看见“埃克替尼”
“和我们当年的研发环境相比，现在中国的研发环境是发生了翻天覆地的变化。”贝达药业总裁兼首席科学官王印祥博士提到。在今年DIA中国第一届药物研究创新会议上，关于新药研发案例分享的小沙龙里坐满了不少国内外的研发和投资人士，聆听王印祥分享的贝达和凯美纳(盐酸埃克替尼)之间的故事。
当时，大家对中国药审改革政策进一步的落实，注册审评、上市许可持有人制度、一致性评价等问题都还在观望中。
然而，在一个月不到的时间里，一系列政策也都开始紧锣密鼓地呈现在人们的眼前。
上周，CFDA再次发布关于药品注册审评审批若干政策的公告，而在6日傍晚，《药品上市许可持有人制度试点方案》和《化学药品注册分类改革工作方案》两份征求意见稿也一并挂上CFDA的官网，一时间，新药研发圈炸开了锅，随着新文件的挂网，关于中国新药研发和注册的讨论从过去的展望到今天陆续有些实际的举措落地。
现在中国创新环境生态比以前好，尽管还有很多困难，真正做创新的小公司也不多。但是，新一代创业型公司面对的研发环境要比以前好很多。
一穷二白回国创业
早在2003年之前，王印祥在美国的实验室里，筛选出了具有自主知识产权的新药，并找到了能抑制表皮细胞生长因子的化学结构通式，找到了埃克替尼研究的突破点。“但是，当时我连能不能养活自己都成问题。”找投资人是他当时唯一能解决问题的方法，但是在遇到贝达药业董事长丁列明之前，这一尝试并未成功。
“我有个药，你有没有兴趣做？”2001年回国探亲遇到丁列明的时候，王印祥这样问他。丁列明当时答应了。“我以为他很有钱的，后来才知道他也没有钱。”王印祥笑着说出这段创业史的前奏，引起了全场的大笑。他继续说道：“后面我们找了第3个人，才开始了我们的创业之路。”在小分子靶向抗癌药领域，“凯美纳”上市前，这个市场被两大外资巨头及其药品所垄断——阿斯利康的“易瑞沙”和罗氏制药的“特罗凯”。国内肺癌病人如用这两个药，每月费用分别是人民币16500元和19800元。中国每年新发肺癌病例高达60万，死亡30多万人，其中很大一部分病人适用小分子靶向抗癌药，但真正在用这些药的不过3万多人，原因是“用不起”。
考虑到中国市场的实际，他们也希望能够开发出中国患者负担得起的创新药。于是，在2003年，丁列明先行回国准备成立公司，王印祥随后搭建实验室，开始了关于埃克替尼的研究。
“现在回想起当初的那个情景，觉得还是挺满意的，哪怕当时确实很困难。”他还顺带跟台下信达生物制药(苏州)有限公司董事长兼总裁俞德超开了一个玩笑：在当年创业想法萌发的时候，王印祥曾与俞德超通了超过3小时的电话，然而考虑到种种原因，当时俞德超并没有答应加入投资。
曲折的试验
十几年前的中国，还没有CRO的存在，在缺资金、缺资源的情况下，王印祥等人自行在中国完成了临床前研究和临床试验申请。
由于资金紧张，实验室成立的2004年只有9个人，哪怕是到了2005年申报IND的那一天，人数也没有变化。人员组成中，只有王印祥一个人是生物专业出身，其他都是合成制剂专业的，同时大家的学历从中专到硕士不等，做各种试验的时候都感觉“紧巴巴”的。相比现在条件的完善以及制药企业的加大投入，王印祥略感遗憾：“当年投入不足也掣肘着我们今天的发展。”
在合成药物的时候，贝达整个研发团队经历了空间上的折腾。出于安全考虑，北京市在当时并没有高压加氢的加压器。于是，他们跑到河北一个废弃的农药厂，弄了一个加压器，甚至还请华北制药支援了五六个工人才完成了埃克替尼早期的药物合成。“我现在依然对那个废弃农药厂旁边的一块田地以及那条狗记忆犹新。”
那段条件艰苦的试验经历，至今让王印祥记忆犹新。随着药效评价等研究阶段陆续完成，2005年10月，丁列明把所有试验材料上交当时的医管局，申请临床试验批文。“我们最终还是把这件事情给做起来了。”
然而，更加举步维艰的还在后头。2006-2007年，对于中国的制药企业来讲，是一个寒冬。整个社会舆论把看病难、看病贵的问题归结为制药公司牟取暴利，以至于医院拒绝医药代表的上门。“这给我们开展临床试验带来了很大的麻烦。”王印祥提到，甚至还有医生对国产药存在偏见，直接拒绝他们。但是在他看来，哪怕经费有限，他还是希望能够找到最好的机构来完成临床试验。他们找到国内做抗肿瘤药物临床试验最权威的北京协和医院来主持Ⅰ期临床试验，而当时的贝达药业尚不知名，行业内对国产药物研发关注度不高，王印祥也碰过几次壁。他凭着一股学者做科研的犟劲，天天到医院相关负责人的办公室门口蹲守，终于说服协和医院破例接下了贝达的项目。
在Ⅰ/Ⅱ期临床试验中，贝达完成了埃克替尼代谢物鉴定、代谢途径和排泄途径等项目的研究。“在这个阶段中，我们深刻感受到，临床医生、专家对我们早期临床试验方案的确定是起到了非常重要的作用的。”王印祥提到。
挑战“双盲”
完成了临床Ⅱ期以后，临床Ⅲ期方案的确认更是让整个研发过程困难重重。
在此之前，国内新药研发都选择与安慰剂(淀粉做的空药片)做对照，这样只要新药效果稍好一些，就能凸显治疗效果。但是在国内，已经有阿斯利康和罗氏的产品上市，如果还是用安慰剂作对照，医生和患者都无法接受。为了将临床试验做扎实，贝达药业当时决定采用已上市的激酶抑制剂——阿斯利康的易瑞沙做1:1随机双盲对照试验。这是一招“险棋”，一旦失败，这个产品就会失去市场信任。
随之而来的，便是试验成本的提高，资金成了最困难的问题。“我们采用200样本量对200样本量的方式进行试验，光是买易瑞沙就花了2600万元。”
2008年，在Ⅲ期临床试验即将开始时，贝达在美国已经找到了一家投资公司，但不凑巧的是，当年金融危机爆发，原本谈好的投资计划也因此“黄了”。“我们满世界找不到资金，9月18日那天在北京开会的时候，我们已经没有钱了。所幸余杭区政府借了1500万元，并且获得国家重大专项的支持，半年之后，有机构投了3000万元，我们才得以撑了过去。”2009年1月，埃克替尼的Ⅲ期临床试验正式启动。当时几乎全国最好的肿瘤医院都参与了这一试验，贝达药业聘请了国内知名的临床CRO公司负责Ⅲ期临床试验，自己也成立了医学部全程参与。为了确保试验质量，王印祥还带领一个员工当起了临床研究监察员(CRA)，亲自负责全国十几家医院的临床督查。
2010年，最紧张的时刻到来，开盲结果不到最后一刻，谁都不敢松一口气。王印祥在开盲前对自己的同事说：“开盲结果怎么样，谁都不清楚，你们先把行李都收拾好。”对于创业公司来讲，开盲失败唯一的结局就是团队解散。然而，幸运的是，2010年底，药审人员通过现场投票的答辩形式，对27家参与试验医院的数据进行统计，答辩历时两天，最后结果通过。
2012年7月，作为中国首个创新药，“凯美纳”被纳入国际新药研发年度报告。2013年8月，世界顶级杂志《柳叶刀 肿瘤篇》首次全文刊发“凯美纳”Ⅲ期临床研究成果，编者按还评价称：“埃克替尼开创了中国抗癌药研发的新纪元”。
紧扣临床
“一个药品能够做大不是研发上市就可以完成的，上市后还要做一系列的临床试验，看能不能进一步推动市场。”王印祥特别引用了一位医生的话。
贝达完成了大规模的上市后临床研究，收集了所有服用凯美纳一年后患者的安全性和有效性数据，多位医生和肿瘤学者参与研究，从2011年8月-2012年10月，实验室一共招收了6087名患者，收集了5549例患者的数据。把所有病人用药都用电子表格记录起来并进行分析，公司还建立了肿瘤行业领先的商业网络，采用科学驱动营销和推广的模式，自己建立了一支销售团队。
药品的生命周期始终离不开医生。研发也一样，产品上市后最重要的便是要继续和专家、医生保持密切联系。他认为，医生其实十分需要和制药公司紧密结合起来做研究调查。医生在做研究的时候，没有办法拿到药品是很难继续做下去的，可以和企业结合起来。为此，贝达公司特地培养了一批专业的人员帮助市场部将学术产品及其对未来肿瘤领域发展的影响等信息传达出去。
接下来，和许多做创新药研发的公司一样苦恼的便是，如何开拓新药的市场。恒瑞医药副总经理沈灵佳曾公开提到，企业在创新方面碰到最大的难题就是，新药难以进入医保目录，制约了销量，也让研发新药投入的巨额成本短期内难以回收，就会影响到下一批新药的研发进程。
丁列明也多次呼吁新药进医保，尽管埃克替尼2014年进入了浙江省的医保目录，但全国来看，允许新药进入医保目录的省份还是相对比较少。也正如丁列明曾表示的，即使我国自主研发水平在不断提升、上市新药得到了国际认可，但这些高质量的创新药物，普通民众想要以较低的价格用上仍困难重重。 (■ 郑莹莹)
当时，大家对中国药审改革政策进一步的落实，注册审评、上市许可持有人制度、一致性评价等问题都还在观望中。
然而，在一个月不到的时间里，一系列政策也都开始紧锣密鼓地呈现在人们的眼前。
上周，CFDA再次发布关于药品注册审评审批若干政策的公告，而在6日傍晚，《药品上市许可持有人制度试点方案》和《化学药品注册分类改革工作方案》两份征求意见稿也一并挂上CFDA的官网，一时间，新药研发圈炸开了锅，随着新文件的挂网，关于中国新药研发和注册的讨论从过去的展望到今天陆续有些实际的举措落地。
现在中国创新环境生态比以前好，尽管还有很多困难，真正做创新的小公司也不多。但是，新一代创业型公司面对的研发环境要比以前好很多。
一穷二白回国创业
早在2003年之前，王印祥在美国的实验室里，筛选出了具有自主知识产权的新药，并找到了能抑制表皮细胞生长因子的化学结构通式，找到了埃克替尼研究的突破点。“但是，当时我连能不能养活自己都成问题。”找投资人是他当时唯一能解决问题的方法，但是在遇到贝达药业董事长丁列明之前，这一尝试并未成功。
“我有个药，你有没有兴趣做？”2001年回国探亲遇到丁列明的时候，王印祥这样问他。丁列明当时答应了。“我以为他很有钱的，后来才知道他也没有钱。”王印祥笑着说出这段创业史的前奏，引起了全场的大笑。他继续说道：“后面我们找了第3个人，才开始了我们的创业之路。”在小分子靶向抗癌药领域，“凯美纳”上市前，这个市场被两大外资巨头及其药品所垄断——阿斯利康的“易瑞沙”和罗氏制药的“特罗凯”。国内肺癌病人如用这两个药，每月费用分别是人民币16500元和19800元。中国每年新发肺癌病例高达60万，死亡30多万人，其中很大一部分病人适用小分子靶向抗癌药，但真正在用这些药的不过3万多人，原因是“用不起”。
考虑到中国市场的实际，他们也希望能够开发出中国患者负担得起的创新药。于是，在2003年，丁列明先行回国准备成立公司，王印祥随后搭建实验室，开始了关于埃克替尼的研究。
“现在回想起当初的那个情景，觉得还是挺满意的，哪怕当时确实很困难。”他还顺带跟台下信达生物制药(苏州)有限公司董事长兼总裁俞德超开了一个玩笑：在当年创业想法萌发的时候，王印祥曾与俞德超通了超过3小时的电话，然而考虑到种种原因，当时俞德超并没有答应加入投资。
曲折的试验
十几年前的中国，还没有CRO的存在，在缺资金、缺资源的情况下，王印祥等人自行在中国完成了临床前研究和临床试验申请。
由于资金紧张，实验室成立的2004年只有9个人，哪怕是到了2005年申报IND的那一天，人数也没有变化。人员组成中，只有王印祥一个人是生物专业出身，其他都是合成制剂专业的，同时大家的学历从中专到硕士不等，做各种试验的时候都感觉“紧巴巴”的。相比现在条件的完善以及制药企业的加大投入，王印祥略感遗憾：“当年投入不足也掣肘着我们今天的发展。”
在合成药物的时候，贝达整个研发团队经历了空间上的折腾。出于安全考虑，北京市在当时并没有高压加氢的加压器。于是，他们跑到河北一个废弃的农药厂，弄了一个加压器，甚至还请华北制药支援了五六个工人才完成了埃克替尼早期的药物合成。“我现在依然对那个废弃农药厂旁边的一块田地以及那条狗记忆犹新。”
那段条件艰苦的试验经历，至今让王印祥记忆犹新。随着药效评价等研究阶段陆续完成，2005年10月，丁列明把所有试验材料上交当时的医管局，申请临床试验批文。“我们最终还是把这件事情给做起来了。”
然而，更加举步维艰的还在后头。2006-2007年，对于中国的制药企业来讲，是一个寒冬。整个社会舆论把看病难、看病贵的问题归结为制药公司牟取暴利，以至于医院拒绝医药代表的上门。“这给我们开展临床试验带来了很大的麻烦。”王印祥提到，甚至还有医生对国产药存在偏见，直接拒绝他们。但是在他看来，哪怕经费有限，他还是希望能够找到最好的机构来完成临床试验。他们找到国内做抗肿瘤药物临床试验最权威的北京协和医院来主持Ⅰ期临床试验，而当时的贝达药业尚不知名，行业内对国产药物研发关注度不高，王印祥也碰过几次壁。他凭着一股学者做科研的犟劲，天天到医院相关负责人的办公室门口蹲守，终于说服协和医院破例接下了贝达的项目。
在Ⅰ/Ⅱ期临床试验中，贝达完成了埃克替尼代谢物鉴定、代谢途径和排泄途径等项目的研究。“在这个阶段中，我们深刻感受到，临床医生、专家对我们早期临床试验方案的确定是起到了非常重要的作用的。”王印祥提到。
挑战“双盲”
完成了临床Ⅱ期以后，临床Ⅲ期方案的确认更是让整个研发过程困难重重。
在此之前，国内新药研发都选择与安慰剂(淀粉做的空药片)做对照，这样只要新药效果稍好一些，就能凸显治疗效果。但是在国内，已经有阿斯利康和罗氏的产品上市，如果还是用安慰剂作对照，医生和患者都无法接受。为了将临床试验做扎实，贝达药业当时决定采用已上市的激酶抑制剂——阿斯利康的易瑞沙做1:1随机双盲对照试验。这是一招“险棋”，一旦失败，这个产品就会失去市场信任。
随之而来的，便是试验成本的提高，资金成了最困难的问题。“我们采用200样本量对200样本量的方式进行试验，光是买易瑞沙就花了2600万元。”
2008年，在Ⅲ期临床试验即将开始时，贝达在美国已经找到了一家投资公司，但不凑巧的是，当年金融危机爆发，原本谈好的投资计划也因此“黄了”。“我们满世界找不到资金，9月18日那天在北京开会的时候，我们已经没有钱了。所幸余杭区政府借了1500万元，并且获得国家重大专项的支持，半年之后，有机构投了3000万元，我们才得以撑了过去。”2009年1月，埃克替尼的Ⅲ期临床试验正式启动。当时几乎全国最好的肿瘤医院都参与了这一试验，贝达药业聘请了国内知名的临床CRO公司负责Ⅲ期临床试验，自己也成立了医学部全程参与。为了确保试验质量，王印祥还带领一个员工当起了临床研究监察员(CRA)，亲自负责全国十几家医院的临床督查。
2010年，最紧张的时刻到来，开盲结果不到最后一刻，谁都不敢松一口气。王印祥在开盲前对自己的同事说：“开盲结果怎么样，谁都不清楚，你们先把行李都收拾好。”对于创业公司来讲，开盲失败唯一的结局就是团队解散。然而，幸运的是，2010年底，药审人员通过现场投票的答辩形式，对27家参与试验医院的数据进行统计，答辩历时两天，最后结果通过。
2012年7月，作为中国首个创新药，“凯美纳”被纳入国际新药研发年度报告。2013年8月，世界顶级杂志《柳叶刀 肿瘤篇》首次全文刊发“凯美纳”Ⅲ期临床研究成果，编者按还评价称：“埃克替尼开创了中国抗癌药研发的新纪元”。
紧扣临床
“一个药品能够做大不是研发上市就可以完成的，上市后还要做一系列的临床试验，看能不能进一步推动市场。”王印祥特别引用了一位医生的话。
贝达完成了大规模的上市后临床研究，收集了所有服用凯美纳一年后患者的安全性和有效性数据，多位医生和肿瘤学者参与研究，从2011年8月-2012年10月，实验室一共招收了6087名患者，收集了5549例患者的数据。把所有病人用药都用电子表格记录起来并进行分析，公司还建立了肿瘤行业领先的商业网络，采用科学驱动营销和推广的模式，自己建立了一支销售团队。
药品的生命周期始终离不开医生。研发也一样，产品上市后最重要的便是要继续和专家、医生保持密切联系。他认为，医生其实十分需要和制药公司紧密结合起来做研究调查。医生在做研究的时候，没有办法拿到药品是很难继续做下去的，可以和企业结合起来。为此，贝达公司特地培养了一批专业的人员帮助市场部将学术产品及其对未来肿瘤领域发展的影响等信息传达出去。
接下来，和许多做创新药研发的公司一样苦恼的便是，如何开拓新药的市场。恒瑞医药副总经理沈灵佳曾公开提到，企业在创新方面碰到最大的难题就是，新药难以进入医保目录，制约了销量，也让研发新药投入的巨额成本短期内难以回收，就会影响到下一批新药的研发进程。
丁列明也多次呼吁新药进医保，尽管埃克替尼2014年进入了浙江省的医保目录，但全国来看，允许新药进入医保目录的省份还是相对比较少。也正如丁列明曾表示的，即使我国自主研发水平在不断提升、上市新药得到了国际认可，但这些高质量的创新药物，普通民众想要以较低的价格用上仍困难重重。 (■ 郑莹莹)