让质量保证系统更有保证
编者按
我国《药品生产质量管理规范(2010年修订)》(简称新修订药品GMP)已于2011 年3月1日正式施行，对制药企业提出了新的要求，特别是对作为药品GMP主要组成部分的质量保证系统的要求较1998年版GMP大幅提高。本文作者结合实际工作经验，围绕变更控制、偏差处理、年度产品质量回顾三个药企质量保证系统的主要构成要素，总结了3年多来药企在新修订药品GMP实施过程中质量保证系统运行情况与存在的主要问题，并提出相关建议，以期为新修订药品GMP的实施推进提供参考。
新修订药品GMP颁布实施后，大多数药企都已经积极开展新修订药品GMP培训，按其要求修订相关文件，开展相关工作。一些基础较好的企业质量保证工作已经达到新修订药品GMP要求并通过了认证检查，但是部分企业基础较差，仍旧存在很多问题。只有直面问题，解决问题，企业才能进一步提高自身质量保证水平、完善质量保证系统，顺利通过新修订药品GMP认证。
, http://www.100md.com 质量保证系统风险尚存
1.质量保证人员表现各异
质量保证部门工作人员的配备数目、工作经验、工作能力、学历情况在各类型企业中差距较大。大多数药品生产企业均已对质量保证人员进行了新修订药品GMP培训，但培训质量差异较大。部分企业不具备内部培训的能力，或由于不愿增加培训费用等原因，无法有效开展外部培训，对新修订药品GMP掌握较差。
总体来看，大多数外资企业与通过欧盟、美国等发达国家或组织GMP认证的企业的质量保证人员配备较足，且具有较好的药品生产质量管理实践经验与较高的药学或相关专业学历，在新修订药品GMP实施后接受了较好的培训，具备按新修订药品GMP要求履行质量保证工作职责的能力。而部分内资企业、港澳台企业、中药生产企业与个别外资企业质量保证人员配备不足，部分人员不具备按新修订药品GMP要求履行质量保证工作职责的能力。
2.变更控制水平参差不齐
, 百拇医药
各企业都能提供出相应的变更操作规程，基本都涵盖了申请、评估、审核、批准和实施等环节，变更控制相关文件基本涵盖了原辅料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程等部分。大多数企业在变更前均进行了评估。但是部分企业评估不到位，过于笼统，记录体现为以概括性语言为主，例如“经评估，对产品质量无影响”。
各企业与产品质量有关的变更都能做到由质量保证部门审核批准后执行，均有记录，但是对一些次要变更漏记较多；影响药品质量的主要因素变更后，大多数企业对最初至少3个批次的药品质量都进行了评估，对可能影响药品有效期的评估均进行了稳定性考察，但是部分企业具体评估内容没有记录或者过于笼统，例如，仅记录为“经评估，产品质量无变化”。仅部分企业能确保在变更实施时所有相关文件均已修订，大多数企业都存在部分相关文件未及时修订的现象；仅部分企业质量管理部门保存了所有变更档案，大多数企业变更相关的资料和记录不能及时归档。
3.偏差处理尚有不足
, http://www.100md.com
各企业都能提供出相应的偏差处理操作规程，规定偏差的报告、记录、调查、处理和纠正措施全部内容。但是部分企业存在操作规程不合理现象，如过于笼统，无法有效指导偏差处理。各企业对偏差均有分类管理，分类形式各有不同，但基本都遵循重大、次要、微小偏差分类原则；仅个别企业较好评估了偏差对产品质量的潜在影响，大多数企业存在评估不充分问题，特别是对重大偏差没有考虑或者有意逃避额外检验、有效期考察、稳定性考察等； 大多数企业对重大偏差均有调查报告或者调查报告性质的记录的内容过于简单，质量管理部门对微小偏差管理不到位。部分企业偏差的纠正与预防措施不到位，同一偏差反复发生。
4.产品质量回顾差强人意
大多数企业均制定有产品质量回顾分析操作规程，开展了产品质量回顾分析工作，仅个别企业没有开展此项工作。所有企业均按品种进行产品质量回顾分析，大多数企业对所有品种进行了产品质量回顾分析，个别企业对部分品种进行了产品质量回顾分析。部分企业未掌握产品质量回顾分析的方法，例如某品种的产品质量回顾分析报告中，分析部分仅见“各批次质量标准均符合要求，检验结果见附件”，后附各批次检验报告；部分企业产品质量回顾分析拘泥于形式，没有通过分析加强产品质量管理。
, 百拇医药
5.质量风险管理方法掌握不到位
通过对企业偏差处理、变更控制等的调研发现，大多数企业对在偏差处理、变更控制等质量管理活动中的风险管理方法掌握不到位，例如没有掌握风险大小判定标准；部分企业质量负责人风险管理理念不清晰，对风险管理方法在企业的应用没有明确的规划，不清楚如何按新修订药品GMP要求将风险管理应用于企业质量管理活动中。
大多数外资企业与通过欧盟、美国等发达国家或组织药品GMP认证的企业在质量管理活动中风险管理工作基础好、经验丰富，而一些企业风险管理方法掌握不到位、质量负责人风险管理理念不清晰问题严重。
监管与企业共同发力
笔者经过调研发现，部分企业药品生产质量保证工作基础较差，偏差处理、变更控制、产品质量回顾分析工作与新修订药品GMP要求仍有差距，部分问题突出。针对这些问题，笔者从药品GMP检查员角度，特对新修订药品GMP认证检查工作提出以下建议，以期督促企业提高自身质量保证水平、完善质量保证系统。
, http://www.100md.com
建议药品监管部门加强新修订药品GMP法律地位的宣传贯彻，让企业负责人深刻认识其对于进一步确保药品生产质量的重要性和其作为主要责任人的责任与义务。
建议药品监管部门出台相关政策加强质量受权人的职业权力保障，确保其不受外界特别是投资者的干扰，独立履行产品放行职责。还应为企业提供更多的新修订药品GMP培训机会，尤其是针对质量管理人员的培训。只有通过培训才能让企业及其质量管理人员尽快具备按新修订药品GMP开展质量保证工作的能力。
建议对变更控制的认证检查重点放在变更控制系统的建立与完善上，对于主要变更应关注其对产品质量影响是否进行有效评估，对于微小变更要督促企业加强控制。
建议对偏差处理的认证检查重点放在偏差处理系统的建立与完善上，对于那些已经记录但现阶段无法有效处理或处理不到位的偏差，宜结合风险大小考虑是否列为缺陷项目，以鼓励企业积极加强偏差的收集并逐步提高偏差处理水平。
, http://www.100md.com
建议对产品质量回顾分析的认证检查重点放在是否已经开展上，同时应督促企业不断提高产品质量回顾分析的工作质量。
建议对质量保证体系的检查中关注企业是否已具备质量风险管理理念并加以应用，对于具体风险管理方法宜以督促为主。
建议在对质量保证工作的检查中结合品种特点给以评定，例如某些中药品种存在一些现有认识水平、技术水平无法解决的顽疾，由这些顽疾所造成的质量保证工作不足宜结合风险评估给予区别对待。
偏差处理、变更控制、产品质量回顾分析是药品生产企业质量保证系统基本构成要素，这三项工作的开展成效直接决定企业药品生产质量保证水平，历来是各国药品GMP认证的检查重点。我国新修订药品GMP对药企偏差处理、变更控制、产品质量回顾分析较1998年版药品GMP要求明显提高或者为完全新增内容，部分企业质量保证水平距离新修订药品GMP要求仍有较大差距，必须加强学习，不断提升自身质量保证水平，有效保证产品的质量。对于监管部门，在认证检查中对质量保证系统的检查应该有所侧重，积极引导，促进制药企业质量保证系统的建立与完善。
(作者单位：广东省食品药品监管局审评认证中心), http://www.100md.com(李志伟 吴生齐 陈佩毅)
我国《药品生产质量管理规范(2010年修订)》(简称新修订药品GMP)已于2011 年3月1日正式施行，对制药企业提出了新的要求，特别是对作为药品GMP主要组成部分的质量保证系统的要求较1998年版GMP大幅提高。本文作者结合实际工作经验，围绕变更控制、偏差处理、年度产品质量回顾三个药企质量保证系统的主要构成要素，总结了3年多来药企在新修订药品GMP实施过程中质量保证系统运行情况与存在的主要问题，并提出相关建议，以期为新修订药品GMP的实施推进提供参考。
新修订药品GMP颁布实施后，大多数药企都已经积极开展新修订药品GMP培训，按其要求修订相关文件，开展相关工作。一些基础较好的企业质量保证工作已经达到新修订药品GMP要求并通过了认证检查，但是部分企业基础较差，仍旧存在很多问题。只有直面问题，解决问题，企业才能进一步提高自身质量保证水平、完善质量保证系统，顺利通过新修订药品GMP认证。
, http://www.100md.com 质量保证系统风险尚存
1.质量保证人员表现各异
质量保证部门工作人员的配备数目、工作经验、工作能力、学历情况在各类型企业中差距较大。大多数药品生产企业均已对质量保证人员进行了新修订药品GMP培训，但培训质量差异较大。部分企业不具备内部培训的能力，或由于不愿增加培训费用等原因，无法有效开展外部培训，对新修订药品GMP掌握较差。
总体来看，大多数外资企业与通过欧盟、美国等发达国家或组织GMP认证的企业的质量保证人员配备较足，且具有较好的药品生产质量管理实践经验与较高的药学或相关专业学历，在新修订药品GMP实施后接受了较好的培训，具备按新修订药品GMP要求履行质量保证工作职责的能力。而部分内资企业、港澳台企业、中药生产企业与个别外资企业质量保证人员配备不足，部分人员不具备按新修订药品GMP要求履行质量保证工作职责的能力。
2.变更控制水平参差不齐
, 百拇医药
各企业都能提供出相应的变更操作规程，基本都涵盖了申请、评估、审核、批准和实施等环节，变更控制相关文件基本涵盖了原辅料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程等部分。大多数企业在变更前均进行了评估。但是部分企业评估不到位，过于笼统，记录体现为以概括性语言为主，例如“经评估，对产品质量无影响”。
各企业与产品质量有关的变更都能做到由质量保证部门审核批准后执行，均有记录，但是对一些次要变更漏记较多；影响药品质量的主要因素变更后，大多数企业对最初至少3个批次的药品质量都进行了评估，对可能影响药品有效期的评估均进行了稳定性考察，但是部分企业具体评估内容没有记录或者过于笼统，例如，仅记录为“经评估，产品质量无变化”。仅部分企业能确保在变更实施时所有相关文件均已修订，大多数企业都存在部分相关文件未及时修订的现象；仅部分企业质量管理部门保存了所有变更档案，大多数企业变更相关的资料和记录不能及时归档。
3.偏差处理尚有不足
, http://www.100md.com
各企业都能提供出相应的偏差处理操作规程，规定偏差的报告、记录、调查、处理和纠正措施全部内容。但是部分企业存在操作规程不合理现象，如过于笼统，无法有效指导偏差处理。各企业对偏差均有分类管理，分类形式各有不同，但基本都遵循重大、次要、微小偏差分类原则；仅个别企业较好评估了偏差对产品质量的潜在影响，大多数企业存在评估不充分问题，特别是对重大偏差没有考虑或者有意逃避额外检验、有效期考察、稳定性考察等； 大多数企业对重大偏差均有调查报告或者调查报告性质的记录的内容过于简单，质量管理部门对微小偏差管理不到位。部分企业偏差的纠正与预防措施不到位，同一偏差反复发生。
4.产品质量回顾差强人意
大多数企业均制定有产品质量回顾分析操作规程，开展了产品质量回顾分析工作，仅个别企业没有开展此项工作。所有企业均按品种进行产品质量回顾分析，大多数企业对所有品种进行了产品质量回顾分析，个别企业对部分品种进行了产品质量回顾分析。部分企业未掌握产品质量回顾分析的方法，例如某品种的产品质量回顾分析报告中，分析部分仅见“各批次质量标准均符合要求，检验结果见附件”，后附各批次检验报告；部分企业产品质量回顾分析拘泥于形式，没有通过分析加强产品质量管理。
, 百拇医药
5.质量风险管理方法掌握不到位
通过对企业偏差处理、变更控制等的调研发现，大多数企业对在偏差处理、变更控制等质量管理活动中的风险管理方法掌握不到位，例如没有掌握风险大小判定标准；部分企业质量负责人风险管理理念不清晰，对风险管理方法在企业的应用没有明确的规划，不清楚如何按新修订药品GMP要求将风险管理应用于企业质量管理活动中。
大多数外资企业与通过欧盟、美国等发达国家或组织药品GMP认证的企业在质量管理活动中风险管理工作基础好、经验丰富，而一些企业风险管理方法掌握不到位、质量负责人风险管理理念不清晰问题严重。
监管与企业共同发力
笔者经过调研发现，部分企业药品生产质量保证工作基础较差，偏差处理、变更控制、产品质量回顾分析工作与新修订药品GMP要求仍有差距，部分问题突出。针对这些问题，笔者从药品GMP检查员角度，特对新修订药品GMP认证检查工作提出以下建议，以期督促企业提高自身质量保证水平、完善质量保证系统。
, http://www.100md.com
建议药品监管部门加强新修订药品GMP法律地位的宣传贯彻，让企业负责人深刻认识其对于进一步确保药品生产质量的重要性和其作为主要责任人的责任与义务。
建议药品监管部门出台相关政策加强质量受权人的职业权力保障，确保其不受外界特别是投资者的干扰，独立履行产品放行职责。还应为企业提供更多的新修订药品GMP培训机会，尤其是针对质量管理人员的培训。只有通过培训才能让企业及其质量管理人员尽快具备按新修订药品GMP开展质量保证工作的能力。
建议对变更控制的认证检查重点放在变更控制系统的建立与完善上，对于主要变更应关注其对产品质量影响是否进行有效评估，对于微小变更要督促企业加强控制。
建议对偏差处理的认证检查重点放在偏差处理系统的建立与完善上，对于那些已经记录但现阶段无法有效处理或处理不到位的偏差，宜结合风险大小考虑是否列为缺陷项目，以鼓励企业积极加强偏差的收集并逐步提高偏差处理水平。
, http://www.100md.com
建议对产品质量回顾分析的认证检查重点放在是否已经开展上，同时应督促企业不断提高产品质量回顾分析的工作质量。
建议对质量保证体系的检查中关注企业是否已具备质量风险管理理念并加以应用，对于具体风险管理方法宜以督促为主。
建议在对质量保证工作的检查中结合品种特点给以评定，例如某些中药品种存在一些现有认识水平、技术水平无法解决的顽疾，由这些顽疾所造成的质量保证工作不足宜结合风险评估给予区别对待。
偏差处理、变更控制、产品质量回顾分析是药品生产企业质量保证系统基本构成要素，这三项工作的开展成效直接决定企业药品生产质量保证水平，历来是各国药品GMP认证的检查重点。我国新修订药品GMP对药企偏差处理、变更控制、产品质量回顾分析较1998年版药品GMP要求明显提高或者为完全新增内容，部分企业质量保证水平距离新修订药品GMP要求仍有较大差距，必须加强学习，不断提升自身质量保证水平，有效保证产品的质量。对于监管部门，在认证检查中对质量保证系统的检查应该有所侧重，积极引导，促进制药企业质量保证系统的建立与完善。
(作者单位：广东省食品药品监管局审评认证中心), http://www.100md.com(李志伟 吴生齐 陈佩毅)