创新：一场精彩对话的最强音 ——生物医药产业创新与发展高层对话
图为桑国卫在作点评
陈凯先
魏于全
王晓良
李国庆
周福成
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路显峰
谢贵林
尹卫东
王广基
王金戌
孙晓波
陈志南
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杜守颖
在新药研究领域，我国与北美、欧洲等先进国家存在巨大的差距不是短期内可以消除的，但这并不意味着我们的研究单位和企业没有发展前景，反而更加需要我们进行非常客观、科学、严谨的思考。
中医中药是伟大的科学，关键要传承发扬。中药产业是最有价值和最有希望发展的健康产业，其现代化和国际化很有前景。对于中药制剂，一定要如实评价其质量标准、安全性、有效性。
疫苗对降低我国重大传染性疾病的发病率、死亡率，以至保障国家战略安全，具有重要意义，科研人员和企业一定要把这个工作做好。如何从国家的层面、监管的层面支持疫苗产业，有关的部委可以进一步讨论。生物技术药物的研发，我们要积极争取WHO与国际的认可。
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王勇
许淑清
黄璐琦
常卫红
罗建辉
闫希军
孙飘扬
张强
周建平
李又欣
刘彦君
李安平
梁隆
, 百拇医药 11月21日下午，由全国人大常委会副委员长、中国药学会理事长桑国卫院士亲自倡议、设计、指导,并亲临会场的生物医药产业创新与发展高层对话，在南京金陵会议中心钟山厅举行。此次高层对话是2012年中国药学大会的一个创新形式，旨在通过对一些难点和热点问题的讨论交流，切实帮助企业开阔思路、寻找解决之道，推动我国生物医药产业健康快速发展。虽然初冬的室外雨冷天凉，但对话现场的气氛却犹如炎夏，智慧的火花在这里碰撞，思想的共鸣在这里交汇。一场历时4个半小时的精彩问答，让与会者聆听了“创新”在医药产业发展中奏出的时代强音。
生物技术药：
刘彦君(上海交联药物研发有限公司总经理)：生物药的一致性评价问题目前国家并未出台较为明确的规定，生物药由于其自身特性，即便是同一企业生产的同一产品，批间差异也比较大。那么在生物药不存在“一致”概念的前提下，究竟如何评价药物的相似性？
谢贵林(中国生物技术股份有限公司副总裁)：近年来我国每年投放的原料血浆量只有4000吨左右，仅约为血液制品生产能力的1/3。狂犬免疫球蛋白、人免疫球蛋白、破伤风免疫球蛋白、乙肝免疫球蛋白等产品的产量呈下降趋势，部分产品已难以满足国内市场需求。在这样的背景下，如何才能进一步深化疫苗及血液制品研究？如何能增加产业集中度？
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王军志(中国食品药品检定研究院副院长、中国药学会生物制品与质量研究专业委员会主任委员)：生物技术产品的分子量较大且结构复杂，产品质量尤其是生物学活性易受各种因素影响不太稳定，再加之目前可行的分析方法有限，因此难以通过有限的比较研究来完全确认不同企业产品之间的一致性。所以目前国内外药品监管部门均认为，对传统的仿制药品的评价理念和标准并不适用于仿制性的生物制品，不同企业生产的同名生物制品只能达到“相似”而非“一致”；而且在进行此类生物制品的研发时需进行非常广泛的比较性研究，包括质量、非临床以及临床试验等，以充分确认其安全性和有效性。
对于生物仿制药，比较研究是重中之重。比较研究不但是为了达到产品质量可控的目的，而且通过对生物仿制药与已上市药物工艺和质量的比较，可以对仿制品的安全性和有效性进行初步的判断，并据此确定后续研发阶段的研究内容，可以说比较研究结果在相当大的程度上决定了后续非临床和临床试验研究的技术要求。因此，任何企业如果进行仿制性生物制品的研发并期望减少耗资巨大的非临床和临床试验，则应高度重视比较研究工作，并将之作为整体研发工作的重要基础。
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对于血液制品，在采浆量和浆源有限的条件下，生产企业应重视不断改善生产工艺，加大研发力度，对原料进行深度开发并研发衍生产品，不断提高血浆利用率。
我们应该开阔眼界，开拓学者与企业合作的新模式，如学者到企业建立实验室，或企业在院校中设立实验室，以此促进产学研的高度结合。
罗建辉(国家食品药品监管局新药审评中心生物制品药学部副部长)：生物仿制药需要与参比品(已上市同产品)进行广泛的比较性研究，以证实两者在质量及安全有效性方面的相似性。通常进行生物仿制药开发的生产商不可能获得所有关于参比品的必要技术信息，因此不可能与参比品进行完全彻底的比较。但是，所进行的比较研究工作一定要能支持其所做出的结论。根据分析方法的敏感性和质量比较的全面性，可以考虑适当减少对于非临床和临床试验数据的要求，从而不必按照新药的要求进行所需的全部试验。对于生物仿制药，注册申请人需要提供符合现行法规要求的全部的质量研究资料，另外尚需单独提供一份与被仿制品的比较研究资料。生物仿制药的质量在一定程度上取决于企业自己特定的生产工艺，因此企业需要不断优化自身的生产工艺，并保持工艺的稳定性。同样，成品的制剂研究也很重要，即使采用了与被仿制药相同的处方，也需进行产品稳定性、与辅料和包装材料的相容性以及活性物质的完整性等研究。仿制品可能与被仿制品不完全相同，如存在翻译后修饰的不同、产品杂质成分不完全相同等，但应鉴定其差异，并结合非临床和临床试验结果对产品的安全有效进行综合评价。
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化学药：
研发模式提倡多种
王金戌(石药集团有限公司高级副总裁)：未来5～10年,我国化药、中药、生物药、新型制剂比重如何？与欧美主流市场的差异何在？结合我国国情，研发重点应放在何处？化学药研发，如何拓宽发现渠道，提升研发原创性，避免Me-too层面的低水平重复，研发出全球领先的药品？
孙飘扬(恒瑞集团董事长)：尽管我们的仿创药投入不多，但现在已面临着重复投入问题。如小分子肿瘤靶向药—酪氨酸激酶抑制剂，国内“一拥而上”，虽然有所创新，未来仍会面临恶性竞争，如何解决？如何引导企业选好仿制药研发方向，避免重复投入？
陈凯先院士(上海中医药大学校长、中国药学会副理事长)：目前世界的医药市场还是化学药占据主导地位。据统计，2010年美国处方药市场10大畅销药中，9个是化学药品，其中调脂药阿托伐他汀以126亿美元的销售收入连续7年高居首位。而目前正在研究的药物中，约90%都为小分子合成化合物。我国能生产10个专业门类、1500余种化学原料药，2011年化学药总产量位居世界第一。
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生物技术药、化学药和中药未来都将有快速增长，大体上仍然呈现“三足鼎立”的格局，其中化学药保持主导地位；而生物技术药发达国家发展势头迅猛，其市场份额显著高于我国。我国药物分类格局与国际相比，呈现一定差异，生物药比重将低于国际，而中药(天然药)比重高于国际。从2011年我国医药行业情况来看，化学制药业所占比重较大，约占46%的份额。但随着未来5年一大批化学药专利到期，其市场份额会急剧缩减，更多的治疗性抗体与疫苗会陆续上市，生物技术药所占市场份额将继续上升，我国与国际的差距可能会进一步拉大。近年来，我国创新药物取得了迅速的发展和长足的进步，与国际先进水平的差距正在缩小，国际影响力逐步增加，但目前仍以仿制药为主体，创新能力弱，具体表现为靶标集中、信息不畅，跟踪性创新较多、原始性创新较少，基础研究成果和应用研究脱节，投入不足和存在分散效应等。首创(追求目标)、跟踪创新(倡导突破)、模仿创新(加强跟进)、仿制(提高内涵)多种新药研发模式是我们所提倡的。
具体到激酶抑制剂，据统计，目前我国有几十个品种在研和申报，多数化合物是不同结构激酶抑制剂的基团组合，与已有上市药物相比，大部分在研品种新颖性不强，加上激酶抑制剂在使用过程中也已产生耐药性，这部分产品即使成为新药上市，也将面临恶性竞争，难以获得良好效益，严重浪费有限的研发资源。
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从国家层面，应根据需求和科技发展趋势，努力促进上述三类药物的发展；建立完善的新药研发信息体系，及时发布在研新药的信息和进展动态，使企业能尽快了解其他企业的研发态势，避免研发方向过于集中，造成重复研发和恶性竞争。而作为企业来讲，应根据具体情况制定自己的发展策略；研发策略不应仅局限某一领域，应更多地关注未来发展空间较大的治疗领域，以及新药研发的最新动态。
王晓良教授(中国医学科学院药物研究院副院长、中国药学会副理事长)：在现有的国情下，抓住机会进行高水平的仿制也不失为新药研发的一个捷径。但是，我国急缺高水平的仿制，这迫切要求我们提高包括对相关专利的了解、对信息的掌握等的综合能力。
中药：
许淑清(广西梧州中恒集团股份有限公司董事长兼总裁)：中药注射剂注射用血栓通(冻干)是用于治疗心脑血管疾病的药物，也是我们的主导产品。产品上市后，我们在药材、工艺、质量、安全性、作用机制等方面继续进行了深入研究，请问还需要在哪些方面做些提升和补充？关于注射用血栓通改剂型、增加适应证等方面，各位专家有什么好建议？
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闫希军(天士力集团董事长)：随着中药产业逐步进入现代大工业时代，对中药资源提出了更高的要求，包括药材的数量、质量、品种结构、产地、价格、加工技术、供应等，怎样才能从资源上保障现代中药大工业的持续发展？
杜守颖教授(北京中医药大学学术委员会委员)：目前，对于中药注射剂进行了很多工作，其质量控制更为严格，对于药材的产地、炮制、生产过程等都有严格的要求。下一步中药注射剂的研究，可围绕临床定位、不良反应监控、上市品种的二次开发来展开。
中药制剂剂型的改革一定要根据临床的需要，不能为“改”而改，而要为“优”而改。以口服固体制剂为例，如果临床需要给2岁以下小儿服用则很不方便，我们就可以考虑是否改为口服的液体制剂。此外，还要根据药物的性状和所含的成分性质来考虑，如药物的有效成分在液体里是否稳定等。
孙晓波研究员(中国医学科学院药用植物研究所副所长)：“重大新药创制”科技重大专项对中药的推动作用巨大，创新成为中药发展的迫切要求，形势更加严峻。企业创新的动力来自市场，就创新中药而言，老药包括中药注射剂的二次开发对企业来说显得更为重要，蕴藏着重大的市场需求，注射用血栓通这个品种的深度开发就非常有前景。
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从目前中药的生产过程和产品组成看，其质量强烈依赖于药材质量。我国应对中药材种植和种质资源保护加大支持力度，开展相应的研究，建立种质资源库，保证其质量和供应市场。
黄璐琦研究员(中国中医科学院副院长、中国药学会副理事长)：作为中药品种中最大的一类，中药注射剂在临床上作用巨大。
我建议注射用血栓通后续可以开展设备的创新性探索、安全可靠的冻干辅料的应用研究，以及对于5%以内不可测成分的监控技术。具体来说，可以对包括提取设备、纯化设备、注射剂设备、冻干设备进行创新性探索；建议开展安全可靠的冻干辅料的应用研究，如HP-β-CD、右旋糖酐、聚维酮、甘氨酸；为进一步提高产品的安全可控性，可对三七总皂苷的5%以内不可测成分进行监控技术的研究。
对于注射用血栓通制剂，可以考虑口服缓、控释制剂和粉雾剂。这一产品除了急症外，广泛用于各种血管性和出血性疾病、脑血管病及其后遗症等。首先可以改成口服缓释制剂，如缓释片、缓释胶囊等，可提高患者的顺应性。第二，为使有效成分达到恒速释放的目的，可考虑控释制剂，如渗透泵片等。其优势在于可使血药浓度稳定保持在治疗浓度范围内，降低峰谷现象。而且，相对于普通制剂药物恒速释放时间明显延长(通常为12～24小时)，可减少服药次数，方便患者。另外，考虑到部分患者可能口服困难，可制备鼻用粉雾剂，以干粉形式进入呼吸道，发挥全身或局部作用，发挥靶向、高效、速效、毒副作用小、顺应性好等特点。
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中药资源是我一直在思考和着手研究的问题。中药资源关系着中药产业和中药事业，应从下述几个环节给予考虑：在栽培环节，针对已经有栽培的品种开展定向栽培：可开展以次生代谢物为指标的适宜性区划研究，指导中药栽培基地建立；开展以“有效成分”为目标的定向培育，选育优良品种。针对野生资源，开展半野生抚育，量与质并重。针对珍稀濒危品种，开展代用品研究，建立繁育基地，严格保护野生珍稀濒危资源。针对大宗品种，进行动态监测研究，防止生产过剩。在采收环节，可扩大药用部位，开展多元化利用。在企业提取环节，要综合利用药渣，促进菌类药材生产。
在政策方面，国家应加大对中药资源领域的研究投入，培养该领域的人才；开展道地药材的认证，引导市场上药材的优质优价；激励循环经济和生态企业，鼓励从生产、采收、药渣等各环节的创新研究，鼓励立体化种植。目前，国家正在开展中药资源普查工作。
药物制剂:
路显峰(扬子江药业集团总经理助理)：药物制剂新技术的发展离不开国家审评政策的导向，同时制约制剂新技术发展的制药设备、给药装置、辅料等相关产业的进步也离不开国家的重视和扶持。我国在“十二五”期间，是否对新制剂、新释药技术和相关产业(制药设备、给药装置、辅料等)有相应的支持措施出台，推动制剂新技术的发展？
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王勇(南京圣和药业有限公司董事长、总经理)：2012年，国际上市了7个缓控释制剂产品，作为企业，我们更多地关注这类新型制剂的产业化问题。与科研院所相比，企业在缓控释剂型的产业化方面有很大的差异性，请问在大生产上如何协调好与科研院所统一的执行力？
李又欣(绿叶制药集团研发总裁)：新辅料的开发是新型制剂成功的基础和关键。我们在多年研发经历中的深切体会是：“制剂开发，辅料先行。”但从法规体系上看，目前我国还没有一部专门的药用辅料管理法规，已有的相关法规对许多问题也缺乏明确的界定。在辅料的申报方面，我国采用注册审批制度，由于历史原因，造成同一品种大量重复申报，且同一品种的批准文号存在不同的版本，导致国家对于辅料批准文号无法实现统一管理。此外，对于新辅料的概念和分类没有明确的界定，对新辅料的注册申报要求完全参照新药的要求，这无疑会造成研发资源和审评资源的浪费。国家能否尽快实施药用辅料DMF备案管理制度？
张强教授(北京大学药学院国家重点实验室副主任、中国药学会药剂专业委员会主任委员)：新制剂开发非常符合我国发展的需要和实际情况：相对投入少，时间短，成功率高，附加值高，更环保。而且，新释药系统(DDS)同样可以产生重磅炸弹的作用：具有重要的临床价值，市场需求很大，如目前国内多个新型释药系统上市后年销售过10亿元，对我国医药市场的贡献巨大。此外，新型释药系统具有重大的展示度：国内目前已经或即将进入临床研究的新型释药系统不少，如果获得支持可较快地产生重大经济效益和社会效益，直接服务于人民。
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国家一直高度重视新型释药技术和相关产业的发展，“十一五”期间，“重大新药创制”专项对新释药系统关键技术和技术平台给予了支持，“十二五”期间虽然对具体创新品种的支持减少，但启动了辅料研究项目。目前，“十二五”重大新药创制工作仍在进行，重要的制剂相关项目还有机会获得支持。
医药工业是一个整体，原料药与制剂不能分开，否则会出现“短板效应”。新释药系统的发展对我国特别有利，但国家政策的长期大力支持必不可少。“十二五”期间针对新型释药系统设立了以下专门的项目和计划进行重点支持：关键释药技术(在创新/临床需求基础上，拥有技术专利/有系列产品/部分较成熟)、新型释药系统的临床前研究(在创新/临床需求/专利基础上，有较成熟品种可尽快进入临床研究)、新型释药系统的临床研究(已获得临床批件新型释药系统)、新型释药系统的产业化(需要特殊工艺/设备/装置)、新辅料与新型释药系统的同步开发、可能解决API成药性的新型释药系统研究。
对于药用辅料，国家实施DMF备案管理制度可能比支持1~2个辅料研发项目更为重要。
周建平教授(中国药科大学)：创新制剂的工业化技术要求高，其产业化的确存在难度。工业化生产设备与实验室设备的差异性、生产工艺的复杂性、生产过程的重现性，都是制约创新制剂成果转化及放大的瓶颈问题。研究方、生产方要密切配合，重点把握关键技术参数；同时，由于我国工程化技术人才缺乏，也应加大对相关人才的培养。, 百拇医药