欧盟发布曲马多用药风险及剂量调整信息(全文)
曲马多是一种作用于中枢的阿片类镇痛药，机制为抑制神经元去甲肾上腺素的再摄取和增强5羟色胺的释放，临床用于中至重度疼痛的治疗。在评估了意大利有关部门进行的曲马多相关的安全性回顾之后，欧洲药品管理局(EMA)药物警戒工作组(PhVWP)评估了曲马多相关的安全性问题，包括老年和肝肾功能不全患者的剂量调整，及癫痫、5羟色胺综合征、自杀意念和行为等不良反应，评估的数据包括临床和药代动力学试验数据、定期安全性更新报告(PSUR)以及最初上市许可证持有人提供的自发不良反应报告。同时还向最初上市许可证持有人发送了两个问题清单，对其回应(包括对医学文献的回顾)也进行了评估。
评估结果
1.关于75岁以上患者的剂量调整问题，纳入老年患者的临床试验的数据中未表明这一年龄组中不良事件发生频率高于其他年龄组。并且这些数据提示，不同年龄组中达到理想的疼痛缓解效果且不良反应最少所需的每日剂量相似。
, 百拇医药
在年龄低于75岁的患者中，未显示年龄对曲马多的药代动力学存在显著性影响；但在年龄超过75岁的患者中，曲马多的清除半衰期延长了大约15%，并且曲线下面积(AUC)增加了大约50%，受试者之间的变异度较高。在年龄超过75岁的患者中，平均最大血浆浓度增加了30%，对于一些患者，这可能代表药物过量。
在这些数据基础上，PhVWP的结论为：未证实对于年龄超过75岁的患者减低整体剂量的建议是合理的；尤其认为，美国的曲马多处方信息中建议将每日最大剂量降至300毫克的做法是没有科学依据的。
PhVWP认为，当前在欧洲经过授权的含曲马多药品的最初产品特征总结(SmPC)中都已通过如下建议：“必要时，可根据患者的需要，延长用药间隔”，以提示75岁以上患者中清除半衰期可能延长的问题。根据目前可获取的数据，尚无法针对用药间隔延长提出更精确的建议。
总体上，PhVWP认为降低每日最大剂量或指定特定的用药间隔可能导致一些75岁以上患者的用药剂量不足。
, 百拇医药
2.对于肝脏或肾脏功能受损患者的剂量调整问题，临床试验和PSUR的描述中，均未见对肝脏或肾脏功能受损患者存在特殊风险。在肾功能受损患者中，平均最大血浆浓度增加了大约20%，AUC增幅较大，且终末半衰期延长。但受试者间的变异度较高，且未发现肾脏受损程度与AUC或终末半衰期之间存在任何关系。
PhVWP的结论为：在肾脏或肝脏受损患者中，未能证实降低总体剂量，降低每日最大剂量或延长用药间隔的做法是合理的。特别是对肾小球滤过率(GFR)低于30毫升/分钟以及患有肝硬化或严重肝功能不全的患者给予特殊建议似乎是没有科学依据的。根据目前可获取的数据，尚无法针对用药间隔延长提出更精确的建议。
总体上，PhVWP认为降低每日最大剂量或指定特定的用药间隔可能导致一些肾脏或肝脏受损患者的用药剂量不足。
用药建议
, 百拇医药
PhVWP指出，当前的SmPC已包含介绍性说明，在SmPC的4.2章节中提到，“应根据疼痛程度和个体患者的敏感性调整剂量”；并且在关于成人和12岁以上青少年的声明中进一步指出，“一般应选择最低的有效镇痛剂量”。PhVWP的结论为，在介绍性说明语句之后应纳入后一项建议。
关于药物剂型对一般人群和肾脏或肝脏受损患者用药的影响问题，现有的含有曲马多的药品包括速释或缓释剂型，因为上述关于用药的结论都是一般性的，因此适用于这两种剂型。
在使用缓释剂型的情况下，延长用药间隔可能意味着曲马多每日仅使用一次，而非两次。对于肾脏或肝脏受损的患者，PhVWP指出，在当前缓释剂型的SmPC中已包含如下声明：“对于严重肾脏和/或肝脏功能不全的病例，不建议使用曲马多缓释片剂。”
关于抽搐风险问题，除当前的SmPC中描述的抽搐风险增高人群外，PhVWP确定，同时使用某些药物的患者因药物相互作用而致抽搐风险增高。一些活性药物成分在SmPC的4.5章节中并未明确指出，但这些药物成分与2份以上导致自发不良反应病例报告中发生抽搐的药物相互作用相关，他们包括安非他酮、米氮平、四氢大麻酚和文拉法辛。
, 百拇医药
PhVWP的结论是，在SmPC的4.5章节中应增加安非他酮、米氮平和四氢大麻酚和5羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂类药物(SNRI)，SNRI类药物中包括文法拉辛和度洛西汀，有报告称这些药物可与曲马多发生相互作用并导致抽搐。目前，未发现更多的需要纳入SmPC4.5章节的药物种类或单一药物成分。但PhVWP的结论认为，对于所有涉及惊厥的病例，应进行持续的密切监测；在监测中如果发现有必要，应在SmPC中增加更多的药物种类或药物成分。
5羟色胺综合征的风险
文献回顾提示，除与5羟色胺能药物同时使用之外，发现无一患者人群5羟色胺综合征的风险增高。下列合并使用的活性药物成分或药物种类具有5羟色胺能活性，并发现在与曲马多同时使用时报告有2个以上的5羟色胺综合征病例：选择性5羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、5羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂类药物(SNRI)、米氮平、三环类抗抑郁药(TCA)和单胺氧化酶(MAO)抑制剂。
, http://www.100md.com
PhVWP指出，SSRI和MAO抑制剂已被纳入SmPC章节4.5中的5羟色胺能药物，且鉴于与曲马多发生相互作用的病例报告数较多，认为应将SNRI、米氮平和TCA也增补到章节4.5中。目前，对于收到不超过2份5羟色胺综合征病例报告的5羟色胺能药物的分析中，未发现更多需要纳入SmPC的章节4.5的药物种类或单一药物成分。
此外，PhVWP认为，对于所有与5羟色胺综合征相关的病例，应继续进行密切监测，在之后的监测中，如发现有必要，应在SmPC章节4.5中增加更多药物种类或药物成分。PhVWP同意接受最初上市许可证持有人提出的建议，用Hunter5羟色胺毒性标准取代SmPC章节4.5中的5羟色胺综合征症状。但建议使用Hunter标准的更简化表现形式。
自杀意念和行为的风险
PhVWP认同目前的数据不支持曲马多与自杀意念或行为之间存在因果关系。
, http://www.100md.com
PhVWP 认为，产生这种信号的最可能的原因为：(慢性)疼痛患者发生自杀行为的风险增高。并且，在很大比例的自杀意念或行为的病例报告中，患者同时在使用抗抑郁药(提示有抑郁症病史)和/或有精神疾病的病史。精神疾病(尤其是抑郁症)与自杀行为风险增高相关。
此外，一部分病例报告中，存在这样一种可能性：患者单纯使用曲马多或将曲马多与其他药物联合作为一种实施自杀的方式。支持这一解释的理由包括：很大比例的病例中，报告仅使用曲马多一次，并且发现报告不相称的与自杀行为(而非自杀和自我伤害意念或自杀性抑郁症)密切相关的医学事件。同样，曲马多与5羟色胺转运蛋白结合或抑制5羟色胺转运蛋白的能力较低，不支持曲马多发挥与SSRI相似效应的理论，因此，不能认为曲马多与SSRI具有相似的自杀风险。
PhVWP的结论为，考虑到其他一些有可能导致自杀发生的药物处方信息中并无相似警告，也并无证据显示曲马多治疗中自杀行动的发生频率增加，故认为，2010年加入美国处方信息的对于曲马多在自杀、情感障碍或抑郁症患者中的使用警告，在目前看来是不必要的。
, 百拇医药
对于产品信息的建议
鉴于上述结论，PhVWP建议应更新在欧盟经过授权的所有含曲马多产品的产品信息，并纳入以下内容。
在SmPC章节4.2中加入：
应根据疼痛严重程度和个体患者的敏感性调整剂量，一般应选择最低的有效镇痛剂量；
对于年龄不超过75岁且无肝脏或肾脏功能不全临床表现的患者，一般不需进行剂量调整；在年龄超过75岁的老年患者中，药物清除可能减缓；因此，如有必要，可根据患者需要延长用药间隔；
在肾脏和/或肝脏功能不全的患者中，药物清除减缓，应根据患者需要，认真考虑是否需要延长用药间隔。
在SmPC章节4.5中增加：
, 百拇医药
曲马多可能诱导抽搐，并增强SSRI、SNRI、TCA、抗精神病药和其他降低癫痫发作阈值药物(如安非他酮、米氮平、四氢大麻酚)诱导抽搐的能力；
同时使用曲马多和5羟色胺能药物，如SSRI、SNRI、MAO抑制剂(见SmPC的章节4.3)、TCA和米氮平可能会导致5羟色胺毒性，如观察到下列表现之一，可能为发生5羟色胺综合征：自发阵挛，诱导或眼阵挛并伴有激动或出汗、震颤和反射亢进，肌张力增高和体温大于38°C以及诱导或眼阵挛；停用5羟色胺能药物通常会迅速改善；根据症状的类型和严重程度决定治疗。
在包装说明书中增加：
应根据疼痛严重程度和个体患者的敏感性调整剂量；一般应选择最低的有效镇痛剂量；
在老年患者(年龄超过75岁)中，曲马多的排除可能减缓；医生可酌情建议延长用药间隔；
, 百拇医药
严重肝脏和/或肾脏功能不全的患者禁用曲马多；如为轻度或中度功能不全，医生可建议延长用药间隔；
如患者同时接受可能导致抽搐的药物(如一些抗抑郁药或抗精神病药)治疗，发生不良反应的风险增加；如患者同时服用曲马多和上述一种药物，发生抽搐的风险可能增高；如患者正在服用某些抗抑郁药，医生应告知患者是否适于使用曲马多；曲马多与这些药物发生相互作用，患者可能发生下列症状：如非自主的有节律肌肉收缩(包括控制眼部运动的肌肉)、情绪激动、过度出汗、震颤、反射亢进、肌张力增加、体温升高达到38°C以上。(EMA网站)
, http://www.100md.com
评估结果
1.关于75岁以上患者的剂量调整问题，纳入老年患者的临床试验的数据中未表明这一年龄组中不良事件发生频率高于其他年龄组。并且这些数据提示，不同年龄组中达到理想的疼痛缓解效果且不良反应最少所需的每日剂量相似。
, 百拇医药
在年龄低于75岁的患者中，未显示年龄对曲马多的药代动力学存在显著性影响；但在年龄超过75岁的患者中，曲马多的清除半衰期延长了大约15%，并且曲线下面积(AUC)增加了大约50%，受试者之间的变异度较高。在年龄超过75岁的患者中，平均最大血浆浓度增加了30%，对于一些患者，这可能代表药物过量。
在这些数据基础上，PhVWP的结论为：未证实对于年龄超过75岁的患者减低整体剂量的建议是合理的；尤其认为，美国的曲马多处方信息中建议将每日最大剂量降至300毫克的做法是没有科学依据的。
PhVWP认为，当前在欧洲经过授权的含曲马多药品的最初产品特征总结(SmPC)中都已通过如下建议：“必要时，可根据患者的需要，延长用药间隔”，以提示75岁以上患者中清除半衰期可能延长的问题。根据目前可获取的数据，尚无法针对用药间隔延长提出更精确的建议。
总体上，PhVWP认为降低每日最大剂量或指定特定的用药间隔可能导致一些75岁以上患者的用药剂量不足。
, 百拇医药
2.对于肝脏或肾脏功能受损患者的剂量调整问题，临床试验和PSUR的描述中，均未见对肝脏或肾脏功能受损患者存在特殊风险。在肾功能受损患者中，平均最大血浆浓度增加了大约20%，AUC增幅较大，且终末半衰期延长。但受试者间的变异度较高，且未发现肾脏受损程度与AUC或终末半衰期之间存在任何关系。
PhVWP的结论为：在肾脏或肝脏受损患者中，未能证实降低总体剂量，降低每日最大剂量或延长用药间隔的做法是合理的。特别是对肾小球滤过率(GFR)低于30毫升/分钟以及患有肝硬化或严重肝功能不全的患者给予特殊建议似乎是没有科学依据的。根据目前可获取的数据，尚无法针对用药间隔延长提出更精确的建议。
总体上，PhVWP认为降低每日最大剂量或指定特定的用药间隔可能导致一些肾脏或肝脏受损患者的用药剂量不足。
用药建议
, 百拇医药
PhVWP指出，当前的SmPC已包含介绍性说明，在SmPC的4.2章节中提到，“应根据疼痛程度和个体患者的敏感性调整剂量”；并且在关于成人和12岁以上青少年的声明中进一步指出，“一般应选择最低的有效镇痛剂量”。PhVWP的结论为，在介绍性说明语句之后应纳入后一项建议。
关于药物剂型对一般人群和肾脏或肝脏受损患者用药的影响问题，现有的含有曲马多的药品包括速释或缓释剂型，因为上述关于用药的结论都是一般性的，因此适用于这两种剂型。
在使用缓释剂型的情况下，延长用药间隔可能意味着曲马多每日仅使用一次，而非两次。对于肾脏或肝脏受损的患者，PhVWP指出，在当前缓释剂型的SmPC中已包含如下声明：“对于严重肾脏和/或肝脏功能不全的病例，不建议使用曲马多缓释片剂。”
关于抽搐风险问题，除当前的SmPC中描述的抽搐风险增高人群外，PhVWP确定，同时使用某些药物的患者因药物相互作用而致抽搐风险增高。一些活性药物成分在SmPC的4.5章节中并未明确指出，但这些药物成分与2份以上导致自发不良反应病例报告中发生抽搐的药物相互作用相关，他们包括安非他酮、米氮平、四氢大麻酚和文拉法辛。
, 百拇医药
PhVWP的结论是，在SmPC的4.5章节中应增加安非他酮、米氮平和四氢大麻酚和5羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂类药物(SNRI)，SNRI类药物中包括文法拉辛和度洛西汀，有报告称这些药物可与曲马多发生相互作用并导致抽搐。目前，未发现更多的需要纳入SmPC4.5章节的药物种类或单一药物成分。但PhVWP的结论认为，对于所有涉及惊厥的病例，应进行持续的密切监测；在监测中如果发现有必要，应在SmPC中增加更多的药物种类或药物成分。
5羟色胺综合征的风险
文献回顾提示，除与5羟色胺能药物同时使用之外，发现无一患者人群5羟色胺综合征的风险增高。下列合并使用的活性药物成分或药物种类具有5羟色胺能活性，并发现在与曲马多同时使用时报告有2个以上的5羟色胺综合征病例：选择性5羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、5羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂类药物(SNRI)、米氮平、三环类抗抑郁药(TCA)和单胺氧化酶(MAO)抑制剂。
, http://www.100md.com
PhVWP指出，SSRI和MAO抑制剂已被纳入SmPC章节4.5中的5羟色胺能药物，且鉴于与曲马多发生相互作用的病例报告数较多，认为应将SNRI、米氮平和TCA也增补到章节4.5中。目前，对于收到不超过2份5羟色胺综合征病例报告的5羟色胺能药物的分析中，未发现更多需要纳入SmPC的章节4.5的药物种类或单一药物成分。
此外，PhVWP认为，对于所有与5羟色胺综合征相关的病例，应继续进行密切监测，在之后的监测中，如发现有必要，应在SmPC章节4.5中增加更多药物种类或药物成分。PhVWP同意接受最初上市许可证持有人提出的建议，用Hunter5羟色胺毒性标准取代SmPC章节4.5中的5羟色胺综合征症状。但建议使用Hunter标准的更简化表现形式。
自杀意念和行为的风险
PhVWP认同目前的数据不支持曲马多与自杀意念或行为之间存在因果关系。
, http://www.100md.com
PhVWP 认为，产生这种信号的最可能的原因为：(慢性)疼痛患者发生自杀行为的风险增高。并且，在很大比例的自杀意念或行为的病例报告中，患者同时在使用抗抑郁药(提示有抑郁症病史)和/或有精神疾病的病史。精神疾病(尤其是抑郁症)与自杀行为风险增高相关。
此外，一部分病例报告中，存在这样一种可能性：患者单纯使用曲马多或将曲马多与其他药物联合作为一种实施自杀的方式。支持这一解释的理由包括：很大比例的病例中，报告仅使用曲马多一次，并且发现报告不相称的与自杀行为(而非自杀和自我伤害意念或自杀性抑郁症)密切相关的医学事件。同样，曲马多与5羟色胺转运蛋白结合或抑制5羟色胺转运蛋白的能力较低，不支持曲马多发挥与SSRI相似效应的理论，因此，不能认为曲马多与SSRI具有相似的自杀风险。
PhVWP的结论为，考虑到其他一些有可能导致自杀发生的药物处方信息中并无相似警告，也并无证据显示曲马多治疗中自杀行动的发生频率增加，故认为，2010年加入美国处方信息的对于曲马多在自杀、情感障碍或抑郁症患者中的使用警告，在目前看来是不必要的。
, 百拇医药
对于产品信息的建议
鉴于上述结论，PhVWP建议应更新在欧盟经过授权的所有含曲马多产品的产品信息，并纳入以下内容。
在SmPC章节4.2中加入：
应根据疼痛严重程度和个体患者的敏感性调整剂量，一般应选择最低的有效镇痛剂量；
对于年龄不超过75岁且无肝脏或肾脏功能不全临床表现的患者，一般不需进行剂量调整；在年龄超过75岁的老年患者中，药物清除可能减缓；因此，如有必要，可根据患者需要延长用药间隔；
在肾脏和/或肝脏功能不全的患者中，药物清除减缓，应根据患者需要，认真考虑是否需要延长用药间隔。
在SmPC章节4.5中增加：
, 百拇医药
曲马多可能诱导抽搐，并增强SSRI、SNRI、TCA、抗精神病药和其他降低癫痫发作阈值药物(如安非他酮、米氮平、四氢大麻酚)诱导抽搐的能力；
同时使用曲马多和5羟色胺能药物，如SSRI、SNRI、MAO抑制剂(见SmPC的章节4.3)、TCA和米氮平可能会导致5羟色胺毒性，如观察到下列表现之一，可能为发生5羟色胺综合征：自发阵挛，诱导或眼阵挛并伴有激动或出汗、震颤和反射亢进，肌张力增高和体温大于38°C以及诱导或眼阵挛；停用5羟色胺能药物通常会迅速改善；根据症状的类型和严重程度决定治疗。
在包装说明书中增加：
应根据疼痛严重程度和个体患者的敏感性调整剂量；一般应选择最低的有效镇痛剂量；
在老年患者(年龄超过75岁)中，曲马多的排除可能减缓；医生可酌情建议延长用药间隔；
, 百拇医药
严重肝脏和/或肾脏功能不全的患者禁用曲马多；如为轻度或中度功能不全，医生可建议延长用药间隔；
如患者同时接受可能导致抽搐的药物(如一些抗抑郁药或抗精神病药)治疗，发生不良反应的风险增加；如患者同时服用曲马多和上述一种药物，发生抽搐的风险可能增高；如患者正在服用某些抗抑郁药，医生应告知患者是否适于使用曲马多；曲马多与这些药物发生相互作用，患者可能发生下列症状：如非自主的有节律肌肉收缩(包括控制眼部运动的肌肉)、情绪激动、过度出汗、震颤、反射亢进、肌张力增加、体温升高达到38°C以上。(EMA网站)
, http://www.100md.com