偏头痛发病机制及防治研究进展.doc
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参见附件(81kb)。
偏头痛发病机制及防治研究进展
偏头痛是常见病，疼痛剧烈，反复发作造成患者痛苦及国民经济损失。近年由于高、精、尖技术的迅速发展，无论在偏头痛的发病机理研究或药物防治方面均有巨大进展。现就偏头痛发病机制及防治研究三方面概述如下。
发病机制
自百余年前起，偏头痛的发病机制就有血管学说与神经学说之争，各抒己见。血管学说认为偏头痛是原发性脑血管功能障碍；神经学说认为偏头痛是原发性神经细胞功能障碍。但均无实验室研究提供支持，直到1938年Wolff率先用当时最先进的生理学方法，以记纹鼓描记颞浅动脉在偏头痛发作时的波幅变化，发现酒石酸麦角碱可降低颞动脉波幅，同时头痛程度减轻。所以认为偏头痛是原发性脑血管功能疾病，先兆期的神经系统症状是由于颅内血管收缩(导致短暂性脑缺血)引起，头痛期是由于颅外血管扩张(牵引了血管壁的神经末梢上的伤害性感受器)引起。
有以下证据支持血管学说：
1.偏头痛性质呈搏动性，提示血管扩张；
2.头痛是许多血管性疾病如高血压、脑梗塞、蛛网膜下腔出血、颞动脉炎等的常见伴随症状；
3.大脑腹侧面有许多对疼痛敏感组织，如大血管、脑膜；
4.血管收缩剂如酒石酸麦角胺能减轻头痛。
以后，Tunis及Wolff(1953)又进一步研究，从75名偏头痛患者中，测定了其中10名患者在发作期间及间歇期颞浅动脉的波幅，发现间歇期的平均波幅显著低于发作期。由于有实验室资料提供佐证，因此，血管学说深为广大医务工作者认同，处主导地位达数十年。
5-羟色胺(5-HT)与偏头痛
至20世纪60年代，血管学说引起了人们对当时已知的血管活性物质[如去甲肾上腺素(NA)、5-羟色胺(5-HT)、乙酰胆碱、组织胺以及缓激肽]的研究。发现5-HT与偏头痛之间有联系，认为偏头痛发作开始时，由于5-HT从血小板中释出，并直接作用于颅内小血管使之收缩，并附于血管壁上，使之敏感；当血浆5-HT浓度下降时，它作用于大动脉的张力性收缩作用消失，于是血管壁扩张出现头痛(Anthony，l969)。
Sicuteri等(1961)发现偏头痛发作后，尿中5-HT的代谢产物5-羟吲哚乙酸(5-HIAA)增多；Curran等(1965)发现偏头痛发作期血小板5-HT含量降低；以后Somerville(1976)发现从颈外静脉血及肘静脉血中的血小板5-HT下降是相平行的。Kimball等(1960)曾试以5-HT治疗偏头痛，虽能减轻利血平诱发或自发的偏头痛的症状，但由于5-HT的不良反应过大，不能应用于临床。
自从20世纪80年代随着诸多高、精、尖技术及仪器的问世，逐渐对血管学说产生了许多疑点，如在先兆型偏头痛(以往称典型偏头痛)的先兆期，当局灶性神经系统症状出现时，虽然局部脑血流(rCBF)降低，出现低灌注区，但当出现头痛时(头痛期)，按血管学说，应该出现高灌注区，但rCBF不但不增高，其低灌注区仍继续扩展，低灌注区可持续5-6小时，甚至可长达24小时，才出现高灌注区(Lauritzen,1987；Andersen等,1987)。PET研究发现：低灌注区无氧代谢率变化(Herold等，1985)。MRI研究发现低灌注区内无pH值变化(welch等1989)。以上研究结果不论rCBF、PET或MRI均不支持偏头痛时的局灶神经系统症状是由于血管收缩引起。
我们实验室TCD研究发现：无先兆型偏头痛在发作期，不论单侧头痛或双侧头痛，痛侧大脑中动脉平均流速(MFV)均增高，而有先兆型头痛者均不增高，并且其大脑前、后动脉MFV还有下降趋势，间隙期原痛侧的大脑中动脉与大脑后动脉的MFV都显著增高(李永昌等，1994)，也不支持血管学说。我们实验室还发现：
1.偏头痛患者血小板5-HT含量在发作期显著降低，间歇期显著增高；
2.血小板和血浆5-HT比值在发作期明显增高，间歇期无明显变化。
3.血小板诱导聚集在发作期和间歇期与对照组比较均无明显差异。
以上也难以完全用偏头痛与5-HT有联系解释。而且血小板5-HT之变化究竟是原发还是继发，也很不清楚。此外，我们实验室还发现：在偏头痛发作期血浆及/或脑脊液中许多神经介质或神经调制物质出生变化，包括如胰多肽(PP)、内皮素-1(ET-1)、 P物质(SP)、血管活性肠肽(VIP)等。并且还发现(动物实验)：有脑区及脑干核群c-fos及c-jan表达的变化。
偏头痛与神经源性炎症(Wolff，1963；Moskowitz，1990)
神经源性炎症的特点为血管扩张、血浆蛋白外渗(PPE)、血管壁肿胀及肥大细胞脱颗粒。一般认为PPE可以产生疼痛。但最近研究发现四种强烈的NK1拮抗剂虽均有抗PPE效应但治疗偏头痛急性发作无效。这四种NK1拮抗剂为：RPRl000893(Lee等1994 Lanepitant(Gol-dskt等1997)、GR205171(Connor等,1997)、GR205171(Connor等，1998)、L758298(Norman等，1998)。以至最近有人研究PPE拮抗剂，用以预防偏头痛。但研究者本人预言不会起预防作用，因为偏头痛的发病机制除血管源性和神经源性炎症外一定还有其它因素存在。
神经学说
认为偏头痛的血管变化是继发于神经细胞功能紊乱，这更符合Leon(1994) 提出的皮层扩散抑制(Cortical spreading depression, CSD)假说，其理由及支持点为：
1.偏头痛先兆期症状之出现，表现为缓慢、有规律的扩展，如闪烁暗点的周边亮光呈剧齿状，该暗点始于视野之中心，约经10-15分钟对称性地扩展到周边(颞侧)，又约经10-15分钟逐渐悄失。以这种缓慢、渐进形式的出现，神经系统局灶症状难以用血管学说解释，而提示病灶位于皮层，兴奋始于视皮层17区，然后扩散抑制(Milner,l958)引起。又如感觉先兆出现时，感觉异常始于手指，缓慢扩展至上肢，又向下扩展至大腿。这种缓慢扩展的形式也难用血管病变去解释；
2.rCBF研究发现偏头痛先兆期的低灌注区以2-3mm/min的速度缓慢向前推进，与临床先兆期症状缓慢扩展相一致(Lauritzen,1987)；
3.rCBF研究发现：CSD向前扩展时，rCBF降低20%-30%。CSD未到达之处，rCBF无变化, CSD 常止于中央沟，外侧裂；
4.MRI研究发现CSD向前扩展时，其波前部(Wave front)出现短暂性能量低代谢化，磷酸肌酸(phosphocgeatine PCr)下降，但ATP及细胞内pH值正常，表明是能量代谢更新率高，而缺血依据不足，因为所有缺血性脑血管疾病包括短暂性脑缺血发作，都应该有pH值改变(Welcht等1989)；
5.PET研究发现，低灌注区无氧代谢率变化，所以根据CSD假说，认为偏头痛急性发作是CSD引起。当CSD的波前部产生短暂性(几分钟)离子及代谢改变时，触发神经功能改变，rCBF改变以及触发头痛等神经系统症状。如CSD起始时的神经功能改变 ......
偏头痛发病机制及防治研究进展
偏头痛是常见病，疼痛剧烈，反复发作造成患者痛苦及国民经济损失。近年由于高、精、尖技术的迅速发展，无论在偏头痛的发病机理研究或药物防治方面均有巨大进展。现就偏头痛发病机制及防治研究三方面概述如下。
发病机制
自百余年前起，偏头痛的发病机制就有血管学说与神经学说之争，各抒己见。血管学说认为偏头痛是原发性脑血管功能障碍；神经学说认为偏头痛是原发性神经细胞功能障碍。但均无实验室研究提供支持，直到1938年Wolff率先用当时最先进的生理学方法，以记纹鼓描记颞浅动脉在偏头痛发作时的波幅变化，发现酒石酸麦角碱可降低颞动脉波幅，同时头痛程度减轻。所以认为偏头痛是原发性脑血管功能疾病，先兆期的神经系统症状是由于颅内血管收缩(导致短暂性脑缺血)引起，头痛期是由于颅外血管扩张(牵引了血管壁的神经末梢上的伤害性感受器)引起。
有以下证据支持血管学说：
1.偏头痛性质呈搏动性，提示血管扩张；
2.头痛是许多血管性疾病如高血压、脑梗塞、蛛网膜下腔出血、颞动脉炎等的常见伴随症状；
3.大脑腹侧面有许多对疼痛敏感组织，如大血管、脑膜；
4.血管收缩剂如酒石酸麦角胺能减轻头痛。
以后，Tunis及Wolff(1953)又进一步研究，从75名偏头痛患者中，测定了其中10名患者在发作期间及间歇期颞浅动脉的波幅，发现间歇期的平均波幅显著低于发作期。由于有实验室资料提供佐证，因此，血管学说深为广大医务工作者认同，处主导地位达数十年。
5-羟色胺(5-HT)与偏头痛
至20世纪60年代，血管学说引起了人们对当时已知的血管活性物质[如去甲肾上腺素(NA)、5-羟色胺(5-HT)、乙酰胆碱、组织胺以及缓激肽]的研究。发现5-HT与偏头痛之间有联系，认为偏头痛发作开始时，由于5-HT从血小板中释出，并直接作用于颅内小血管使之收缩，并附于血管壁上，使之敏感；当血浆5-HT浓度下降时，它作用于大动脉的张力性收缩作用消失，于是血管壁扩张出现头痛(Anthony，l969)。
Sicuteri等(1961)发现偏头痛发作后，尿中5-HT的代谢产物5-羟吲哚乙酸(5-HIAA)增多；Curran等(1965)发现偏头痛发作期血小板5-HT含量降低；以后Somerville(1976)发现从颈外静脉血及肘静脉血中的血小板5-HT下降是相平行的。Kimball等(1960)曾试以5-HT治疗偏头痛，虽能减轻利血平诱发或自发的偏头痛的症状，但由于5-HT的不良反应过大，不能应用于临床。
自从20世纪80年代随着诸多高、精、尖技术及仪器的问世，逐渐对血管学说产生了许多疑点，如在先兆型偏头痛(以往称典型偏头痛)的先兆期，当局灶性神经系统症状出现时，虽然局部脑血流(rCBF)降低，出现低灌注区，但当出现头痛时(头痛期)，按血管学说，应该出现高灌注区，但rCBF不但不增高，其低灌注区仍继续扩展，低灌注区可持续5-6小时，甚至可长达24小时，才出现高灌注区(Lauritzen,1987；Andersen等,1987)。PET研究发现：低灌注区无氧代谢率变化(Herold等，1985)。MRI研究发现低灌注区内无pH值变化(welch等1989)。以上研究结果不论rCBF、PET或MRI均不支持偏头痛时的局灶神经系统症状是由于血管收缩引起。
我们实验室TCD研究发现：无先兆型偏头痛在发作期，不论单侧头痛或双侧头痛，痛侧大脑中动脉平均流速(MFV)均增高，而有先兆型头痛者均不增高，并且其大脑前、后动脉MFV还有下降趋势，间隙期原痛侧的大脑中动脉与大脑后动脉的MFV都显著增高(李永昌等，1994)，也不支持血管学说。我们实验室还发现：
1.偏头痛患者血小板5-HT含量在发作期显著降低，间歇期显著增高；
2.血小板和血浆5-HT比值在发作期明显增高，间歇期无明显变化。
3.血小板诱导聚集在发作期和间歇期与对照组比较均无明显差异。
以上也难以完全用偏头痛与5-HT有联系解释。而且血小板5-HT之变化究竟是原发还是继发，也很不清楚。此外，我们实验室还发现：在偏头痛发作期血浆及/或脑脊液中许多神经介质或神经调制物质出生变化，包括如胰多肽(PP)、内皮素-1(ET-1)、 P物质(SP)、血管活性肠肽(VIP)等。并且还发现(动物实验)：有脑区及脑干核群c-fos及c-jan表达的变化。
偏头痛与神经源性炎症(Wolff，1963；Moskowitz，1990)
神经源性炎症的特点为血管扩张、血浆蛋白外渗(PPE)、血管壁肿胀及肥大细胞脱颗粒。一般认为PPE可以产生疼痛。但最近研究发现四种强烈的NK1拮抗剂虽均有抗PPE效应但治疗偏头痛急性发作无效。这四种NK1拮抗剂为：RPRl000893(Lee等1994 Lanepitant(Gol-dskt等1997)、GR205171(Connor等,1997)、GR205171(Connor等，1998)、L758298(Norman等，1998)。以至最近有人研究PPE拮抗剂，用以预防偏头痛。但研究者本人预言不会起预防作用，因为偏头痛的发病机制除血管源性和神经源性炎症外一定还有其它因素存在。
神经学说
认为偏头痛的血管变化是继发于神经细胞功能紊乱，这更符合Leon(1994) 提出的皮层扩散抑制(Cortical spreading depression, CSD)假说，其理由及支持点为：
1.偏头痛先兆期症状之出现，表现为缓慢、有规律的扩展，如闪烁暗点的周边亮光呈剧齿状，该暗点始于视野之中心，约经10-15分钟对称性地扩展到周边(颞侧)，又约经10-15分钟逐渐悄失。以这种缓慢、渐进形式的出现，神经系统局灶症状难以用血管学说解释，而提示病灶位于皮层，兴奋始于视皮层17区，然后扩散抑制(Milner,l958)引起。又如感觉先兆出现时，感觉异常始于手指，缓慢扩展至上肢，又向下扩展至大腿。这种缓慢扩展的形式也难用血管病变去解释；
2.rCBF研究发现偏头痛先兆期的低灌注区以2-3mm/min的速度缓慢向前推进，与临床先兆期症状缓慢扩展相一致(Lauritzen,1987)；
3.rCBF研究发现：CSD向前扩展时，rCBF降低20%-30%。CSD未到达之处，rCBF无变化, CSD 常止于中央沟，外侧裂；
4.MRI研究发现CSD向前扩展时，其波前部(Wave front)出现短暂性能量低代谢化，磷酸肌酸(phosphocgeatine PCr)下降，但ATP及细胞内pH值正常，表明是能量代谢更新率高，而缺血依据不足，因为所有缺血性脑血管疾病包括短暂性脑缺血发作，都应该有pH值改变(Welcht等1989)；
5.PET研究发现，低灌注区无氧代谢率变化，所以根据CSD假说，认为偏头痛急性发作是CSD引起。当CSD的波前部产生短暂性(几分钟)离子及代谢改变时，触发神经功能改变，rCBF改变以及触发头痛等神经系统症状。如CSD起始时的神经功能改变 ......
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