疫苗研究：从防病向治病迈进 ——盘点治疗性疫苗的十颗新星
 |
——盘点治疗性疫苗的十颗新星
1796年，英国医生爱德华·詹纳为一个8岁的男孩接种牛痘疫苗以预防天花，从而开创了现代免疫学时代。而在其后的200多年里，提到疫苗人们首先会想到的是预防传染病。如今，这一观念正在悄然发生改变——该领域的研究已经开始由利用激活免疫系统预防疾病向治疗疾病发展，而这一转变始于肿瘤学领域。
首个获得批准上市的癌症疫苗是美国生物科技公司Antigenics(现更名为Agenus)开发的Oncophage(2008年在俄罗斯获得批准用于治疗肾细胞癌)。随后，Dendreon公司的Sipuleucel-T(Provenge)在2010年获得了美国食品药品管理局(FDA)的批准，用于治疗激素难治性转移性前列腺癌。
继治疗性癌症疫苗之后，如今正在开发的疫苗已开始向靶向治疗疫苗领域发展，如HIV疫苗，以及与感染有关的癌症疫苗——靶向作用于早期宫颈癌和癌前病变的人乳头状瘤病毒(HPV)的疫苗。而且有多种治疗性疫苗已进入临床试验阶段，如果其最终能够获得成功，将会为目前的疾病治疗提供一种全新的选择。下面介绍的是正在进行研发而又极具希望的10种治疗性疫苗。
, http://www.100md.com
名称：GVAX Pancreas
开发者：BioSante制药公司
适应证：胰腺癌
BioSante制药公司的胰腺癌疫苗GVAX Pancreas来源于异体(非自体)胰腺癌细胞，经过基因修饰产生粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)，进而刺激免疫系统。胰腺癌被称为“沉默杀手”，因为其往往无症状，而且预后不良，许多患者患病后仅存活3~6个月。
2012年美国临床肿瘤学会胃肠道癌症研讨会发布的Ⅰb期研究结果显示，GVAX Pancreas联合治疗黑色素瘤的单克隆抗体Yervoy(ipilimumab，易普利姆玛)，与单独使用易普利姆玛相比，可使胰腺导管腺癌患者生存率提高60%，既往接受过治疗、晚期或肿瘤转移患者的中位生存期从3.3个月提高到5.5个月，而且1年后存活患者的数量几乎翻了两番。而早在2011年发布的Ⅱ期试验结果表明，GVAX Pancreas可使胰腺癌切除患者的中位生存期提高25%以上，1年生存率提高35%以上。目前该药已经被FDA指定为罕见病药物。
, 百拇医药
名称：HyperAcute Pancreas
开发者：NewLink Genetics
适应证：胰腺癌
NewLink Genetics公司开发的HyperAcute Pancreas(algenpantucel-L)是治疗胰腺癌的细胞源疫苗，目前在美国已进入Ⅲ期临床试验阶段。与Dendreon公司的Provenge不同，algenpantucel-L来源于两个异体的胰腺癌细胞株，可以说是“现成的疫苗”。这一选择囊括了广泛的胰腺癌抗原，经过改造以产生α(1,3)半乳糖基转移酶(α-GT)，进而提高患者的胰腺肿瘤免疫反应。
一项针对胰腺癌手术切除患者的Ⅱ期临床试验结果显示，与标准化疗相比，接受algenpantucel-L联合标准治疗后，1年无病生存患者的数量有所增加，患者的1年、2年和3年总生存数也有提高。另外，随着时间的推移，对于少数复发患者，在6个月至36个月再进行化疗仍可缓解病情。该疫苗在6个多月的时间内皮内注射多达12次，然后在维持治疗的6个月内共注射6次。
, 百拇医药
名称：Rindopepimut
开发者：Celldex治疗公司
适应证：脑癌
Celldex治疗公司开发的Rindopepimut (CDX-110)，是针对复发性表皮生长因子变异Ⅲ型(EGFRvⅢ)成胶质细胞瘤的治疗疫苗，EGFRvⅢ是表皮生长因子受体(EGFR)的活化突变，该突变存在于31%的多形性胶质母细胞瘤(是一种快速增长的脑肿瘤和最常见的原发性脑肿瘤类型)患者中。
一项Ⅱ期临床试验在65例EGFRvⅢ阳性胶质母细胞瘤新诊断患者(接受手术和标准化疗和放射治疗后)中进行了Rindopepimut联合标准治疗(替莫唑胺)。结果显示，Rindopepimut可改善患者生存期，其中位生存期为24.6个月，而仅接受标准治疗患者的中位生存期为15.2个月。Rindopepimut组24个月的总存活率为52%，比标准治疗组提高了6%。研究显示，该疫苗耐受性良好，患者可产生较强的免疫反应。
, 百拇医药
Rindopepimut作为胶质母细胞瘤一线治疗药物的Ⅲ期临床试验和治疗复发性胶质母细胞瘤的Ⅱ期临床试验正在进行中。
名称：VGX-3100
开发者：Inovio制药公司
适应证：子宫颈癌
90%以上的子宫颈癌患者都被检测到HPV，因此，HPV也是预防性疫苗的主要目标，如默沙东的Gardasil和葛兰素史克的Cervarix(在2012年上半年的20种最畅销疫苗中分列第3位和第8位)。治疗早期宫颈癌的疫苗，主要是针对子宫颈的癌前病变，Inovio制药公司的DNA疫苗VGX-3100就用于此适应证，目前已进入Ⅱ期临床试验。VGX-3100针对的HPV-16和HPV-18，这两种亚型宫颈癌发病率约占各类宫颈癌的70%。
一项概念验证Ⅰ期临床试验，对18例以前接受过治疗的子宫颈癌前病变(宫颈上皮内瘤等级2或3级[CIN 2/3])的妇女给予VGX-3100疫苗。其后，18例患者都表现出对该疫苗的免疫反应，其中14例患者发生了T-细胞免疫反应，有超过90%的患者出现了T细胞群，即所谓的具有杀死HPV感染细胞能力的T细胞或CD8+T细胞，而且大多数患者的血液中也出现了T-细胞免疫反应——在疫苗接种后至少持续6个月。
, http://www.100md.com
该疫苗的Ⅱ期有效性研究正在进行中，预计明年公布结果。
名称：PENNVAX-B
开发者：Inovio制药公司
适应证：HIV感染
Inovio制药公司开发的另一种DNA疫苗PENNVAX-B具有潜在的治疗和预防HIV B亚型感染作用。
一项Ⅰ期临床试验对12例慢性HIV感染而且经高效抗逆转录病毒治疗(HAART)病毒载量水平检测阴性患者接种了该疫苗(在超过16周的时间中接种该疫苗的4次剂量)。中期评估的结果显示，PENNVAX-B引发了患者较强的T-细胞免疫反应，3/4接种者出现了至少一种抗原，至少有一半患者出现了两种抗原，且该疫苗耐受性良好。该试验的最终结果预计将在今年第四季度公布。
, http://www.100md.com
对于HIV阴性患者，PENNVAX-B作为一种预防性疫苗，也引发了T-细胞免疫反应，而且免疫反应效果优于艾滋病疫苗试验网络(HVTN)推荐的其他重组HIV疫苗临床试验的效果。
名称：CAD106
开发者：诺华和Cytos
适应证：阿尔茨海默病β淀粉样肽
诺华和Cytos合作开发的CAD106疫苗是针对阿尔茨海默病β淀粉样肽(阿尔茨海默病的主要病理产物)的疫苗，该疫苗对阿尔茨海默病患者的临床试验已经显示具有早期免疫反应作用。CAD106疫苗可减缓该病的进展。
在瑞典卡罗琳斯卡学院的研究中，患有轻度至中度阿尔茨海默病患者接种CAD106疫苗后可产生对β淀粉样蛋白的保护性抗体，而且无任何毒副作用。研究人员希望进行更大规模的试验以对其进行验证。
, 百拇医药
据称，这是疫苗治疗阿尔茨海默病首次获得积极效果。
名称：CV9201
开发者：CureVac
适应证：非小细胞肺癌
非小细胞肺癌是最常见的肺癌亚型，往往由吸烟引发，该病ⅢB期和Ⅳ期患者的预后非常差。德国疫苗公司CureVac正在研究以mRNA为基础的疫苗CV9201，用以治疗非小细胞肺癌。研究发现，该疫苗皮内注射5次剂量后是安全的。
在CV9201对46例患者的Ⅰ/Ⅱa期试验中，所有患者都产生了免疫反应，65%的患者至少产生了一种抗原。
名称：Prostvac
开发者：Bavarian Nordic
, http://www.100md.com
适应证：去势难治性前列腺癌
丹麦Bavarian Nordic公司正在开发的去势难治性前列腺癌疫苗Prostvac是以痘病毒为基础的治疗性癌症疫苗。一项采用Prostvac联合Yervoy(百时美施贵宝)治疗转移性去势难治性前列腺癌的Ⅰ期临床试验结果表明，该组合可提高两种药物的临床疗效。患者的中位总生存期为34.4个月(提高了8.5个月)，而且其前列腺癌生物标志物——前列腺特异性抗原(PSA)的水平下降，部分患者下降50%以上。
Prostvac的全球性Ⅲ期临床试验已于2011年11月开始。
目前，新泽西癌症研究所(CINJ)和美国国家癌症研究所正在观察Prostvac联合氟他胺对去势难治性前列腺癌的治疗效果。另外一项Prostvac联合放射性药物来昔决南杉(Quadramet)治疗去势难治性前列腺癌的研究显示，患者耐受性良好。
, http://www.100md.com
名称：NeuVax(nelipepimut-S)
开发者：Galena生物制药公司
适应证：乳腺癌
约75%的乳腺癌患者其HER2(人类表皮成长因子受体2)在一定程度上呈阳性，但只有25%的乳腺癌患者在接受赫赛汀(曲妥珠单抗)治疗后能够产生预期效果。Galena生物制药公司开发的NeuVax(nelipepimut-S)对于已接受了手术、辅助化疗和放疗，而且不适合接受曲妥珠单抗治疗患者的有效率可达到50%。
NeuVax结合了HER2片段以及GM-CSF，有助于提高免疫反应。NeuVax是每月给药一次(持续6个月)，接着每6个月给药一次的皮内注射疫苗。
NeuVax已经开展了一系列的临床试验，包括正在进行的Ⅲ期试验PRESENT(早期淋巴结阳性，HER2低至中度表达乳腺癌复发的预防试验)，一些患者正处于5年的随访中。而目前的数据显示，NeuVax治疗24个月后，患者的无病生存率为91%，对照组为80%；经过5年，NeuVax组无病生存率为85%，对照组为77%。5年的随访研究也表明，NeuVax组乳腺癌复发率大大降低，加强注射可大大增加免疫反应，并具有持续的临床益处。
, 百拇医药
名称：IMA901
开发者：Immatics生物技术公司
适应证：肾细胞癌
如果发现得足够早，约90%的肾细胞癌可以通过手术治愈，但如果肾细胞癌发生了扩散，预后就会非常差。Immatics生物技术公司的肾细胞癌疫苗IMA901是由10个自然发生肿瘤相关肽(TUMAPs)合成的版本，是通过该公司的XPRESIDENT技术平台确定、选择和验证的，该疫苗可产生一种广谱免疫反应，是用于此适应证的首个多肽治疗性癌症疫苗。
IMA901的一项临床试验显示，肾细胞癌患者对该免疫治疗产生了广泛的免疫应答，患者病情明显好转，而且存活时间延长。IMA901的Ⅲ期临床试验初步结果预计在2014年公布，最后的试验结果将在2015年年初公布。, 百拇医药(编译 李 勇)