解开仿制药的困惑
■谢沐风
自2012年始，全球将有600余种专利药相继到期，这意味着仿制药将迎来黄金时代，中国药企欲占领市场，首先要解开仿制道路上的种种困惑。目前，我国虽拥有超过5000家仿制药企业，但尚不完全具备做出真正与原研制剂品质相同的仿制制剂能力，故而国内市场依然被原研制剂占据较大的市场份额，甚至很多专利期已过多年、国内已有几十家仿制药上市的药物依然如此；究其原因，还是部分国产仿制药在临床上未能获得医生与患者的广泛认同。
仿制药研发绝非大多数人认知得那样容易，未能理解制剂-工业药剂学是本行业高科技之所在才是国内对仿制药研发难度偏颇认知的根源。实际上，评价仿制药的成功与否只有一个标准——品质要与原研药高度相似、临床上可对任何患者人群均可做到替代。然而，制剂处方与生产工艺是原研企业的核心机密，绝不会对外泄露，这就决定了仿制药开发是一“殊途同归”的过程，且在此进程中又需不断创新，这样才能使仿制药具有更优良的替代优势。
谈及仿制药开发工作，是一项“系统的、各学科/各专业协同作战的系统工程”。首先，要分析既有的公开文献与专利等，但仅靠这些文献便想仿制成功几乎过分天真。这是由制药行业的“三高性——高利润、高附加值、高端制造业”决定了“公开的就不是高科技，看不着的才是高科技”这一特定现象。因此，我们可充分推断：很多品种的各国药典质量标准和进口质量标准中，关键检测指标的试验法要么是“烟雾弹”，要么就是韬光养晦、甚至瞒天过海。只有掌握了科学客观的评价法，才能知晓自我仿制制剂与原研制剂的差距所在，才能知晓仿制制剂研发工作的努力方向与奋斗目标，如仅囿于这些既有的、公开的质量标准便会沾沾自喜、夜郎自大，最终研制出来的仿制药就会与原研药有差距。
其次，对原研制剂样品的深度剖析与解读是仿制制剂研发的“重中之重”!且该项工作绝非仅测定1个批次样品便万事大吉，而是对多批次的解析，从而做到“知己知彼、百战不殆”。若只研究一个批次原研制剂的关键参数，就会对仿制制剂的研发与品质评价造成以偏概全、断章取义的结果，更无法客观理性地把握好仿制药研发与品质评价的“度”。
该项剖析工作的另一个主要目的是：确定原研制剂合理的波动范围，即通过测定原研制剂质量评估关键参数在批内/批间的波动来客观合理地确定自我仿制制剂的品质波动度，这也是仿制药研发的原则性概念。
此概念在生物药的仿制上体现得更加突出与明显：此类药物由于结构复杂，又都是活细胞产生，故即便在严格控制的工艺条件下，每一批次原研制剂样品都会有差别，此事我们应客观认知：生物药的原研制剂很多质量参数都是在一个可接受范围内，只要在该范围内的波动就不会改变药品的安全性和有效性——这也是QbD理念的核心所在——不会对品质造成影响。曾有一家瑞士仿制药公司，为了获得某抗体原研药的某些关键参数的可接受波动范围，花费了巨额资金购买罗氏公司生产的、甚至至失效期的多批次样品，这些样品横跨了2008年11月到2011年4月期间的20多个不同批次的样品进行分析，最终发现有些参数在较宽范围内波动，但没有影响到药物的安全性和有效性，从而为自我仿制制剂的开发确定了合理科学的“度”，最终使得研发工作一针见血、事半功倍!所以，通常一个抗体仿制药的工艺开发和临床前研究的投入大约要上千万元，其中购买原研药的费用就占了几百万元，后续的临床研究更是一个巨大的资金投入过程。但只有这样做才是科学的仿制药研发进程，也只有这样才能做出高品质的仿制制剂来。
以上这个研发案例也告诉我们：对于原研药的信息搜集永远都不够，只有不断地对参比制剂予以深入剖析和解读才能科学合理地确定仿制制剂研发的“程度与终点”。
让我们再来审视一下近10年来异军突起的印度和以色列仿制药企业是怎样做的？据悉：他们从原研制剂上市第一天起就开始购买，每年至少买1个批次样品，随后测定其关键性参数来指导自我仿制制剂的开发。而这些年，国内创新药研究如雨后春笋般遍地开花、大有赶超发达国家之态势，颇有当年“大炼钢铁时代”的景象。而以上那些国家药企的成功启迪我们：专注做好仿制药才能夯实好制剂产业链的各环节基础，创新药的成功自会水到渠成、瓜熟蒂落，这是本行业发展的“道”!
现阶段的当务之急是尽快找出国产仿制制剂中的那些“害群之马“，并令其“改邪归正”，如此才能为全体国产仿制药质量正名。
(作者单位：上海市食品药品检验所)