全球制药交易第三季：秋老虎发威
■Paul D’Souza
(本报特约汤森路透；翻译：张继)
2015年第三季度，“Cortellis竞争情报”覆盖到的制药业合作及授权交易新增756项。比上一季度的659项和去年同期的651项都有大幅增加。本文重点报道三季度达成交易中最有价值及最值得关注的交易，以及获利最丰的交易方。同时跟进了本季度发生的里程碑事件及中止的重大交易等，并对下一季制药业授权许可活动前景进行了展望。
【高额交易】 13项价值或超5亿美元
第三季度新达成约34项高额合作，金额超过1亿美元。其中13项有望为主要参与方者带来超过5亿美元营收。
赛诺菲与再生元 二者达成了一项新的全球范围为期5年的合作：开发针对GITR(糖皮质激素诱导肿瘤坏死受体相关蛋白)靶点和针对LAG-3(结合淋巴细胞活化基因3)和PDL-1靶点(包括以REGN-2810针对癌症和免疫紊乱)，不包括CART疗法的抗体。赛诺菲将收到6.4亿美元的首付款，双方将共同投资10亿美元(再生元投资2.5亿，赛诺菲投资7.5亿)直到完成概念验证阶段，以及每个靶点额外各3.25亿美元(共6.5亿美元)研发REGN-2810。当PD-1产品和任何其他与PD-1联用的抗体开始销售时，再生元将一次性收到3.75亿美元里程金。在连续12个月内累计可高达20亿美元。双方将从赛诺菲每年销售1.6亿美元的免疫肿瘤疗法抗体中就已有交易重新分配其中的7500万美元(超过3年)，双方将对分利润。
安进与Xencor 二者达成协议，将用后者的Xmab双特异平台研发5个未公开的双特异项目，包括针对癌症免疫疗法、炎症以及多发性骨髓瘤。Xencor将收到4500万美元首付款，有可能总共高达17亿美元的里程金和使用费。
百健与AGTC 百健相中了AGTC的孤儿类视网膜疾病基因疗法。有2个项目让百健有合作意愿：处于临床Ⅱ期的X染色体相关的视网膜破裂疗法和临床前研发阶段的X染色体相关视网膜色素变性疗法。百健将就这2个项目分别支付9400万美元首付款、3000万美元股权投资，以及高达10.65亿美元里程金及使用费。目前，AGTC从其视网膜疾病项目已获得500万美元专利里程金。
BI(勃林格殷格翰)与Hanmi BI获得了Hanmi针对EGFR-T970M突变的非小细胞肺癌的HM-61713除中韩港三地外的权益。BI将为这个临床Ⅱ期阶段的在研药物支付5000万美元的首付款，高达6.8亿美元里程金和使用费。
恒瑞医药与Incyte 二者就恒瑞的PD-1抗体SHR-1210达成了首付款2500万美元、高达7.7亿美元里程金和使用费的交易，此交易包括两岸三地。
Inovio与MedImmune 二者就HPV疫苗INO-3112达成交易，Medimmune将支付2750万美元首付款、高达7亿美元里程金和使用费，此疫苗目前正处于头颈癌临床Ⅱ期阶段。
麦迪逊与BioMarin 麦迪逊医疗(Medivation)将支付4.1亿美元首付款、高达1.6亿美元里程金和使用费，用于购买BioMarin公司针对乳腺癌的talazoparib，此聚ADP核糖酶抑制剂目前处于临床Ⅲ期，年销售额在2020年有望达到1.65亿美元。
Celgene和Nurix 二者将联合研发基于凡素蛋白酶靶点的抗癌、炎症和免疫紊乱疗法，Celgene将支付1.5亿美元首付款、未公开金额的股权投资，同时可以决定是否行权以换取总共4.05亿美元的期权费、里程金和使用费。
百健与田迈三菱 百健将为田迈三菱制药的口服鞘氨醇-1磷酸盐拮抗剂MT1303支付6000万美元首付款、高达4.84亿美元里程金和使用费，以获得此药在亚洲以外的权益。MT1303目前正处于临床Ⅱ期阶段，有望用于治疗多发性硬化症、溃疡性结肠炎和克罗恩症。
阿斯特拉与Chromocell 阿斯特拉支付了1500万美元首付款和超过5亿美元里程金和使用费，用于购买Chromocell的针对神经性疼痛的电压门控钠离子通道1.7抑制剂CC8464。Chromocell将负责完成此药物的概念验证(临床Ⅱa期)，而阿斯特拉有权扩展此药物的适应症。
阿斯利康与Sosei 阿斯利康与日本Sosei公司下的Heptares公司达成交易，获得其在研药物HTL-1071的研发权利。Heptares用此腺苷A2A受体拮抗剂研发多动症药物，但阿斯利康将把此药物用于癌症研发。阿斯利康将支付1000万美元首付款、超过5亿美元里程金和使用费。
诺和诺德与Genmab Genmab公司下的Duobody技术将被诺和诺德用于研发2个双特异抗体项目，其靶点未公开。诺和诺德将为每个项目支付200万美元首付款，以及支付2.5亿美元的排他性授权里程金，或者支付2亿美元的非排他性授权的里程金及使用费。
武田与Gencia 武田制药与Gencia基于线粒体拮抗剂的针对白血病及炎症的糖皮质激素受体药物达成合作，武田制药共将支付5亿美元的首付款、里程金及使用费。
【里程金】 五大收款方
本季度收到最大金额里程金者，包括Infinity、Neurimmune、Nektar、Genma和AGTC。
Infinity用于治疗顽固性无痛非霍奇金淋巴瘤的药物duvelisib的DYNAMO临床Ⅱ期目前已入组第120个病人，为此艾伯维支付给Infinity1.3亿美元里程金。此涉及金额达8.05亿美元的合作于2014年9月建立。
用于治疗阿兹海默症的aducanumab的临床Ⅲ期试验已启动，为此百健向Neurimmune支付了6000万美元里程金。此项专注于β淀粉样蛋白单抗疗法的合作于2007年11月建立，涉及金额3.8亿美元。
阿斯利康支付了Nektar4000万美元里程金。Nektar治疗疼痛伴随便秘的药物Moventig(naloxegol)在德国开始销售。这项合作于2009年9月建立，目前合同价值超过15亿美元，合作中还涉及另一个阿片类镇痛药NKTR-19。Moventig有望在2019年达到年销售3亿美元。
杨森制药为Genmab的多发性骨髓瘤药物Daratumumab在欧洲申报支付了1000万美元。欧洲药品管理局下的人用药品委员会(CHMP)对许可持有人制度的批准加速了此项目的评估过程。Genmab在2015年6月向美国FDA提交了BDL文件，基于美国的处方药申报者付费法案(PDUFA)，此药物的评审日不会晚于2016年3月9日，这个基于CD38靶点的IgG1K单克隆抗体交易于2012年8月达成，涉及金额11.35亿美元。
AGTC的rAAV2tYF-CB-hRS1，一种治疗X染色体相关的视网膜破裂的基因疗法，此基因在视网膜的结构中起到关键作用。在启动临床Ⅱ期后，AGTC收到百健500万美元里程金。此合作于2015年7月达成，涉及金额12亿美元，同时还包括一个临床前研发阶段的X染色体相关视网膜色素变性疗法。
【“终结者”】 涉及10亿大单
本季度有13个交易终止，其中包括一个估值10亿美元的交易，下面是部分交易。
艾伯维终止了与Galapagos估值13.7亿美元的合作。艾伯维在仔细研究了Galapagos的数据后，于2012年2月开始了这桩治疗类风湿关节炎的合作，Galapogos的JAK-1抑制剂filgotinib被认为在2020年有望年销售达到8亿美元。但是，艾伯维可能会更集中于研发其自有的类风湿关节炎JAK-1抑制剂药物ABT-494，其较为乐观的研发数据被披露后，艾伯维终止了合作。Filgotinib将按计划在2016年早期开始其临床Ⅲ期试验。分析师透露Galapagos正在寻找新的合作者。
Zosano终止了与礼来关于ZP-PTH的合作。ZP-PTH是一种日用型人类甲状旁腺激素透皮贴，用于治疗骨质疏松。日本监管当局要求公司递交更详细的研究，这将使产品在日本的上市推迟一年。Zosano将在2016年下半年开始其周用型的临床Ⅰ期。此合作涉及金额4.4亿美元，开始于2014年12月。
【获利者】 大型制药企业突出
第三季度最突出的交易仍然来自大型制药公司，特别是阿斯利康和赛诺菲，各自达成了17项和8项交易。以下选择一些交易重点介绍。
阿斯利康：迎来“收款季”
考虑到基于耐药菌恐怖活动的可能性，美国卫生及公共服务部与阿斯利康签署了5年的合同，美国将支付2.2亿美元用于支持阿斯利康推进其临床Ⅱ期的抗菌药物ATM-AVI，一种aztreonam与avibactam的联合用药。
Valeant将在第四季度支付阿斯利康1亿美元首付款、高达3.45亿美元里程金及利润分成，用于购买牛皮癣单抗药物brodalumab在全球的权益(除日本及个别亚洲地区外)。此IL-7A抗体于2015年7月在日本申报上市，将在年底申报美国市场。
Tilllotts Pharma支付了2.15亿美元的首付款，获得阿斯利康治疗克罗恩氏疾病的Entocort的除美国外的全球权益，此糖皮质激素药物目前已在欧洲主要地区获批上市。
健赞为阿斯利康的髓样甲状腺瘤药物凡德他尼(Caprelsa)支付了1.65亿美元首付款及1.35亿美元的里程金，这个VEGF受体抑制剂抗体去年的销售额超过5000万美元。
富士旗下的麒麟制药将与阿斯利康共同出资9000万美元(各自出资45000万美元)用于研发阿瓦斯汀的仿制药——VEGF受体单抗FKB-238。
ISIS制药从阿斯利康收到了6500万美元，用于共同研发反义药物治疗癌症、代谢类疾病和视觉疾病，未来里程金及使用费另计。
赛诺菲：收获潜在重磅药
Relypsa将通过赛诺菲的美国销售团队在未来2年内推销潜在的重磅炸弹药物patiromer calcium(RLY-5016)。此药物用于治疗高钾血症，血液中的钾水平过高将导致心脏骤停。赛诺菲将获得服务费和奖金，此聚钾药物有望在2020年达到销售额10亿美元。
赛诺菲与Evotec达成合作，共同研发beta细胞替代疗法产生胰岛素治疗糖尿病。Evotec将收到总共3.3亿美元的里程金和使用费。双方将与Apeiron Biologics共同开发免疫肿瘤疗法。赛诺菲在两年内将资助Evotec 2年内的研发经费以及2.2亿美元的里程金和使用费。合作方看中Aperion其在肿瘤领域的经验：今年6月，Apeiron的神经母细胞瘤IgG1单抗dinutuximab beta在欧洲申请上市。
四季度展望<<<
2015年四季度伊始，“Cortellis竞争情报”便源源不断地收录新的交易报告。10月份头几天的主要交易有以下几个：
XOMA把自己的TGFb抗体(癌症/纤维化靶点)，包括针对视网膜病变的XOMA-089，授权给诺华。XOMA收到3700万美元的首付款，里程金和使用费可能高达4.8亿美元。
阿斯特拉将为Immunomic Therapeutics的DNA疫苗(融合了溶酶体相关蛋白以便MHC-II型抗原结合，以治疗花生过敏)支付3亿美元的首付款及10%的使用费。
基因泰克获得Arvina的Protac技术(蛋白水解靶向嵌合体)，用于研发自身的多种疾病靶点，首付款未公开，里程金和使用费超过3亿美元。
(本报特约汤森路透；翻译：张继)
2015年第三季度，“Cortellis竞争情报”覆盖到的制药业合作及授权交易新增756项。比上一季度的659项和去年同期的651项都有大幅增加。本文重点报道三季度达成交易中最有价值及最值得关注的交易，以及获利最丰的交易方。同时跟进了本季度发生的里程碑事件及中止的重大交易等，并对下一季制药业授权许可活动前景进行了展望。
【高额交易】 13项价值或超5亿美元
第三季度新达成约34项高额合作，金额超过1亿美元。其中13项有望为主要参与方者带来超过5亿美元营收。
赛诺菲与再生元 二者达成了一项新的全球范围为期5年的合作：开发针对GITR(糖皮质激素诱导肿瘤坏死受体相关蛋白)靶点和针对LAG-3(结合淋巴细胞活化基因3)和PDL-1靶点(包括以REGN-2810针对癌症和免疫紊乱)，不包括CART疗法的抗体。赛诺菲将收到6.4亿美元的首付款，双方将共同投资10亿美元(再生元投资2.5亿，赛诺菲投资7.5亿)直到完成概念验证阶段，以及每个靶点额外各3.25亿美元(共6.5亿美元)研发REGN-2810。当PD-1产品和任何其他与PD-1联用的抗体开始销售时，再生元将一次性收到3.75亿美元里程金。在连续12个月内累计可高达20亿美元。双方将从赛诺菲每年销售1.6亿美元的免疫肿瘤疗法抗体中就已有交易重新分配其中的7500万美元(超过3年)，双方将对分利润。
安进与Xencor 二者达成协议，将用后者的Xmab双特异平台研发5个未公开的双特异项目，包括针对癌症免疫疗法、炎症以及多发性骨髓瘤。Xencor将收到4500万美元首付款，有可能总共高达17亿美元的里程金和使用费。
百健与AGTC 百健相中了AGTC的孤儿类视网膜疾病基因疗法。有2个项目让百健有合作意愿：处于临床Ⅱ期的X染色体相关的视网膜破裂疗法和临床前研发阶段的X染色体相关视网膜色素变性疗法。百健将就这2个项目分别支付9400万美元首付款、3000万美元股权投资，以及高达10.65亿美元里程金及使用费。目前，AGTC从其视网膜疾病项目已获得500万美元专利里程金。
BI(勃林格殷格翰)与Hanmi BI获得了Hanmi针对EGFR-T970M突变的非小细胞肺癌的HM-61713除中韩港三地外的权益。BI将为这个临床Ⅱ期阶段的在研药物支付5000万美元的首付款，高达6.8亿美元里程金和使用费。
恒瑞医药与Incyte 二者就恒瑞的PD-1抗体SHR-1210达成了首付款2500万美元、高达7.7亿美元里程金和使用费的交易，此交易包括两岸三地。
Inovio与MedImmune 二者就HPV疫苗INO-3112达成交易，Medimmune将支付2750万美元首付款、高达7亿美元里程金和使用费，此疫苗目前正处于头颈癌临床Ⅱ期阶段。
麦迪逊与BioMarin 麦迪逊医疗(Medivation)将支付4.1亿美元首付款、高达1.6亿美元里程金和使用费，用于购买BioMarin公司针对乳腺癌的talazoparib，此聚ADP核糖酶抑制剂目前处于临床Ⅲ期，年销售额在2020年有望达到1.65亿美元。
Celgene和Nurix 二者将联合研发基于凡素蛋白酶靶点的抗癌、炎症和免疫紊乱疗法，Celgene将支付1.5亿美元首付款、未公开金额的股权投资，同时可以决定是否行权以换取总共4.05亿美元的期权费、里程金和使用费。
百健与田迈三菱 百健将为田迈三菱制药的口服鞘氨醇-1磷酸盐拮抗剂MT1303支付6000万美元首付款、高达4.84亿美元里程金和使用费，以获得此药在亚洲以外的权益。MT1303目前正处于临床Ⅱ期阶段，有望用于治疗多发性硬化症、溃疡性结肠炎和克罗恩症。
阿斯特拉与Chromocell 阿斯特拉支付了1500万美元首付款和超过5亿美元里程金和使用费，用于购买Chromocell的针对神经性疼痛的电压门控钠离子通道1.7抑制剂CC8464。Chromocell将负责完成此药物的概念验证(临床Ⅱa期)，而阿斯特拉有权扩展此药物的适应症。
阿斯利康与Sosei 阿斯利康与日本Sosei公司下的Heptares公司达成交易，获得其在研药物HTL-1071的研发权利。Heptares用此腺苷A2A受体拮抗剂研发多动症药物，但阿斯利康将把此药物用于癌症研发。阿斯利康将支付1000万美元首付款、超过5亿美元里程金和使用费。
诺和诺德与Genmab Genmab公司下的Duobody技术将被诺和诺德用于研发2个双特异抗体项目，其靶点未公开。诺和诺德将为每个项目支付200万美元首付款，以及支付2.5亿美元的排他性授权里程金，或者支付2亿美元的非排他性授权的里程金及使用费。
武田与Gencia 武田制药与Gencia基于线粒体拮抗剂的针对白血病及炎症的糖皮质激素受体药物达成合作，武田制药共将支付5亿美元的首付款、里程金及使用费。
【里程金】 五大收款方
本季度收到最大金额里程金者，包括Infinity、Neurimmune、Nektar、Genma和AGTC。
Infinity用于治疗顽固性无痛非霍奇金淋巴瘤的药物duvelisib的DYNAMO临床Ⅱ期目前已入组第120个病人，为此艾伯维支付给Infinity1.3亿美元里程金。此涉及金额达8.05亿美元的合作于2014年9月建立。
用于治疗阿兹海默症的aducanumab的临床Ⅲ期试验已启动，为此百健向Neurimmune支付了6000万美元里程金。此项专注于β淀粉样蛋白单抗疗法的合作于2007年11月建立，涉及金额3.8亿美元。
阿斯利康支付了Nektar4000万美元里程金。Nektar治疗疼痛伴随便秘的药物Moventig(naloxegol)在德国开始销售。这项合作于2009年9月建立，目前合同价值超过15亿美元，合作中还涉及另一个阿片类镇痛药NKTR-19。Moventig有望在2019年达到年销售3亿美元。
杨森制药为Genmab的多发性骨髓瘤药物Daratumumab在欧洲申报支付了1000万美元。欧洲药品管理局下的人用药品委员会(CHMP)对许可持有人制度的批准加速了此项目的评估过程。Genmab在2015年6月向美国FDA提交了BDL文件，基于美国的处方药申报者付费法案(PDUFA)，此药物的评审日不会晚于2016年3月9日，这个基于CD38靶点的IgG1K单克隆抗体交易于2012年8月达成，涉及金额11.35亿美元。
AGTC的rAAV2tYF-CB-hRS1，一种治疗X染色体相关的视网膜破裂的基因疗法，此基因在视网膜的结构中起到关键作用。在启动临床Ⅱ期后，AGTC收到百健500万美元里程金。此合作于2015年7月达成，涉及金额12亿美元，同时还包括一个临床前研发阶段的X染色体相关视网膜色素变性疗法。
【“终结者”】 涉及10亿大单
本季度有13个交易终止，其中包括一个估值10亿美元的交易，下面是部分交易。
艾伯维终止了与Galapagos估值13.7亿美元的合作。艾伯维在仔细研究了Galapagos的数据后，于2012年2月开始了这桩治疗类风湿关节炎的合作，Galapogos的JAK-1抑制剂filgotinib被认为在2020年有望年销售达到8亿美元。但是，艾伯维可能会更集中于研发其自有的类风湿关节炎JAK-1抑制剂药物ABT-494，其较为乐观的研发数据被披露后，艾伯维终止了合作。Filgotinib将按计划在2016年早期开始其临床Ⅲ期试验。分析师透露Galapagos正在寻找新的合作者。
Zosano终止了与礼来关于ZP-PTH的合作。ZP-PTH是一种日用型人类甲状旁腺激素透皮贴，用于治疗骨质疏松。日本监管当局要求公司递交更详细的研究，这将使产品在日本的上市推迟一年。Zosano将在2016年下半年开始其周用型的临床Ⅰ期。此合作涉及金额4.4亿美元，开始于2014年12月。
【获利者】 大型制药企业突出
第三季度最突出的交易仍然来自大型制药公司，特别是阿斯利康和赛诺菲，各自达成了17项和8项交易。以下选择一些交易重点介绍。
阿斯利康：迎来“收款季”
考虑到基于耐药菌恐怖活动的可能性，美国卫生及公共服务部与阿斯利康签署了5年的合同，美国将支付2.2亿美元用于支持阿斯利康推进其临床Ⅱ期的抗菌药物ATM-AVI，一种aztreonam与avibactam的联合用药。
Valeant将在第四季度支付阿斯利康1亿美元首付款、高达3.45亿美元里程金及利润分成，用于购买牛皮癣单抗药物brodalumab在全球的权益(除日本及个别亚洲地区外)。此IL-7A抗体于2015年7月在日本申报上市，将在年底申报美国市场。
Tilllotts Pharma支付了2.15亿美元的首付款，获得阿斯利康治疗克罗恩氏疾病的Entocort的除美国外的全球权益，此糖皮质激素药物目前已在欧洲主要地区获批上市。
健赞为阿斯利康的髓样甲状腺瘤药物凡德他尼(Caprelsa)支付了1.65亿美元首付款及1.35亿美元的里程金，这个VEGF受体抑制剂抗体去年的销售额超过5000万美元。
富士旗下的麒麟制药将与阿斯利康共同出资9000万美元(各自出资45000万美元)用于研发阿瓦斯汀的仿制药——VEGF受体单抗FKB-238。
ISIS制药从阿斯利康收到了6500万美元，用于共同研发反义药物治疗癌症、代谢类疾病和视觉疾病，未来里程金及使用费另计。
赛诺菲：收获潜在重磅药
Relypsa将通过赛诺菲的美国销售团队在未来2年内推销潜在的重磅炸弹药物patiromer calcium(RLY-5016)。此药物用于治疗高钾血症，血液中的钾水平过高将导致心脏骤停。赛诺菲将获得服务费和奖金，此聚钾药物有望在2020年达到销售额10亿美元。
赛诺菲与Evotec达成合作，共同研发beta细胞替代疗法产生胰岛素治疗糖尿病。Evotec将收到总共3.3亿美元的里程金和使用费。双方将与Apeiron Biologics共同开发免疫肿瘤疗法。赛诺菲在两年内将资助Evotec 2年内的研发经费以及2.2亿美元的里程金和使用费。合作方看中Aperion其在肿瘤领域的经验：今年6月，Apeiron的神经母细胞瘤IgG1单抗dinutuximab beta在欧洲申请上市。
四季度展望<<<
2015年四季度伊始，“Cortellis竞争情报”便源源不断地收录新的交易报告。10月份头几天的主要交易有以下几个：
XOMA把自己的TGFb抗体(癌症/纤维化靶点)，包括针对视网膜病变的XOMA-089，授权给诺华。XOMA收到3700万美元的首付款，里程金和使用费可能高达4.8亿美元。
阿斯特拉将为Immunomic Therapeutics的DNA疫苗(融合了溶酶体相关蛋白以便MHC-II型抗原结合，以治疗花生过敏)支付3亿美元的首付款及10%的使用费。
基因泰克获得Arvina的Protac技术(蛋白水解靶向嵌合体)，用于研发自身的多种疾病靶点，首付款未公开，里程金和使用费超过3亿美元。