让急性早幼粒细胞白血病治疗更“简便” ——访北京大学人民医院血液病研究所副主任医师主鸿鹄
——访北京大学人民医院血液病研究所副主任医师主鸿鹄
急性早幼粒细胞白血病(APL)是一种病因不明且起病凶险的恶性血液病，在急性白血病中占10%左右，是目前唯一不通过骨髓移植就可以完全根治的急性白血病。但是该病早期风险大，早期致死率非常高，达10%左右。随着研究的进展，目前，APL已经从一种高致死性疾病转为一种高度可治愈的疾病。以上海血液学研究所为代表的中国血液学界在根治APL的方面做出了世界瞩目的贡献。近年来，北京大学血液病研究所在黄晓军所长的带领下，在口服砷剂治疗APL方面又取得了系列重大进展。今年12月4日，国际医学顶级杂志《新英格兰医学杂志》(New England Journal of Medicine，影响因子54.42)以通信形式发表北京大学人民医院、北京大学血液病研究所主鸿鹄、黄晓军为作者的临床研究成果：口服砷剂和维甲酸治疗非高危急性早幼粒细胞白血病。这是该研究团队今年在《新英格兰医学杂志》发表的第2篇系列研究文章。为此，记者采访了论文第一作者、北京大学人民医院副主任医师主鸿鹄，请他讲述北京大学血液病研究所寻求急性早幼粒细胞白血病治疗方案的研究之路。
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研究历程
主鸿鹄介绍，因为急性早幼粒细胞白血病的复杂性，单纯依赖化疗手段，患者复发率高，总体生存率较差。曾经，急性早幼粒细胞白血病让普通人闻之色变。
早期的研究发现，染色体t(15;17)异常是APL特征性表现，这种染色体异常导致早幼粒细胞白血病/维甲酸受体α(PML/RARα)融合蛋白形成，从而导致APL的发生。三氧化二砷与维甲酸的靶点分别针对PML/RARα融合蛋白上的PML与RARα蛋白靶点，导致APL细胞发生凋亡和分化。既往研究也表明，维甲酸与砷剂联合诱导治疗，并在维持治疗阶段继以两药序贯治疗后，患者5年无病生存率可超过95%。
同时，主鸿鹄提醒，尽管该治疗方案可取得较好的效果，但必须在医院对患者进行亚砷酸静脉输注，很多患者不能坚持治疗，导致治疗效果不佳。因此，亟需研发出一种具有口服活性，并具有类似疗效的含砷药物。早在20年前陆道培院士研发了四硫化四砷单药口服制剂，随后的临床研究显示，在诱导与维持治疗时，口服四硫化四砷可安全高效地缓解病情，研究成果于2002年发表在《Blood》上。但是该药仅为院内制剂，不利于全国范围内推广应用。
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2009年国家批准了另外一个口服砷剂复方黄黛片治疗APL，使得口服砷剂得以广泛应用。上海血液学研究所团队对复方黄黛片的作用机制进行深入研究，在分子水平、细胞水平和APL小鼠模型中揭示了该药的作用机制，为后续的临床研究提供了很好的基础。
为了确定口服复方黄黛片是否可以替代静脉砷剂的问题，2007年在陈竺院士和陈赛娟院士的指导下，在黄晓军教授的组织协调下，中国7大血液病研究中心携手，进行了一项随机对照临床Ⅲ期研究(APL07)，对口服复方黄黛片+维甲酸，与静脉亚砷酸+维甲酸用于诱导治疗与维持治疗进行了比较，观察两组的疗效与安全性，研究主要终点为2年无病生存率。研究最终认为，对APL患者进行一线治疗时，口服复方黄黛片联合维甲酸不劣于静脉砷剂联合维甲酸ATRA的治疗方案，因此，可考虑将口服砷剂作为初诊APL的一线治疗选择，该研究发表在2013年的国际肿瘤学顶级期刊《临床肿瘤学》上。
尽管上述研究证实口服砷剂可以替代静脉砷剂，但是巩固期间包含了3个疗程的化疗，化疗的毒副作用较大，如果在保证疗效的情况下，能够避免化疗、治疗疗程再进一步缩短无疑对病人非常有利。主鸿鹄、黄晓军于2013年2月设计了新的临床试验方案，共纳入20例初诊非高危急性早幼粒细胞白血病病人(白细胞小于1万),治疗时仅用两种口服药物(复方黄黛片和维甲酸)，不要传统的化疗药物，不输液，缓解后不用再住院，总治疗时间为8个月。结果显示所有病人病情都达到了完全缓解，利用目前最敏感的实时定量PCR方法证实所有病人都可以达到白血病基因转阴。
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影响和意义
主鸿鹄也指出，现在这两种口服疗法还处于临床试验阶段，最终长期疗效有待更长时间的验证。该疗法的优点是所有病人在达到缓解(约1个月)后均不再需要住院治疗，不影响正常工作和学习，生活质量接近正常人。因为基本没有产生住院费用，只有口服药物的花费，这样总体的医疗费用较低，一般治疗总花费在4万元左右。特别是有些患者是高中生，可以不用住院治疗，对其学业没有太大影响，相对于以往的需要几年时间住院和休学治疗来说，这部分患者不会和自己的环境脱节，可以和同龄人一起升学。
主鸿鹄介绍说，此项成果在国际上首次证实“不化疗，不输液，仅用两个口服药物(复方黄黛片和维甲酸)治疗急性早幼粒细胞白血病”的可行性，使急性早幼粒细胞白血病治疗更为简便，避免化疗带来的多种副作用，大大提高了病人的生活质量，同时减轻了患者医疗费用负担。该项研究使得我国急性早幼粒细胞白血病的治疗领域稳居国际前列，成为推动该领域发展的重要力量。同时，对于其他类型肿瘤的治疗思路，也具有启发意义和借鉴作用。, http://www.100md.com(本报记者 陆旅星)
急性早幼粒细胞白血病(APL)是一种病因不明且起病凶险的恶性血液病，在急性白血病中占10%左右，是目前唯一不通过骨髓移植就可以完全根治的急性白血病。但是该病早期风险大，早期致死率非常高，达10%左右。随着研究的进展，目前，APL已经从一种高致死性疾病转为一种高度可治愈的疾病。以上海血液学研究所为代表的中国血液学界在根治APL的方面做出了世界瞩目的贡献。近年来，北京大学血液病研究所在黄晓军所长的带领下，在口服砷剂治疗APL方面又取得了系列重大进展。今年12月4日，国际医学顶级杂志《新英格兰医学杂志》(New England Journal of Medicine，影响因子54.42)以通信形式发表北京大学人民医院、北京大学血液病研究所主鸿鹄、黄晓军为作者的临床研究成果：口服砷剂和维甲酸治疗非高危急性早幼粒细胞白血病。这是该研究团队今年在《新英格兰医学杂志》发表的第2篇系列研究文章。为此，记者采访了论文第一作者、北京大学人民医院副主任医师主鸿鹄，请他讲述北京大学血液病研究所寻求急性早幼粒细胞白血病治疗方案的研究之路。
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研究历程
主鸿鹄介绍，因为急性早幼粒细胞白血病的复杂性，单纯依赖化疗手段，患者复发率高，总体生存率较差。曾经，急性早幼粒细胞白血病让普通人闻之色变。
早期的研究发现，染色体t(15;17)异常是APL特征性表现，这种染色体异常导致早幼粒细胞白血病/维甲酸受体α(PML/RARα)融合蛋白形成，从而导致APL的发生。三氧化二砷与维甲酸的靶点分别针对PML/RARα融合蛋白上的PML与RARα蛋白靶点，导致APL细胞发生凋亡和分化。既往研究也表明，维甲酸与砷剂联合诱导治疗，并在维持治疗阶段继以两药序贯治疗后，患者5年无病生存率可超过95%。
同时，主鸿鹄提醒，尽管该治疗方案可取得较好的效果，但必须在医院对患者进行亚砷酸静脉输注，很多患者不能坚持治疗，导致治疗效果不佳。因此，亟需研发出一种具有口服活性，并具有类似疗效的含砷药物。早在20年前陆道培院士研发了四硫化四砷单药口服制剂，随后的临床研究显示，在诱导与维持治疗时，口服四硫化四砷可安全高效地缓解病情，研究成果于2002年发表在《Blood》上。但是该药仅为院内制剂，不利于全国范围内推广应用。
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2009年国家批准了另外一个口服砷剂复方黄黛片治疗APL，使得口服砷剂得以广泛应用。上海血液学研究所团队对复方黄黛片的作用机制进行深入研究，在分子水平、细胞水平和APL小鼠模型中揭示了该药的作用机制，为后续的临床研究提供了很好的基础。
为了确定口服复方黄黛片是否可以替代静脉砷剂的问题，2007年在陈竺院士和陈赛娟院士的指导下，在黄晓军教授的组织协调下，中国7大血液病研究中心携手，进行了一项随机对照临床Ⅲ期研究(APL07)，对口服复方黄黛片+维甲酸，与静脉亚砷酸+维甲酸用于诱导治疗与维持治疗进行了比较，观察两组的疗效与安全性，研究主要终点为2年无病生存率。研究最终认为，对APL患者进行一线治疗时，口服复方黄黛片联合维甲酸不劣于静脉砷剂联合维甲酸ATRA的治疗方案，因此，可考虑将口服砷剂作为初诊APL的一线治疗选择，该研究发表在2013年的国际肿瘤学顶级期刊《临床肿瘤学》上。
尽管上述研究证实口服砷剂可以替代静脉砷剂，但是巩固期间包含了3个疗程的化疗，化疗的毒副作用较大，如果在保证疗效的情况下，能够避免化疗、治疗疗程再进一步缩短无疑对病人非常有利。主鸿鹄、黄晓军于2013年2月设计了新的临床试验方案，共纳入20例初诊非高危急性早幼粒细胞白血病病人(白细胞小于1万),治疗时仅用两种口服药物(复方黄黛片和维甲酸)，不要传统的化疗药物，不输液，缓解后不用再住院，总治疗时间为8个月。结果显示所有病人病情都达到了完全缓解，利用目前最敏感的实时定量PCR方法证实所有病人都可以达到白血病基因转阴。
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影响和意义
主鸿鹄也指出，现在这两种口服疗法还处于临床试验阶段，最终长期疗效有待更长时间的验证。该疗法的优点是所有病人在达到缓解(约1个月)后均不再需要住院治疗，不影响正常工作和学习，生活质量接近正常人。因为基本没有产生住院费用，只有口服药物的花费，这样总体的医疗费用较低，一般治疗总花费在4万元左右。特别是有些患者是高中生，可以不用住院治疗，对其学业没有太大影响，相对于以往的需要几年时间住院和休学治疗来说，这部分患者不会和自己的环境脱节，可以和同龄人一起升学。
主鸿鹄介绍说，此项成果在国际上首次证实“不化疗，不输液，仅用两个口服药物(复方黄黛片和维甲酸)治疗急性早幼粒细胞白血病”的可行性，使急性早幼粒细胞白血病治疗更为简便，避免化疗带来的多种副作用，大大提高了病人的生活质量，同时减轻了患者医疗费用负担。该项研究使得我国急性早幼粒细胞白血病的治疗领域稳居国际前列，成为推动该领域发展的重要力量。同时，对于其他类型肿瘤的治疗思路，也具有启发意义和借鉴作用。, http://www.100md.com(本报记者 陆旅星)