业内积极探索仿制药一致性评价
借鉴国外经验 “神似”挑战“形似”
3月16日，已经持续近十年，汇聚国内一流医药研发人才的“同写意新药英才俱乐部”举办第27期论坛。如何将国内上市的仿制药与被仿制药品“神似”，进而顺利通过一致性评价成为热议的焦点之一。
浙江贝达药业总裁王印祥、军事医学院教授梅兴国、北大维信生物科技有限公司总经理段震文等在新药研发领域知名人士都出现在论坛上。
有形无神:一段过渡的历史
公开数据显示，目前我国医药企业共拥有药品批准文号约有18.7万张，其中化学药品批准文号为12.1万张，绝大部分为仿制药。仅新颁布的570种基本药物品种就涉及3.3万张文号，2400多家生产企业。而在国家药品监督管理部门开展的药品质量抽查以及临床使用中发现，国内仿制药与被仿制药在质量和疗效上存在较明显的差距。
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业内认为，我国医药行业多年未扭转的“多小散乱”，产能过剩,无序竞争顽疾源于两个时间段。一个是1998年至2000年的抢仿期。一些企业抢在我国加入世界贸易组织之前，捷足先登上市了一批新药，在填补国内空白的同时创造了销售奇迹；第二个阶段是从2002年开始延续到2006年左右的仿制药疯狂期，一些大品种生产企业多达数十家也并不稀奇，酿下了产品同质化严重，无序竞争的苦果。
事实上，按照市场规律和经验，如果一种药品的生产企业在10家之内则盈利较容易，若达到30家就难有利润了，到了50家甚至上百家，市场就会被做烂，引发无序竞争，甚至出现质量风险。
上海市药检所副主任药师谢沐风参与了仿制药一致性评价技术标准的起草。他表示，在药检所工作近15年，做的药品检定不计其数，有效成份含量基本都在三个九、四个九(99.9%、99.99%)以上，但是在过去的几年中仍然出现了一些问题，主要原因是质量标准偏低，对仿制药深入研究不够，特别是对药品的溶出度研究薄弱，只做到了有形，“形似”，但达不到“神似”。
, 百拇医药
去年11月22日，国家药品监管部门下发的《仿制药质量一致性评价工作方案(征求意见稿)》明确表示，由于早期批准的仿制药医药学研究基础相对薄弱，部分仿制药质量与被仿制药差距较大，尚不能达到被仿制药的临床疗效，提高仿制药质量对维护公众健康意义重大。《国家药品安全“十二五”规划》明确提出要用5～10年时间，对2007年修订的《药品注册管理办法》实施前的仿制药，分期分批与被仿制药进行全面比对研究，使仿制药与被仿制药达到一致。
科贝源(北京)生物医药科技有限公司董事长、同写意新药英才俱乐部秘书长程增江博士表示，我国仿制药有其发展特点，在国家人口基数较大、对药品需求旺盛的情况下，仿制药在降低诊疗费用、保障人民健康方面功不可没。随着我国经济发展和人民生活水平的提高，提高仿制药的制造水平和质量，通过提高疗效降低诊疗费用，做到与被仿制药品“神似”，是社会发展的需要，也是医药产业发挥产能优势，进而打进国际市场的出路和方向。
有形有神:借鉴成功经验
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2003年，谢沐风曾赴日本国立药品食品研究所药品部学习半年，正是得益于这半年的学习，使他对仿制药一致性评价有了较为深刻的认识。在此后几年，他撰写了大量关于药品“溶出度研究”的文章，试图通过这种操作性较强，较为科学严谨的研究手段帮助企业客观认识自己的产品，并在新药研发知名网站“丁香园”开辟“溶出曲线”专版，自任版主。
他说，“在日本学习的时间尽管只有半年，但我深深感到我国与发达国家差距之大，希望把自己学到的，看到的传达给国内企业，尽一点科技人员的责任。”
据了解，日本也曾经走过一段我国目前正走的路程。日本自上世纪60年代进入高速发展期，很快步入老龄化社会，用药量剧增。上世纪80年代，日本医药行业迎来黄金发展期，企业都在忙着“掘金”仿制药，大量品种上市，不同来源的同一个药品，病人服用完之后，临床疗效有着显著差别。在民众的呼声下，日本于1990年成立了专家团队开展仿制药的再评价。于1998年推出了《药品品质再评价工程》，提高已上市的口服固体制剂的内在质量，而评价的一个重要手段就是体外溶出度试验。这种方法科学客观，难以造假，可以体现出产品的内在品质。
, 百拇医药
谢沐风说，从1998年开始，日本对所有申报的仿制药采取溶出度曲线检测，按照被仿制药公布出来的曲线检测仿制药品，如果仿制药不能达到与被仿制药溶出度曲线一致，就不予以批准。日本推行这一评价手段后，制剂革新拉动了辅料、原料、设备等一整条产业链的标准提升。市场上基本实现了同价同品质，被仿制药品和仿制药通常价差仅有20%~50%。日本1600家制药企业，只有前50家的大企业做创新药，后面1500多家企业扎扎实实做仿制药，以减少国家诊疗费用支出，满足百姓的需要。这个工程对于日本医药产业发展影响深远，尤其对中小企业影响较大。
在借鉴经验又考虑国情的情况下，《仿制药质量一致性评价工作方案(征求意见稿)》明确“对于口服固体制剂，主要选择多种介质下的溶出曲线的比较来评价是否与原研一致；对于注射剂，由于不存在药物吸收问题，主要关注安全性指标，将主要通过完善质量标准来进行评价；对于其他剂型，将结合剂型特点，设定合理的评价方法和标准。”业内就此认为，仿制药一致性评价路径已经基本清晰。
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形神兼备：翻越两座大山
尽管，将溶出度曲线作为口服制剂仿制药一致性评价指标已经得到广泛认同，但是真正实施起来难度不低。“我国企业在一致性评价中要翻越两座大山——药品溶出度曲线评价和有关物质比对。对于药品来说，疗效(即生物利用度)才是硬道理。溶出度曲线相当于固体制剂的指纹图谱。”谢沐风说。
仿制药与被仿制药差异主要表现在：不同来源的同一药品有的疗效好，有的疗效差；原研药(被仿制药)对该疾病任何人都有效，而仿制药对该疾病有些人有效，有些人无效。这也是仿制药普遍存在的问题。
事实上，体外溶出度曲线是通过体外模拟人的胃肠道环境检测生物利用度指标，而如果溶出度曲线与被仿制药一致，生物利用度也一致，那就说明两者的内在品质一致。而原研与仿制药品的优劣取决于体外溶出度曲线的不同，进而影响生物利用度，导致药品效果差异。
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据了解，日本对仿制药要求体外至少四条溶出度曲线与被仿制药一致方可申报。同时根据药物特性，需分别进行“进食”和“禁食”两种状态，体外溶出研究还须针对性进行加消化酶溶出介质的对比试验。世界卫生组织、美国、欧盟与日本的方式基本相同。而我国药品审评机构在2010年发布的“关于仿制药通用技术文件申报资料提交要求征求意见通知”中明确规定，“需进行多溶出介质的对比研究……”。
我国从2008年开始进行了“国家评价性抽查”，结果不容乐观：在按照现行质量标准几乎100%合格的情况下，没有一家企业的一个仿制药品体外溶出度曲线与被仿制药品一致。相当一部分药品溶出度曲线与被仿制药品相差甚远。以氢氯噻嗪片为例，在北方某省抽检的5家仿制药企业得出的四条溶出度曲线各不相同。在其他省份抽检的6家企业也都不相同，情况特殊的一家，抽检批次产品溶出度曲线与被仿制药一致，但是换了一个批次后也差距较大。这说明，这个仿制品种不仅“仿不像”，而且批次间的稳定性很差。
按照仿制药一致性评价计划，国家基本药物目录中固体制剂将率先开展一致性评价。国家药品监管部门对“十二五”规划中期评估显示，目前有15个品种已经开始试点。
国家药监部门相关领导表示，仿制药一致性评价涉及文号企业数量大、相关工作经验少、承受压力大，我们应该清醒地认识到这项工作的长期性、艰巨性和复杂性。仿制药一致性评价工作是一项全新的工作，没有现成的经验可循，必须结合我国国情循序渐进。
“在一致性评价中，我们的企业必须摒弃仿标准的陋习，而是仿药品，因为标准是在不断完善的。企业也应该注意到，为了核心技术的保密，国外的一些药典中都淡化了溶出度标准，而这恰恰是技术的核心所在。对于国外标准我们也应该抱着怀疑的态度，踏踏实实做些基础研究，真正为人民用药安全负责。”谢沐风说。, 百拇医药( 方剑春)
3月16日，已经持续近十年，汇聚国内一流医药研发人才的“同写意新药英才俱乐部”举办第27期论坛。如何将国内上市的仿制药与被仿制药品“神似”，进而顺利通过一致性评价成为热议的焦点之一。
浙江贝达药业总裁王印祥、军事医学院教授梅兴国、北大维信生物科技有限公司总经理段震文等在新药研发领域知名人士都出现在论坛上。
有形无神:一段过渡的历史
公开数据显示，目前我国医药企业共拥有药品批准文号约有18.7万张，其中化学药品批准文号为12.1万张，绝大部分为仿制药。仅新颁布的570种基本药物品种就涉及3.3万张文号，2400多家生产企业。而在国家药品监督管理部门开展的药品质量抽查以及临床使用中发现，国内仿制药与被仿制药在质量和疗效上存在较明显的差距。
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业内认为，我国医药行业多年未扭转的“多小散乱”，产能过剩,无序竞争顽疾源于两个时间段。一个是1998年至2000年的抢仿期。一些企业抢在我国加入世界贸易组织之前，捷足先登上市了一批新药，在填补国内空白的同时创造了销售奇迹；第二个阶段是从2002年开始延续到2006年左右的仿制药疯狂期，一些大品种生产企业多达数十家也并不稀奇，酿下了产品同质化严重，无序竞争的苦果。
事实上，按照市场规律和经验，如果一种药品的生产企业在10家之内则盈利较容易，若达到30家就难有利润了，到了50家甚至上百家，市场就会被做烂，引发无序竞争，甚至出现质量风险。
上海市药检所副主任药师谢沐风参与了仿制药一致性评价技术标准的起草。他表示，在药检所工作近15年，做的药品检定不计其数，有效成份含量基本都在三个九、四个九(99.9%、99.99%)以上，但是在过去的几年中仍然出现了一些问题，主要原因是质量标准偏低，对仿制药深入研究不够，特别是对药品的溶出度研究薄弱，只做到了有形，“形似”，但达不到“神似”。
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去年11月22日，国家药品监管部门下发的《仿制药质量一致性评价工作方案(征求意见稿)》明确表示，由于早期批准的仿制药医药学研究基础相对薄弱，部分仿制药质量与被仿制药差距较大，尚不能达到被仿制药的临床疗效，提高仿制药质量对维护公众健康意义重大。《国家药品安全“十二五”规划》明确提出要用5～10年时间，对2007年修订的《药品注册管理办法》实施前的仿制药，分期分批与被仿制药进行全面比对研究，使仿制药与被仿制药达到一致。
科贝源(北京)生物医药科技有限公司董事长、同写意新药英才俱乐部秘书长程增江博士表示，我国仿制药有其发展特点，在国家人口基数较大、对药品需求旺盛的情况下，仿制药在降低诊疗费用、保障人民健康方面功不可没。随着我国经济发展和人民生活水平的提高，提高仿制药的制造水平和质量，通过提高疗效降低诊疗费用，做到与被仿制药品“神似”，是社会发展的需要，也是医药产业发挥产能优势，进而打进国际市场的出路和方向。
有形有神:借鉴成功经验
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2003年，谢沐风曾赴日本国立药品食品研究所药品部学习半年，正是得益于这半年的学习，使他对仿制药一致性评价有了较为深刻的认识。在此后几年，他撰写了大量关于药品“溶出度研究”的文章，试图通过这种操作性较强，较为科学严谨的研究手段帮助企业客观认识自己的产品，并在新药研发知名网站“丁香园”开辟“溶出曲线”专版，自任版主。
他说，“在日本学习的时间尽管只有半年，但我深深感到我国与发达国家差距之大，希望把自己学到的，看到的传达给国内企业，尽一点科技人员的责任。”
据了解，日本也曾经走过一段我国目前正走的路程。日本自上世纪60年代进入高速发展期，很快步入老龄化社会，用药量剧增。上世纪80年代，日本医药行业迎来黄金发展期，企业都在忙着“掘金”仿制药，大量品种上市，不同来源的同一个药品，病人服用完之后，临床疗效有着显著差别。在民众的呼声下，日本于1990年成立了专家团队开展仿制药的再评价。于1998年推出了《药品品质再评价工程》，提高已上市的口服固体制剂的内在质量，而评价的一个重要手段就是体外溶出度试验。这种方法科学客观，难以造假，可以体现出产品的内在品质。
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谢沐风说，从1998年开始，日本对所有申报的仿制药采取溶出度曲线检测，按照被仿制药公布出来的曲线检测仿制药品，如果仿制药不能达到与被仿制药溶出度曲线一致，就不予以批准。日本推行这一评价手段后，制剂革新拉动了辅料、原料、设备等一整条产业链的标准提升。市场上基本实现了同价同品质，被仿制药品和仿制药通常价差仅有20%~50%。日本1600家制药企业，只有前50家的大企业做创新药，后面1500多家企业扎扎实实做仿制药，以减少国家诊疗费用支出，满足百姓的需要。这个工程对于日本医药产业发展影响深远，尤其对中小企业影响较大。
在借鉴经验又考虑国情的情况下，《仿制药质量一致性评价工作方案(征求意见稿)》明确“对于口服固体制剂，主要选择多种介质下的溶出曲线的比较来评价是否与原研一致；对于注射剂，由于不存在药物吸收问题，主要关注安全性指标，将主要通过完善质量标准来进行评价；对于其他剂型，将结合剂型特点，设定合理的评价方法和标准。”业内就此认为，仿制药一致性评价路径已经基本清晰。
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形神兼备：翻越两座大山
尽管，将溶出度曲线作为口服制剂仿制药一致性评价指标已经得到广泛认同，但是真正实施起来难度不低。“我国企业在一致性评价中要翻越两座大山——药品溶出度曲线评价和有关物质比对。对于药品来说，疗效(即生物利用度)才是硬道理。溶出度曲线相当于固体制剂的指纹图谱。”谢沐风说。
仿制药与被仿制药差异主要表现在：不同来源的同一药品有的疗效好，有的疗效差；原研药(被仿制药)对该疾病任何人都有效，而仿制药对该疾病有些人有效，有些人无效。这也是仿制药普遍存在的问题。
事实上，体外溶出度曲线是通过体外模拟人的胃肠道环境检测生物利用度指标，而如果溶出度曲线与被仿制药一致，生物利用度也一致，那就说明两者的内在品质一致。而原研与仿制药品的优劣取决于体外溶出度曲线的不同，进而影响生物利用度，导致药品效果差异。
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据了解，日本对仿制药要求体外至少四条溶出度曲线与被仿制药一致方可申报。同时根据药物特性，需分别进行“进食”和“禁食”两种状态，体外溶出研究还须针对性进行加消化酶溶出介质的对比试验。世界卫生组织、美国、欧盟与日本的方式基本相同。而我国药品审评机构在2010年发布的“关于仿制药通用技术文件申报资料提交要求征求意见通知”中明确规定，“需进行多溶出介质的对比研究……”。
我国从2008年开始进行了“国家评价性抽查”，结果不容乐观：在按照现行质量标准几乎100%合格的情况下，没有一家企业的一个仿制药品体外溶出度曲线与被仿制药品一致。相当一部分药品溶出度曲线与被仿制药品相差甚远。以氢氯噻嗪片为例，在北方某省抽检的5家仿制药企业得出的四条溶出度曲线各不相同。在其他省份抽检的6家企业也都不相同，情况特殊的一家，抽检批次产品溶出度曲线与被仿制药一致，但是换了一个批次后也差距较大。这说明，这个仿制品种不仅“仿不像”，而且批次间的稳定性很差。
按照仿制药一致性评价计划，国家基本药物目录中固体制剂将率先开展一致性评价。国家药品监管部门对“十二五”规划中期评估显示，目前有15个品种已经开始试点。
国家药监部门相关领导表示，仿制药一致性评价涉及文号企业数量大、相关工作经验少、承受压力大，我们应该清醒地认识到这项工作的长期性、艰巨性和复杂性。仿制药一致性评价工作是一项全新的工作，没有现成的经验可循，必须结合我国国情循序渐进。
“在一致性评价中，我们的企业必须摒弃仿标准的陋习，而是仿药品，因为标准是在不断完善的。企业也应该注意到，为了核心技术的保密，国外的一些药典中都淡化了溶出度标准，而这恰恰是技术的核心所在。对于国外标准我们也应该抱着怀疑的态度，踏踏实实做些基础研究，真正为人民用药安全负责。”谢沐风说。, 百拇医药( 方剑春)