄弱。不过，随着阿斯利康的医学免疫公司和美国生物制药公司诺瓦瓦克斯的疫苗候选物研发的开展，该领域的前景开始转好。
现有药物存在缺陷
帕利珠单抗(Synagis，palivizumab)是1988年医学免疫公司(现已被阿斯利康收购)开发，获得美国食品药品管理局(FDA)批准的治疗传染性疾病的首个单克隆抗体。然而，帕利珠单抗仅用于高风险儿童预防严重的下呼吸道疾病进展。帕利珠单抗并不能用于治疗已经患有这种疾病的儿童，也不能完全阻止呼吸道合胞病毒的感染。目前，注射用帕利珠单抗正由阿斯利康的国际分销商雅培开展进口我国的申报工作。
利巴韦林是一种人工合成的化学物质，由ICN制药公司在1970年首次合成。ICN制药公司在1980年推出利巴韦林吸入剂，用于呼吸道合胞病毒感染儿童的治疗。FDA于1998年批准利巴韦林联合干扰素治疗丙型肝炎。目前国内已有利巴韦林产品上市，如利巴韦林滴鼻液、吸入剂、口服和注射等多种剂型。WHO药品不良反应数据库中，有关利巴韦林的不良反应有26000余例次，其中不良反应表现为胎儿异常的有126例次，明确为畸形的有45例次，涉及多个系统的畸形。
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新药开发步履维艰
抗病毒药物 目前急需的是延缓呼吸道合胞病毒疾病进程的新药，而抗呼吸道合胞病毒药物的研究面临着棘手的挑战。抗体药物的研究因该类药物疗效有限而被排除，更有效的抗病毒药物将会是治疗窗极窄，但可以解决呼吸道合胞病毒问题的药物。
阿斯利康公司的研究者目前正在进行小分子呼吸道合胞病毒聚合酶抑制剂的开发，如果该类药物可以干扰病毒复制水平，也就可能证明其治疗活性。不过，候选药物仍在早期研发阶段。
疫苗 长期以来，抗感染一直是治疗呼吸道合胞病毒疾病的不二选择，如今，相关疫苗的开发也在加速，以期减轻呼吸道合胞病毒疾病导致的医疗卫生负担。
近年来，相关疫苗的开发仍面临着巨大挑战，研究人员为获得安全的候选疫苗在不断努力。在1960年，一种福尔马林灭活的呼吸道合胞病毒疫苗研究遭遇失败，其不仅不能保护婴儿免受感染，而且还出现了严重的疾病风险，导致两名婴儿死亡、80%的疫苗接种婴儿住院。
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如今，呼吸道合胞病毒新药研发已很少考虑疫苗了，因为难以避免呼吸道合胞病毒亚单位蛋白或减毒活疫苗可能诱发的局部和全身免疫问题。但Novavax公司还具有晚期疫苗项目，该公司计划今年对老人和儿童呼吸道合胞病毒患者启动两个剂量范围的Ⅱ期试验。通常，受试者接受呼吸道合胞病毒疫苗可产生抗F蛋白的抗体，但几乎都未结合到特定的抗原位点(在病毒上称为位点Ⅱ)。而该公司的F蛋白的纳米粒子呼吸道合胞病毒疫苗含有这种抗原位点区域的拷贝，可诱导抗体结合并竞争此位点。在Ⅰ期试验中，对150名健康成人的研究取得成功：肌肉注射该疫苗的耐受性良好，具有免疫原性，并能够产生功能性抗体，从而瓦解该病毒。
MEDI-559是医学免疫公司与美国国家过敏和传染病研究所联合开发的相关减毒活候选疫苗。其对健康儿童的Ⅰ/Ⅱ期临床试验结果将于今年年底揭晓，该公司希望在今年年底或明年的呼吸道合胞病毒传播季节进入该疫苗的Ⅱa/b期临床试验。
其他 MicroDose Therapeutx公司正在开发一种融合抑制剂，该药可以通过直接作用于F蛋白阻断病毒进入细胞。其Ⅰ期候选药物MDT-637属于吸入剂，目前的试验结果显示其具有良好的耐受性，而体外研究显示该药具有抑制呼吸道中临床分离的SRV病毒株的作用。该药今年有望进入Ⅱ期研究。
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2011年，吉利德科学公司通过许可交易获得了MDT-637，并在该药的Ⅱa期研究后介入该药物的研发。
最近，比利时的Ablynx公司正在开发纳米抗体药物ALX-0171，今年年底将公布其Ⅰ期临床试验结果。该药物是由3个相同的纳米抗体组成三聚体分子，通过与病毒上的F蛋白结合阻止病毒进入肺细胞。
另外，Alnylam公司的RNAi呼吸道合胞病毒药物ALN-01，属于雾化吸入剂，它通过核衣壳的N基因(该基因与病毒复制有关)“沉默”发挥作用。不过在今年年初，其在肺移植患者的Ⅱb期研究中遭遇失败，Alnylam公司可能会放弃此项目。
综上，对于那些呼吸道合胞病毒感染的患者，目前的药物选择还很有限，而庞大的患者群意味着对开发新治疗药物的迫切需求。正如流感疾病一样，或许普遍的疫苗接种是解决该问题的一种方法，但是有效的抗病毒药物也将会发挥作用。
未来几年，有潜力的相关候选疫苗可能会取得成功，然而要保证其上市仍需要进行巨额投资。疫苗项目仍将面临着巨大的挑战。尽管目前人们在呼吸道合胞病毒新药研发领域取得了一些进展，但进程缓慢，仍需要加快该疾病领域的研究步伐，以求取得新的突破。
表：目前正在研发的呼吸道合胞病毒药物, http://www.100md.com
根据世界卫生组织(WHO)的定义，呼吸道合胞病毒感染疾病是一类传染性疾病，为婴幼儿所患严重呼吸道疾病的最主要病因。呼吸道合胞病毒感染可引起支气管炎，肺部小气道炎症或病毒性肺炎。
在发达国家，呼吸道合胞病毒已成为导致婴儿住院的首要病因，在早产儿、幼龄儿童、老人身上感染情况更严重，但是至今尚未有能够预防该病的疫苗，而且目前仅有2种治疗药物(帕利珠单抗和利巴韦林)可供选择，且都存在着缺陷，无法满足临床需求，这给各国卫生保健系统带来了极大的压力。感染呼吸道合胞病毒后，症状包括喷嚏、咳嗽、发烧和喘鸣，少数病例可能是致命的。
根据WHO数据显示，全球每年呼吸道合胞病毒感染者约有6400万例，约16万例死亡。据估计，在美国每年有8.5万~14.4万例周岁以下婴儿由于感染这种病毒而住院，其中20%~25%是肺炎病例，支气管炎病例更高达70%。
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呼吸道合胞病毒感染的治疗面临种种挑战，主要是因为该领域研究工作基础薄弱。不过，随着阿斯利康的医学免疫公司和美国生物制药公司诺瓦瓦克斯的疫苗候选物研发的开展，该领域的前景开始转好。
现有药物存在缺陷
帕利珠单抗(Synagis，palivizumab)是1988年医学免疫公司(现已被阿斯利康收购)开发，获得美国食品药品管理局(FDA)批准的治疗传染性疾病的首个单克隆抗体。然而，帕利珠单抗仅用于高风险儿童预防严重的下呼吸道疾病进展。帕利珠单抗并不能用于治疗已经患有这种疾病的儿童，也不能完全阻止呼吸道合胞病毒的感染。目前，注射用帕利珠单抗正由阿斯利康的国际分销商雅培开展进口我国的申报工作。
利巴韦林是一种人工合成的化学物质，由ICN制药公司在1970年首次合成。ICN制药公司在1980年推出利巴韦林吸入剂，用于呼吸道合胞病毒感染儿童的治疗。FDA于1998年批准利巴韦林联合干扰素治疗丙型肝炎。目前国内已有利巴韦林产品上市，如利巴韦林滴鼻液、吸入剂、口服和注射等多种剂型。WHO药品不良反应数据库中，有关利巴韦林的不良反应有26000余例次，其中不良反应表现为胎儿异常的有126例次，明确为畸形的有45例次，涉及多个系统的畸形。
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新药开发步履维艰
抗病毒药物 目前急需的是延缓呼吸道合胞病毒疾病进程的新药，而抗呼吸道合胞病毒药物的研究面临着棘手的挑战。抗体药物的研究因该类药物疗效有限而被排除，更有效的抗病毒药物将会是治疗窗极窄，但可以解决呼吸道合胞病毒问题的药物。
阿斯利康公司的研究者目前正在进行小分子呼吸道合胞病毒聚合酶抑制剂的开发，如果该类药物可以干扰病毒复制水平，也就可能证明其治疗活性。不过，候选药物仍在早期研发阶段。
疫苗 长期以来，抗感染一直是治疗呼吸道合胞病毒疾病的不二选择，如今，相关疫苗的开发也在加速，以期减轻呼吸道合胞病毒疾病导致的医疗卫生负担。
近年来，相关疫苗的开发仍面临着巨大挑战，研究人员为获得安全的候选疫苗在不断努力。在1960年，一种福尔马林灭活的呼吸道合胞病毒疫苗研究遭遇失败，其不仅不能保护婴儿免受感染，而且还出现了严重的疾病风险，导致两名婴儿死亡、80%的疫苗接种婴儿住院。
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如今，呼吸道合胞病毒新药研发已很少考虑疫苗了，因为难以避免呼吸道合胞病毒亚单位蛋白或减毒活疫苗可能诱发的局部和全身免疫问题。但Novavax公司还具有晚期疫苗项目，该公司计划今年对老人和儿童呼吸道合胞病毒患者启动两个剂量范围的Ⅱ期试验。通常，受试者接受呼吸道合胞病毒疫苗可产生抗F蛋白的抗体，但几乎都未结合到特定的抗原位点(在病毒上称为位点Ⅱ)。而该公司的F蛋白的纳米粒子呼吸道合胞病毒疫苗含有这种抗原位点区域的拷贝，可诱导抗体结合并竞争此位点。在Ⅰ期试验中，对150名健康成人的研究取得成功：肌肉注射该疫苗的耐受性良好，具有免疫原性，并能够产生功能性抗体，从而瓦解该病毒。
MEDI-559是医学免疫公司与美国国家过敏和传染病研究所联合开发的相关减毒活候选疫苗。其对健康儿童的Ⅰ/Ⅱ期临床试验结果将于今年年底揭晓，该公司希望在今年年底或明年的呼吸道合胞病毒传播季节进入该疫苗的Ⅱa/b期临床试验。
其他 MicroDose Therapeutx公司正在开发一种融合抑制剂，该药可以通过直接作用于F蛋白阻断病毒进入细胞。其Ⅰ期候选药物MDT-637属于吸入剂，目前的试验结果显示其具有良好的耐受性，而体外研究显示该药具有抑制呼吸道中临床分离的SRV病毒株的作用。该药今年有望进入Ⅱ期研究。
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2011年，吉利德科学公司通过许可交易获得了MDT-637，并在该药的Ⅱa期研究后介入该药物的研发。
最近，比利时的Ablynx公司正在开发纳米抗体药物ALX-0171，今年年底将公布其Ⅰ期临床试验结果。该药物是由3个相同的纳米抗体组成三聚体分子，通过与病毒上的F蛋白结合阻止病毒进入肺细胞。
另外，Alnylam公司的RNAi呼吸道合胞病毒药物ALN-01，属于雾化吸入剂，它通过核衣壳的N基因(该基因与病毒复制有关)“沉默”发挥作用。不过在今年年初，其在肺移植患者的Ⅱb期研究中遭遇失败，Alnylam公司可能会放弃此项目。
综上，对于那些呼吸道合胞病毒感染的患者，目前的药物选择还很有限，而庞大的患者群意味着对开发新治疗药物的迫切需求。正如流感疾病一样，或许普遍的疫苗接种是解决该问题的一种方法，但是有效的抗病毒药物也将会发挥作用。
未来几年，有潜力的相关候选疫苗可能会取得成功，然而要保证其上市仍需要进行巨额投资。疫苗项目仍将面临着巨大的挑战。尽管目前人们在呼吸道合胞病毒新药研发领域取得了一些进展，但进程缓慢，仍需要加快该疾病领域的研究步伐，以求取得新的突破。
表：目前正在研发的呼吸道合胞病毒药物, http://www.100md.com