基药特殊风险考量 预警路径示例
基药特殊风险考量
自520版基药目录公布以来，各地纷纷启动新一轮基药增补工作，除了结合地方特色、保证品种齐全，能满足各地区老百姓的基本用药需求外，舆论对基药质量的关注度也从未减弱。基药和一般药物相比，是否存在着一些特殊的风险？如果有，如何被识别和防范？
1、研发环节无风险
风险定义为特定情况和特定时期内，某种或某些不利事件所导致损失的可能性。研发环节的风险属于上市前的风险,主要责任在于研发者及药品监管部门，研发者应建立完善的药品工艺、质量及质控标准，对药品非临床有效性、安全性进行研究及评估。基本药物目录是在已经上市的药品中确定的，所以基本药物的风险类型是上市后药物的风险，在药物研发环节，基药无风险。
2、生产环节有特殊
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在生产环节中，基本药物的风险类型和一般药物的风险类型包括：不按生产工艺生产的风险；原辅料质检无保障带来的原辅料变更风险；人员计量时忽视细节的偏差风险；不合格品管理不当的失误风险；生产厂房洁净程度、设备陈旧和人员专业素质偏低等形成的不达标风险；状态标识风险等等。如果出现上述风险，产生风险的原因是基本相同的。
企业招投标风险是属于基本药物的特殊风险，很多企业还专门成立组织和配备了人员从事招标事宜。
3、流通环节无大碍
药品流通环节流程很长，连接点很多，涉及面很广，具有独特风险的特征，没有药品流通环节的风险管控，整个药品安全风险管控链条就会存在漏洞，用药安全也得不到有效保障。药品流通环节存在的风险类型包括：从业人员对药品特殊属性认识不足带来的不专业风险；对药品采购渠道的管理不严谨，药品供应中相应证件不具备的失控风险；药品运输中丢失和盗窃造成的安全风险，药品企业购销过程中信息不透明和购销行为不当形成的营销风险等等类型，可见，在流通环节上基本药物与一般药物存在的风险没有明显的差异性。
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4、使用环节难推测
病人用药后的不利结果大部分可以在药物固有特性上找到解释，药物的特性即为药物临床应用中的风险因素。用药相关的风险因素可以归结为药效学、药物代谢动力学因素及未知的风险因素。药效学特质一方面担当治疗作用的基础，另一方面也是部分用药不利事件的本因。药效学相关风险因素中可以细分为(非)治疗目的相关风险因素和环境因素，分别表示药物对于靶点和非靶点的作用，以及药物之间、药物与食物之间作用的药效学表现。在药物代谢动力学方面，药物的理化、剂型、剂量特性和环境因素都会在某种程度上影响机体对于药物的吸收、分布、代谢和排泄。
除了药物固有的因素之外，其他的风险促发因素包括医务人员由于环境、注意力、超负荷工作、身体状况欠佳带来的知识性差错；由于医务人员处方字迹潦草造成的风险；家属听错姓名等规则性差错；患者退回的药品无法保证药品质量促发的风险；没有相关的储存储备环境和物质条件促发的风险；拆零出售和医院托管等制度促发的风险。
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可见，无论是药物本身的固有特性带来的风险，还是人为因素带来的差错风险和客观环境不达标的风险，这些风险在使用环节上，基本药物和一般药物没有差异性。
5、招标环节重点看
综上所述，从供应链上对基本药物与一般药物进行比较研究，在研发、生产、流通、药物使用等四个阶段存在的风险，归纳出的十几种风险类型里，首先，药物研发风险不是基本药物风险的研究范畴；其次，生产环节、流通环节、用药环节的风险属于基本药物风险研究范畴，在大量的风险因素分析中，一般药物与基本药物的生产工艺、计量误差、环境变化、人为失误、药物丢失、管理不到位等因素，是基本药物和一般药物在供应链上都可能出现的，而企业招投标风险是基本药物的特殊风险，而且招投标是基本药物必须经历的环节。
在使用环节上，虽然存在着医务人员和患者不愿意使用基本药物的个别现象，但是这种现象只能带来老百姓的不受益，或者受益程度下降，不会造成药品质量风险带来的安全性下降和有效性降低的问题。从损失暴露的角度来看，是指呈现损失发生可能性的环境或态势，从损失暴露的四个要素分析，即损失主体的经济损失数量相对于老百姓的受益面来说是微不足道的，所以不愿意使用基本药物的现象不属于基本药物的特殊风险。
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对于基药的招投标环节来说，其存在的风险有很多，从拿到招标文件要求到准备表格与文字资料，报出合理的有竞争性的标书，实质上从开始编制投标文件起，就进入了风险区，因此，标书价格是招投标的关键所在。标书的丢项落项怕亏损，价高怕不中标，整个投标设计过程，企业自始致终存在着投标价格与市场原材料价格预测、人工成本等多方面的考量。从资金的投入量到市场销售规模、从投标报价到预测收益，都需要将价格控制于事前；但是每个环节都充满很多不确定性的风险因素，还要保证中标，保证赢利。因此，基药投标中价格的成本始终处于波动中是正常的现象，投标本身存在很大风险。 (■沈阳药科大学副教授 王淑玲)
基药特殊风险预警
, 百拇医药 沈阳药科大学副教授 王淑玲
上期从生产、流通、使用、招标等五个方面谈到基本药物可能存在的特殊风险，本期就如何预警和防范基本药物招标环节中的特殊风险谈一些个人观点。
重视招标评估标准研究
要防范招投标价格促发基本药物的不可及性风险和质量风险，第一步需要招标价格的合理化，相关部门要投入人力，加强对基本药物招标环节的科学化、合理化评估，尤其是加强基本药物的质量标准要求，制定出科学的量化标准体系，改变药物价格在招标中能绝对取胜的现状。此前，曾有部分地区的部分药品中标价格不仅低于国家规定的指导价，甚至低于企业正常合理的生产成本，以致部分大企业都无法承受，放弃投标，如今，这种现象已渐有改观。
目前部分省市已经采用了综合指标体系衡量基本药物，增加了对基本药物多方面因素的量化评价。如经济技术标包括药品企业生产规模、配送能力、销售额、市场信誉记录等方面，但是各地区的评价标准和权重分配差异性也较大，全国缺少统一的衡量标准，也使得企业为了中标投入了大量的人力和物力，不仅需要疲于应对各省的不同招标标准与要求，而且企业即使中标，在各省市的中标价格也不统一，结果是加大了企业在全国市场上渠道的管理难度，对企业品牌维护也增加了成本。
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加强市场动态调查
基本药物招标价格促发了基本药物不可及性风险和基本药物生产质量风险。如果出现基本药物不可及性，只要认真调查不履约的原因，采取措施即可以恢复生产，该风险对老百姓用药安全方面危害性不大。
笔者在相关调研中发现，基本药物生产的质量风险，通过5个基本药物品种示例，采取药物的核心辅料价格与全国中标均价的比较可以看出，市场原材料价格变动幅度很大，基本药物中标价格的变动幅度总体上看较小，中标价格变动的幅度与原材料市场价格变动幅度既不同步，也不成比例，变动幅度的差异性说明基本药物招投标价格风险确实存在，两个价格的差异性越大，引发风险的可能性也比较大。
建议相关部门可以定期根据市场原材料价格变化，对基本药物风险情况做出预警性评估，以采取相应措施：根据市场原材料的供应状况做出快速的中标价格反应机制，以加强监督和管理。
, 百拇医药 制定鼓励和补偿措施
基本药物不仅具备一般药物的所有风险类型，还由于其政策制度带来的特殊风险，即招标价格风险，当市场原材料价格变化幅度越大，基本药物招标价格促发的风险可能性越高。
市场是不断变化的，当原材料交易价格上升到一定幅度时，中标企业已经无利可图时，当核心辅料价格上升幅度达到30%~40%以上，并且高价格持续时间越长，基本药物不可及性风险和质量风险形成的几率越高，危害性越大。
因此，相关企业必须敏感地捕捉市场数据，用实证给出基本药物招标价格风险识别路径，以药物核心辅料的市场供应价格变化趋势与基本药物中标价格差异度，判断由此促发基本药物生产环节质量风险产生的可能性和严重性。主管部门也要阶段性地根据市场价格变化进行科学评估，出台对基本药物做出补偿和鼓励继续生产的相关政策，是基本药物深入推进的有力保障。
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基药特殊风险预警路径示例
“按照产品成本组成的一般规律，某类基药原材料的价格在一定时间段内上升幅度达40%以上，就是该类基本药物特殊风险可能发生的信号”
笔者上月在本版对基本药物的特殊风险预警提出了建议(详见3月10日本版)，本期就基药特殊风险预警路径，选取代表性的品种做出示范，演示基药特殊风险存在、风险出现的可能性和几率大小，并给出识别风险的关键技术路线。
示例
在调查中，笔者选取了2009版基药目录中的复方丹参片、板蓝根和银杏叶片三个中成药为研究代表品，都是市场畅销品种。
从复方丹参片的全国中标均价与其核心辅料的市场交易平均价格比较可以看出，几年来这个品种的中标均价处于下降趋势，而其核心辅料丹参的市场交易价格总体在上升，2008~2009年底，两者曲线总体走向变化不大。2009年11月，三七的市场交易价格上升幅度明显。以2011年与2010年相比，冰片的市场交易价格上升幅度超四成，丹参的市场交易价格上升幅度超六成，三七的市场交易价格上升幅度超四成，而全国范围内，复方丹参片的平均中标价格普降。2013年丹参的市场交易价格持续走高近一倍，而复方丹参片的中标价格震荡很小。
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再来看板蓝根。板蓝根全国平均中标价格从2009年11月到2011年底有轻微波动，但幅度不大。自2009年以来，板蓝根的核心辅料在全国9个中药材市场价格变动幅度很大，2010年原材料价格大幅上升，在两年内的平均变化幅度提高了140%，而板蓝根(20包装的价格)全国中标平均价格总体上变动幅度轻微。再从银杏叶片的24片装中标价格看，2010年12月～2011年12月，全国9大中药材市场银杏叶交易价格平均上升了150%，该时期全国银杏叶片中标价格平均下降近200%，中标价格波动较大。2012～2013年底，银杏叶片的原材料市场和全国平均中标价格都出现快速的短期震荡。
风险类型
企业招投标本身就有中标和不中标的风险。企业中标后，形成中标合同，若外在市场客观环境因素发生变化，如销售量比预期少、原材料价格上升、人工成本上升等因素是企业无法控制的外在因素，但是基本药物品种供应协议已经签订，企业对外在环境的变化面临着违约和不违约的选择。
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第一种选择是违约，即不生产不供应。目前，存在个别中标企业找出不承担违约责任的适当理由，如从原材料供应角度找理由，采取违约不生产不供应的决策，回避了基药中标带来的特殊风险和违约不供应风险。这种选择的结果就是基本药物供应短缺，带来老百姓对基本药物的不可及性问题，但是不会带来药品质量风险。近日多部委联合发文保障低价药供应，也会在一定程度上缓解低价基本药物的供应。
第二种选择是不违约，即继续生产。这种连续生产风险包括投资成本突破预期、贷款困难导致的资金周转困难，再加上由于人工成本上升、新版GMP改造带来的压力，或销售量没有达到预期目标形成的销售收入减少，核心辅料长时间高价供应等等，企业的利润难以维持，能否保证供应药品质量是个问题。
预警信号
用复方丹参片、板蓝根和银杏叶片三个市场销量较大的品种做示例，可以看出原材料价格有极大的起伏性，而基本药物中标价格相对来看较稳定。根据产品成本组成的一般规律，原材料在成本中占到40%~60%，设备和人工成本占20%左右，产品利润一般在20%左右。从示例品种的数据看出，基本药物原材料市场交易价格变化幅度很大，中标价的变化幅度很小，从今年各地进行中的基药招标情况来看，还是有降价的可能。按照产品成本组成的一般规律，某类基药原材料的价格在一定时间段内上升幅度达40%以上，就是该类基本药物特殊风险可能发生的信号，原材料交易价格高价位持续时间越长，变化幅度越大，风险发生的几率越大，因为这时的企业基本无利可图，促发某类药物生产上的质量风险可能性极大，需要对该类基药特殊风险进行预警和防范。 (沈阳药科大学市场营销教研室主任、副教授 王淑玲)
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自520版基药目录公布以来，各地纷纷启动新一轮基药增补工作，除了结合地方特色、保证品种齐全，能满足各地区老百姓的基本用药需求外，舆论对基药质量的关注度也从未减弱。基药和一般药物相比，是否存在着一些特殊的风险？如果有，如何被识别和防范？
1、研发环节无风险
风险定义为特定情况和特定时期内，某种或某些不利事件所导致损失的可能性。研发环节的风险属于上市前的风险,主要责任在于研发者及药品监管部门，研发者应建立完善的药品工艺、质量及质控标准，对药品非临床有效性、安全性进行研究及评估。基本药物目录是在已经上市的药品中确定的，所以基本药物的风险类型是上市后药物的风险，在药物研发环节，基药无风险。
2、生产环节有特殊
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在生产环节中，基本药物的风险类型和一般药物的风险类型包括：不按生产工艺生产的风险；原辅料质检无保障带来的原辅料变更风险；人员计量时忽视细节的偏差风险；不合格品管理不当的失误风险；生产厂房洁净程度、设备陈旧和人员专业素质偏低等形成的不达标风险；状态标识风险等等。如果出现上述风险，产生风险的原因是基本相同的。
企业招投标风险是属于基本药物的特殊风险，很多企业还专门成立组织和配备了人员从事招标事宜。
3、流通环节无大碍
药品流通环节流程很长，连接点很多，涉及面很广，具有独特风险的特征，没有药品流通环节的风险管控，整个药品安全风险管控链条就会存在漏洞，用药安全也得不到有效保障。药品流通环节存在的风险类型包括：从业人员对药品特殊属性认识不足带来的不专业风险；对药品采购渠道的管理不严谨，药品供应中相应证件不具备的失控风险；药品运输中丢失和盗窃造成的安全风险，药品企业购销过程中信息不透明和购销行为不当形成的营销风险等等类型，可见，在流通环节上基本药物与一般药物存在的风险没有明显的差异性。
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4、使用环节难推测
病人用药后的不利结果大部分可以在药物固有特性上找到解释，药物的特性即为药物临床应用中的风险因素。用药相关的风险因素可以归结为药效学、药物代谢动力学因素及未知的风险因素。药效学特质一方面担当治疗作用的基础，另一方面也是部分用药不利事件的本因。药效学相关风险因素中可以细分为(非)治疗目的相关风险因素和环境因素，分别表示药物对于靶点和非靶点的作用，以及药物之间、药物与食物之间作用的药效学表现。在药物代谢动力学方面，药物的理化、剂型、剂量特性和环境因素都会在某种程度上影响机体对于药物的吸收、分布、代谢和排泄。
除了药物固有的因素之外，其他的风险促发因素包括医务人员由于环境、注意力、超负荷工作、身体状况欠佳带来的知识性差错；由于医务人员处方字迹潦草造成的风险；家属听错姓名等规则性差错；患者退回的药品无法保证药品质量促发的风险；没有相关的储存储备环境和物质条件促发的风险；拆零出售和医院托管等制度促发的风险。
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可见，无论是药物本身的固有特性带来的风险，还是人为因素带来的差错风险和客观环境不达标的风险，这些风险在使用环节上，基本药物和一般药物没有差异性。
5、招标环节重点看
综上所述，从供应链上对基本药物与一般药物进行比较研究，在研发、生产、流通、药物使用等四个阶段存在的风险，归纳出的十几种风险类型里，首先，药物研发风险不是基本药物风险的研究范畴；其次，生产环节、流通环节、用药环节的风险属于基本药物风险研究范畴，在大量的风险因素分析中，一般药物与基本药物的生产工艺、计量误差、环境变化、人为失误、药物丢失、管理不到位等因素，是基本药物和一般药物在供应链上都可能出现的，而企业招投标风险是基本药物的特殊风险，而且招投标是基本药物必须经历的环节。
在使用环节上，虽然存在着医务人员和患者不愿意使用基本药物的个别现象，但是这种现象只能带来老百姓的不受益，或者受益程度下降，不会造成药品质量风险带来的安全性下降和有效性降低的问题。从损失暴露的角度来看，是指呈现损失发生可能性的环境或态势，从损失暴露的四个要素分析，即损失主体的经济损失数量相对于老百姓的受益面来说是微不足道的，所以不愿意使用基本药物的现象不属于基本药物的特殊风险。
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对于基药的招投标环节来说，其存在的风险有很多，从拿到招标文件要求到准备表格与文字资料，报出合理的有竞争性的标书，实质上从开始编制投标文件起，就进入了风险区，因此，标书价格是招投标的关键所在。标书的丢项落项怕亏损，价高怕不中标，整个投标设计过程，企业自始致终存在着投标价格与市场原材料价格预测、人工成本等多方面的考量。从资金的投入量到市场销售规模、从投标报价到预测收益，都需要将价格控制于事前；但是每个环节都充满很多不确定性的风险因素，还要保证中标，保证赢利。因此，基药投标中价格的成本始终处于波动中是正常的现象，投标本身存在很大风险。 (■沈阳药科大学副教授 王淑玲)
基药特殊风险预警
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上期从生产、流通、使用、招标等五个方面谈到基本药物可能存在的特殊风险，本期就如何预警和防范基本药物招标环节中的特殊风险谈一些个人观点。
重视招标评估标准研究
要防范招投标价格促发基本药物的不可及性风险和质量风险，第一步需要招标价格的合理化，相关部门要投入人力，加强对基本药物招标环节的科学化、合理化评估，尤其是加强基本药物的质量标准要求，制定出科学的量化标准体系，改变药物价格在招标中能绝对取胜的现状。此前，曾有部分地区的部分药品中标价格不仅低于国家规定的指导价，甚至低于企业正常合理的生产成本，以致部分大企业都无法承受，放弃投标，如今，这种现象已渐有改观。
目前部分省市已经采用了综合指标体系衡量基本药物，增加了对基本药物多方面因素的量化评价。如经济技术标包括药品企业生产规模、配送能力、销售额、市场信誉记录等方面，但是各地区的评价标准和权重分配差异性也较大，全国缺少统一的衡量标准，也使得企业为了中标投入了大量的人力和物力，不仅需要疲于应对各省的不同招标标准与要求，而且企业即使中标，在各省市的中标价格也不统一，结果是加大了企业在全国市场上渠道的管理难度，对企业品牌维护也增加了成本。
, 百拇医药
加强市场动态调查
基本药物招标价格促发了基本药物不可及性风险和基本药物生产质量风险。如果出现基本药物不可及性，只要认真调查不履约的原因，采取措施即可以恢复生产，该风险对老百姓用药安全方面危害性不大。
笔者在相关调研中发现，基本药物生产的质量风险，通过5个基本药物品种示例，采取药物的核心辅料价格与全国中标均价的比较可以看出，市场原材料价格变动幅度很大，基本药物中标价格的变动幅度总体上看较小，中标价格变动的幅度与原材料市场价格变动幅度既不同步，也不成比例，变动幅度的差异性说明基本药物招投标价格风险确实存在，两个价格的差异性越大，引发风险的可能性也比较大。
建议相关部门可以定期根据市场原材料价格变化，对基本药物风险情况做出预警性评估，以采取相应措施：根据市场原材料的供应状况做出快速的中标价格反应机制，以加强监督和管理。
, 百拇医药 制定鼓励和补偿措施
基本药物不仅具备一般药物的所有风险类型，还由于其政策制度带来的特殊风险，即招标价格风险，当市场原材料价格变化幅度越大，基本药物招标价格促发的风险可能性越高。
市场是不断变化的，当原材料交易价格上升到一定幅度时，中标企业已经无利可图时，当核心辅料价格上升幅度达到30%~40%以上，并且高价格持续时间越长，基本药物不可及性风险和质量风险形成的几率越高，危害性越大。
因此，相关企业必须敏感地捕捉市场数据，用实证给出基本药物招标价格风险识别路径，以药物核心辅料的市场供应价格变化趋势与基本药物中标价格差异度，判断由此促发基本药物生产环节质量风险产生的可能性和严重性。主管部门也要阶段性地根据市场价格变化进行科学评估，出台对基本药物做出补偿和鼓励继续生产的相关政策，是基本药物深入推进的有力保障。
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基药特殊风险预警路径示例
“按照产品成本组成的一般规律，某类基药原材料的价格在一定时间段内上升幅度达40%以上，就是该类基本药物特殊风险可能发生的信号”
笔者上月在本版对基本药物的特殊风险预警提出了建议(详见3月10日本版)，本期就基药特殊风险预警路径，选取代表性的品种做出示范，演示基药特殊风险存在、风险出现的可能性和几率大小，并给出识别风险的关键技术路线。
示例
在调查中，笔者选取了2009版基药目录中的复方丹参片、板蓝根和银杏叶片三个中成药为研究代表品，都是市场畅销品种。
从复方丹参片的全国中标均价与其核心辅料的市场交易平均价格比较可以看出，几年来这个品种的中标均价处于下降趋势，而其核心辅料丹参的市场交易价格总体在上升，2008~2009年底，两者曲线总体走向变化不大。2009年11月，三七的市场交易价格上升幅度明显。以2011年与2010年相比，冰片的市场交易价格上升幅度超四成，丹参的市场交易价格上升幅度超六成，三七的市场交易价格上升幅度超四成，而全国范围内，复方丹参片的平均中标价格普降。2013年丹参的市场交易价格持续走高近一倍，而复方丹参片的中标价格震荡很小。
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再来看板蓝根。板蓝根全国平均中标价格从2009年11月到2011年底有轻微波动，但幅度不大。自2009年以来，板蓝根的核心辅料在全国9个中药材市场价格变动幅度很大，2010年原材料价格大幅上升，在两年内的平均变化幅度提高了140%，而板蓝根(20包装的价格)全国中标平均价格总体上变动幅度轻微。再从银杏叶片的24片装中标价格看，2010年12月～2011年12月，全国9大中药材市场银杏叶交易价格平均上升了150%，该时期全国银杏叶片中标价格平均下降近200%，中标价格波动较大。2012～2013年底，银杏叶片的原材料市场和全国平均中标价格都出现快速的短期震荡。
风险类型
企业招投标本身就有中标和不中标的风险。企业中标后，形成中标合同，若外在市场客观环境因素发生变化，如销售量比预期少、原材料价格上升、人工成本上升等因素是企业无法控制的外在因素，但是基本药物品种供应协议已经签订，企业对外在环境的变化面临着违约和不违约的选择。
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第一种选择是违约，即不生产不供应。目前，存在个别中标企业找出不承担违约责任的适当理由，如从原材料供应角度找理由，采取违约不生产不供应的决策，回避了基药中标带来的特殊风险和违约不供应风险。这种选择的结果就是基本药物供应短缺，带来老百姓对基本药物的不可及性问题，但是不会带来药品质量风险。近日多部委联合发文保障低价药供应，也会在一定程度上缓解低价基本药物的供应。
第二种选择是不违约，即继续生产。这种连续生产风险包括投资成本突破预期、贷款困难导致的资金周转困难，再加上由于人工成本上升、新版GMP改造带来的压力，或销售量没有达到预期目标形成的销售收入减少，核心辅料长时间高价供应等等，企业的利润难以维持，能否保证供应药品质量是个问题。
预警信号
用复方丹参片、板蓝根和银杏叶片三个市场销量较大的品种做示例，可以看出原材料价格有极大的起伏性，而基本药物中标价格相对来看较稳定。根据产品成本组成的一般规律，原材料在成本中占到40%~60%，设备和人工成本占20%左右，产品利润一般在20%左右。从示例品种的数据看出，基本药物原材料市场交易价格变化幅度很大，中标价的变化幅度很小，从今年各地进行中的基药招标情况来看，还是有降价的可能。按照产品成本组成的一般规律，某类基药原材料的价格在一定时间段内上升幅度达40%以上，就是该类基本药物特殊风险可能发生的信号，原材料交易价格高价位持续时间越长，变化幅度越大，风险发生的几率越大，因为这时的企业基本无利可图，促发某类药物生产上的质量风险可能性极大，需要对该类基药特殊风险进行预警和防范。 (沈阳药科大学市场营销教研室主任、副教授 王淑玲)
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