全球CMO五大族群 亚洲CMO新势力
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全球CMO五大族群
根据意大利化工仿制药协会(CPA)统计数据，全球医药外包市场中，合同生产组织(CMOs)市场将以14.6%的年均增速发展，从2012年的470亿美元，增加到2017年的930亿美元。
近两年，合同生产企业扩张步伐加快，医药中间体和原料药生产商日益增多，或以合作方式增强生产能力，趋向于投资高效价生产领域，并向新剂型开发和成品生产转移。由此，CMO行业出现了包括新工厂族、扩张族、合作族、ADC族、成品药族在内的5个典型族群。
1.新工厂族
CMO的整体生产能力还在继续扩大，新建工厂不断，并实现性能升级和效率提升，高效原料药的生产是一个活跃投资地带。
2013年7月，瑞士斯福瑞开始在南通投产建立2500吨/年原料药及中间体项目，并将于2014年中期开始商业化生产。与此同时，该公司还在瑞士北部的Zofingen投资建设了一个新的化工厂。这两个工厂采用相同的技术理念和标准设计。
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2012年，专门从事小分子API和药物中间体开发及生产的澳大利亚Cedarburg Hauser制药公司(简称CHP)，对其位于美国威斯康星洲的原料药生产厂改造，通过增添反应器和冷却装置，改善GMP生产装备中的空气输送系统，以及安装反渗透水系统，提高查找故障的能力。此次改良可将公司反应器的生产总量提高近50%，新增反应器产量所带来的灵活性能够更好地为CHP客户提供持续服务和降低成本。
2013年2月，美国雅宝公司(Albemarle)宣布，开始扩建其位于宾夕法尼亚州的定制生产工厂。公司预计投入3000万美元扩展该工厂的定制生产项目，并改善基础设施以便于未来进一步扩张，新产能将于2014年第一季度末投入运营。
朗盛子公司Saltigo位于德国勒沃库森的API生产厂和相关设备已经通过FDA检查。该公司专业从事小分子委托合成及制造服务，满足制药、农业和特殊化学品行业的需求，委托制造服务达90%以上。该公司还将总部从兰根非尔德搬迁到勒沃库森，以便于实现生产、商业和集团管理的一体化。
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2013年10月，帝斯曼在澳大利亚布里斯班开设了一家新的生物制药合同生产厂。该生产工厂由帝斯曼与澳大利亚Paranta生物科学公司联合建造，并得到澳大利亚当地政府的支持，该工厂将向制药及生物制药行业提供合同制造及研发服务，工厂由帝斯曼生物公司经营。
2.扩张族
大型精细化学品生产商的选择性扩张步伐，其实是CMO行业机会的一个缩影，它们向多肽、抗体-药物偶联物、高效原料药等潜力领域抛出橄榄枝。
作为合同原料药生产领域的“领头羊”，龙沙在其小分子定制生产业务上实施了几项扩张行动。2012年，其南沙分公司的大型多用途cGMP原料药工厂完成了前两个阶段的扩建工作，还投产了一个小规模的生产培训基地和一个GMP实验室。在瑞士菲斯普，公司的大型抗体-药物偶联物(ADC)项目如期完成，第二阶段的扩建工作将在2014年上半年完成；另外5个高效原料药(HPAPI)实验室已在运行并开始投入使用。龙沙在菲斯普还启动了投资，以增加细胞毒性原料药的生产能力，同时还在比利时布雷恩的生产基地增加了肽产品的生产能力。
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2013年9月，国际化学投资者集团(简称ICIG)，收购总部位于法兰克福的精细化学药品中间体和专业化学品生产商Allessa。ICIG是一家德国公司，在欧洲和美国拥有19家制造工厂。2013年年初，ICIG还与苏威集团(Solvay Group)签署协议，收购其位于比利时布鲁塞尔的制药用多肽定制制造商Peptisyntha，该项交易使Peptisyntha成为ICIG的Corden Pharma分公司的第三家肽制造工厂。多肽市场极具潜力，目前已经有40多种多肽类药物获得批准上市，同时有460种药物尚处于研究阶段。通过此项收购，ICIG将能够提供全方位的肽定制服务。
2012年，诺华赛(Novasep)公司宣布投资390万美元，扩建其位于法国勒芒的生产设施的API生产能力，该项目预计将于2013年初全面投入运行。除扩大API生产能力外，诺华赛还投资3000万欧元(约合3900万美元)，在法国Mourenx市建了一家色谱工厂，用于商业化原料药的大批量生产，预计将于2014年投入运行和验收。
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3.合作族
另外还有一个族群，通过优势互补、各取所需以提升在行业中的竞争力，通过合作实现生产能力和技术提升的契合。
2013年10月，制药和生物技术外包服务商剑桥主实验室(Cambridge Major Laboratories)与药品研发合同服务商AAI制药合并。合并后的公司将提供整合化学生产和控制服务，包括工艺化学、固态化学、API生产、制剂开发、分析和测试服务、临床和制剂商业化生产(口服固体制剂和无菌制剂)、包装和稳定性试验等。
2013年2月，帝斯曼医药产品公司与流动化学设备和服务供应商Chemtrix公司签署协议，合作定制提供可扩展的流动化学解决方案的工业流程开发包。这个开发包涵盖了所有的工艺设计阶段，包括扫描化学、化学开发、路径搜索、设备设计等。Chemtrix专长于即用型实验室和公斤级微反应器，以及针对工业反应器的工艺设计。
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同月，合同研发和生产组织AMRI与生物催化剂服务商Codexis合作，以鉴别和实施新型和改进的生产工艺路线来筛选API。两家公司可以发挥各自的优势，Codexis的优势在于利用酶定向进化技术快速发现酶并实现最优化，而AMRI在工艺过程开发、生产能力和微生物菌种方面具有独特的优势。
2012年10月，Almac和帝斯曼医药产品公司签订了生物催化协议，就酶平台技术以及原料药生产服务进行合作。ALmac曾与英国贝尔法斯特女王大学合作开发，并获得了发酵和分子/微生物专业技术。
4.ADC族
众多企业关注高效价生产领域，并逐步扩大生产规模，其中，抗体-药物偶联物(ADC)相关的投资动作特别密集。
全球最大化工试剂生产商美国西格玛奥德里奇(Sigma-Aldrich's)旗下定制生产和服务部门SAFC，改建扩大位于密苏里州圣路易斯的工厂，用于扩大ADCs的商业化生产能力。同时，该公司还在设计新的商业化规模生产工厂，以满足未来对ADC生产的潜在需求。
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2012年，Carbogen Amcis和ADC生物技术公司联手ADC的开发和生产服务，其中ADC公司提供ADC的共轭和长期储存专有的固相化技术，而Carbogen Amcis提供ADC生产制备。此外，Carbogen Amcis公司还大手笔投入以增强ADC生产能力。包括投资400万美元用于改造和扩张其位于瑞士Bubendorf的临床材料供应工厂的洁净室，以及投资95万美元用于改善位于法国Riom工厂的无菌生产区。其中，位于Bubendorf的工厂将建立一个新的ADC洁净室，并配有一个D级和C级实验室用来对高效价材料进行无菌和安全处理。D级实验室区域用来进行试剂准备和生产设备的无菌处理，C级实验室则用来做ADC材料的配合、提纯和包装。
2013年1月，龙沙宣布投资1500万美元扩张其瑞士工厂的ADC生产能力。扩张后，该公司ADC生产能力增加一倍，扩能计划于2013年第二季度完成。
在ADC领域的合作，还包括富士Diosynth生物技术公司与Piramal公司的联手。Piramal在其位于苏格兰格兰奇茅斯的基地提供ADC生产，并于近期投资250万美元将其临床级ADC生产提升至商品级。
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5.成品药族
对于原料药生产企业来说，向成品药生产转移是一个必然的趋势。除了成品药相关生产线的投产，新剂型技术亦备受关注。
全球领先的药用辅料供应商卡乐康(Colorcon)与德国Evonik公司签署了关于水性丙烯酸树脂肠溶系统(Acryl-EZER)市场推广和技术支持的合作协议。该系统是一种口服固体制剂的肠道薄膜包衣技术，有效利用了Evonik的肠道聚合物优势和卡乐康的包衣优势。通过合作，Evonik的9个技术中心和卡乐康的20多个技术服务实验室都可以向客户提供这种肠包衣产品和服务。
2013年11月，在美国制药业科学家协会(AAPS)年会上，陶氏化学公司下属的业务单位Dow Pharma&FoodSolutions与卡乐康组成的控释联盟，呈报一种新型技术，支持制药业在片剂基质应用向碾压和直压法转型，可替代湿法制粒，制造成本降幅高达60%，减少废弃物、缩短开发时间。此外，对于热敏感和湿度敏感的API，直压法可提供更佳的剂型选择。
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2013年年初，陶氏化学还与Cambrex合作在瑞士开办了一个新工厂，用于加强羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸盐药物可溶性研究。
2013年10月欧洲CPhI期间，德国药品和膳食补充剂外包服务商Aenova集团宣布收购意大利Haupt制药。此次兼并将扩充Aenova生产线，在现有固体、半固体和液体生产剂型的基础上，增加无菌生产和专业原料药的生产，包括激素、抗生素和细胞抑制剂等。Aenova集团的生产基地将从8个增加到21个，新生产基地主要位于德国和欧洲。此外，Aenova还准备将业务扩展到亚洲，初步计划是在日本收购药厂。
英国阿西卡药业则计划通过增加预灌封注射器生产设备，提高其位于诺丁汉工厂的无菌生产能力，目前该新增产能正在进行过程模拟验证，预计2014年初将完成投产。未来3年，该公司目标是将产能提高到90万单元，并将扩大其临床试验产品规模。
2013年1月，Almac在英国总部开办了一个工厂和两个分析实验室，用于扩展其药品研发服务能力。另外，该公司还加大在精密微量填充技术方面的投资，将高效APIs直接填充到胶囊中，增加制药研发供应能力。同时，其还与Novozymes生物医药合作，提供药物靶向和药物代谢动力学方面的服务。
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Vetter计划在德国和美国工厂投资1亿美元用于扩张和提高灌装能力。德国工厂已经设计了两条新的灌装线，其中注射灌装线2013年春季已经启动。而位于芝加哥的第三条预装注射器线已经接近完成，预计将于2014年开始运行，生产规模将达到3万批次。 (■中国医保商会 郭晓丹)
亚洲CMO新势力
[导语] 在成本高企、监管环境趋严、“重磅炸弹”药物专利到期等诸多压力下，众多大型药企愈发追求业务的归核化，即更加关注研发等涉及核心竞争力的环节，同时将部分生产外包给合同生产组织(CMO)，由此带动了CMO的蓬勃发展。在亚洲，除了印度以外，中国、日本等也日渐成为大型药企青睐的合同生产伙伴。
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药明康德5月初宣布，公司基地为台湾中裕新药生产的首批艾滋病治疗单克隆抗体药物ibalizumab(TMX-355)的原液及无菌生物制品已获得美国FDA批准，用于新药临床试验中对艾滋病患者的持续治疗。这是目前已知国内生产的无菌生物产品首次获得美国FDA认可，用于经美国FDA批准的新药临床试验，也是国内合同生产服务领域的一个成功范例。
咨询公司Frost & Sullivan公布的数据显示，2012年全球药品合同生产组织(CMO)的营业额总计达134.3亿美元，预计到2017年将达到184.9亿美元。这一增速略高于未来5年全球医药销售市场3%～6%的增长幅度。
未来格局
注射剂成为最主要的收入来源，细胞毒素生产释放巨能，给药技术服务成为一个项目，亚洲成为理想承接地，大型制药企业亦不放弃介入。
所谓CMO，指的是接受制药公司的委托，提供产品生产时所需要的工艺开发、配方开发、临床试验用药、化学或生物合成的原料药生产、中间体制造、制剂生产(如粉剂、针剂)以及包装等服务。制药行业的一系列新形势——制药公司及生物技术公司专注于复杂疾病领域、疾病控制出现新趋势、新兴市场不断崛起以及现有产品配方改造等，拓宽了CMO的市场领域，其生产类别已扩展至固体制剂、液体和半固体制剂以及注射剂等。
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据Frost & Sullivan预测，随着投资扩大、产能扩张，注射剂领域将成为CMO行业收入最主要的来源之一。特别是鉴于对恶性肿瘤研究、治疗的需求不断增长，细胞毒素的生产蕴藏极大潜力。
行业报告显示，欧洲和美国是成品制剂、无菌制剂主要的外包市场，亚洲的CMO则是API、中间体和通用名药物理想的生产地。中国大陆、中国台湾、印度等地一直以来都在全球制药工业中保有成本优势，而且将继续成为固体制剂生产的承接地。
有了合同生产，制药公司得以把非核心业务转移给外部合作伙伴，从而更好地利用自身优势专注于未来发展战略。同时，因为看到了外包服务领域存在的机遇，也有不少制药公司在创建自己的合同生产部门。例如，辉瑞公司已经计划为其位于瑞典的激素生产厂获取合同生产的订单，甚至有可能为对手公司生产分子药物。
辉瑞并非唯一承接CMO业务的跨国药企，赛诺菲也步入了该领域。它和以色列公司Isarna Therapeutics达成协议共同生产临床及商用级别的ASO复合物，帮助Isarna加快推进其下一代ASO复合物进入临床试验阶段。赛诺菲计划利用其在合同生产领域的资源提高ASO的产量用于未来的商业化批量生产。Isarna公司CEO卡莱斯博士对于这项合作也是乐见其成，“我们相信最优质的生产水平对于我们加速产品开发周期是极为关键的。与赛诺菲建立合作伙伴关系是公司发展历程中坚实的一步，这是我们与业界领袖保持密切联系的一贯战略。”
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亚洲国家和地区对于制药行业的成本控制做出了重要贡献，其成本大约相当于西方发达市场的50%左右。特别是印度，其拥有众多合格的人力资源而成为非常具有吸引力的CMO承接地。
亚洲的一些CMO工厂获得了美国FDA的认证，其生产质量获得了认可。印度有100多家制药厂获得了FDA认证，是美国以外获此认证最多的国家。中国大陆和台湾地区也在建设更多符合监管要求多生产设施以承接外包生产业务。
据Frost & Sullivan公司估计，随着全球合同生产市场的稳步发展，制药公司年营业额的4%流向了CMO服务，而到2016年这一比例有望达到11%。该公司对全球312位生物技术公司和制药公司决策者的调查显示，他们在选择CMO时最为看重的因素包括产能、质量管控能力、良好的监管核查记录，以及安保体系。目前较为常见的外包项目包括产品包装、物流及临床试验等，估计不久的将来，给药技术服务也将成为外包项目之一。
, 百拇医药 后起之秀
中国、日本等地的CMO迅速崛起，利用自身的生产能力、人力资源及商业渠道等优势与跨国公司联盟，成为CMO领域的一股新势力。
中国的合同生产工厂一方面扩张厂房从硬件上为承接项目做准备，另一方面致力于符合欧美市场的质量、安全等监管标准。普华永道认为，中国是亚洲成长最迅速的合同外包承接地，随着监管体系的完善以及质量标准的提升，这一服务领域的机遇将越来越多。去年年初国务院出台了《生物产业发展规划》，首次将以合同研发外包(Contract Research Organization)和CMO为代表的生物服务业作为新业态，列入七大重点领域之一。政策上的“给力”，为生物医药CMO产业注入新动力。
成熟市场的合同生产商对于中国市场表现出浓厚兴趣，希望扩大在华生产基地，减轻成本压力，并更好地利用亚洲人口众多、对药品需求量大的优势。德国制药巨头勃林格殷格翰日前与上海张江生物医药基地开发有限公司合作建立的、符合国际药品生产质量管理规范的生物制药基地将于今年上半年开工建设，该基地的主要内容之一，就是为一批中小企业的创新药物提供CMO合同生产服务。根据规划，该基地将于2016年初正式投入运营。上海浦东新区也因此有望成为全国首个获批并进入实际操作的CMO试点地区。据上海市浦东新区生物产业行业协会介绍，CMO试点一旦启动，有望催生更多全球新药，进而吸引更多国内外新药创制项目落户浦东，加速生物医药产业集聚的步伐。
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制药、生物技术以及医疗器械研发外包服务公司药明康德位于无锡的生物研发生产基地与2013年扩建并投入使用两个2000升的一次性生物反应器，面向国内外客户提供cGMP标准的生产服务。药明康德今年5月初宣布，公司基地为台湾中裕新药生产的首批艾滋病治疗单克隆抗体药物ibalizumab(TMX-355)的原液及无菌生物制品已获得美国FDA批准，用于新药临床试验中对艾滋病患者的持续治疗。这是目前已知国内生产的无菌生物产品首次获得美国FDA认可，用于经美国FDA批准的新药临床试验。
日本也在逐步吸引生物医药CMO的目光。美国生物医药生产和开发合同机构CMC Biologics牵手日本Innomedical公司，以扩大在当地的客户群体。为了提升制药业务竞争力，日本富士制药(Fuji Pharma)拟斥资5300万美元收购泰国最大的药品合同生产商Olic的股份。
尽管中国、日本的CMO正在日渐兴起，印度目前仍是跨国制药公司最为青睐的合同生产承接地。据估计，印度药品生产总成本约为西方市场的50%左右。DishmanPharma、Dr Reddy’s、Lupin、Orchid、Piramal、Wockhardt是印度领先的合同生产服务供应商。印度品牌资产基金会(India Brand Equity Foundation)的一份报告显示，印度合同研发和生产服务的市场规模已由2009年的25亿美元增至2012年的70亿美元。
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高速地带
单一用途技术(single-use technology)正被广为接受，特别是在小分子药物和生物药生产领域，生物药合同生产服务市场年均复合增长率将达13%。
随着制药工业的快速发展，CMO也表现出新的特点和发展趋势。
制药公司和CMO之间倾向于建立长期、稳固的伙伴关系共享技术、人力资源和市场渠道等。通过合作或结盟，制药公司可以节约内部产能扩张及运营维护的成本，而CMO则可以借此进入新兴市场和利基市场。
在技术使用方面，为节约成本和空间、加速药品开发、保证生产流程清洁度，单一用途技术(single-use technology)正被广为接受，特别是在小分子药物和生物药生产领域。使用一次性技术的环节包括存储、过滤、细胞培养等。美国的CMC Biologics在单一用途技术使用方面走在了前列，其临床试验阶段的生物反应器、储存罐、混合器、净化装置等广泛采用了该技术。
生物药的发展将成为未来几年推动CMO快速增长的主要动力之一。大型CMO不仅具备生物制品的生产能力，还将向上下游延伸服务，包括临床试验、包装、物流，甚至是市场开拓服务等。据估算，生物药合同生产服务的市场规模将以年均复合增长率13%的速度增长。 (■中国医保商会 王静媛)
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