试验基地在哪里？ 笔者以数据分析认为，即便目前BE项目价格大幅提升，仍然很有可能找不到愿意承接项目的基地或机构
在当前临床试验数据严查的背景下，对试验造假者的惩罚力度加大，今后临床试验基地和CRO将更愿意做质量更有保障且回报率更高的项目。
根据2015年11月发布的230号文和231号文，对于仿制药，原则上企业应采用体内生物等效性试验(BE)评价。对此，笔者所担心的是，将来会有多少临床试验基地或机构愿意承接BE项目？虽然现在BE项目的价格明显提升，但临床试验基地、CRO等会因BE项目的风险太高，而不愿轻易启动新项目。
备案数据分析：
试验研究启动有滞后性
CFDA发布的《国家食品药品监督管理总局关于药物临床试验信息平台的公告(2013年第28号)》要求，“凡获国家食品药品监督管理总局临床试验批件并在我国进行临床试验(含生物等效性试验、药代动力学试验、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期试验等)的，均应登陆信息平台，按要求进行临床试验登记与信息公示。”
根据CDE的药物临床试验登记与信息公示平台，截至2016年1月20日，平台登记的试验总数为4898项。按年度登记(获得CTR号)的临床试验总数，在CDE的药物临床登记的数量从2014年起逐年下降，即使2015年12月BE制放开，也没能挽回2015年下降的趋势。
根据2013年第28号，登记内容包括《药品注册管理办法》所要求的药物临床试验实施前备案资料以及其他用于社会公示与监督管理的信息，分为对社会公示和仅用于监督管理而不予公示两种性质。
对新获得药物临床试验批件的，申请人须在获批件后1个月内完成试验预登记，以获取试验唯一登记号；在第1例受试者入组前完成后续信息登记，并首次提交公示。获批件1年内未完成首次提交公示的，申请人须提交说明；3年内未完成首次提交公示的，批件自行废止。对已获得药物临床试验批件且批件有效的，申请人须在公告发布之日起3个月内完成信息登记。
在试验公示和查询中，在公示的CTR试验数有2921个，占CTR号总数的59.6%。其中2012年无数据；2013年公示的有1696个，占当年的CTR号数的55.5%；2014年628个，占当年CTR号数的68.6%；2015年595个，占当年CTR号数的67.1%；2016年公示的仅有2个。
比较2013年CDE临床批件数和公示CTR数可以发现——试验的启动有滞后性。如CTR20140014，试验专业题目为“三七通舒胶囊(肠溶微丸)人体生物等效性试验”，对应的临床申请受理号为“CYZB0910773”。其为2009年的受理号，2012年获批临床，2013年12月伦理委员会通过，2014年登记做生物等效性试验。
而且，临床试验公示的药品分类与受理号的分类不一致。如复方甘草酸苷片(CTR20140379和CTR20131970)、拉米夫定片(CTR20130408)都属于中药/天然药物。但是，对应的公示号为CTR20150006、CTR20130319的拉米夫定片却属于化学药品。
公示的数据是按生物等效性试验、药代动力学试验、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期试验一个临床试验对应一个临床试验方案编号，进行相应试验信息登记的。1.1类新药对应的临床批件只有1个，但CTR号数则是多个。因此，新药申报的实际CTR数应较临床批件数多。
自查数据分析：
自查样本与实际情况吻合
本次自查数据中，根据《国家食品药品监督管理总局关于药物临床试验机构和合同研究组织开展临床试验情况的公告(2015年第172号)》，承接人体生物等效性试验和Ⅰ期临床试验的临床试验机构20家以上的企业共7家。其中，中南大学湘雅三医院自查承接的项目最多，在CDE公示的同类项目总数也最多。目前中南大学湘雅三医院公示仍在进行中的项目有7个，其中3个项目已经招募完成。
临床试验机构承担了临床试验数据自查中Ⅱ、Ⅲ期药物临床试验60项以上的有13家，其中四川大学华西医院排名第一。四川大学华西医院目前在进行中的临床试验共296个CTR公示号，其中Ⅱ期40个，Ⅲ期50个。值得注意的是天津中医药大学第一附属医院承接了很多中药Ⅱ、Ⅲ期药物临床试验。
公告不批准的临床医院中，华中科技大学同济医学院附属协和医院127个，中南大学湘雅三医院123个，山东大学齐鲁医院115个，辽宁中医药大学附属第二医院95个，中国人民解放军第四军医大学第一附属医院73个，苏州大学附属第二医院56个，广州市精神病医院14个，蚌埠医学院附属医院在进行中的CTR号数11个，中国人民解放军第四五八医院1个。以上临床基地都是临床试验研究的主要集中地。而试验进行得越多，如果以往规则执行并不严谨的话，那么试验数据出纰漏的概率就会增加。
6家CRO承接临床试验数量20项以上，分别是广州博济新药临床研究中心(70项)、沈阳亿灵医药科技有限公司(46项)、安徽万邦医药科技有限公司(41项)、上海凯锐斯生物科技有限公司(28项)、北京万全阳光医学技术有限公司(27项)、杭州泰格医药科技股份有限公司(22项)。目前公示的查询中没有提供CRO机构的查询。能查询到的申办者是广州博济对应的CTR数有9个，沈阳亿灵的1个，北京万全2个，泰格的23个，其余企业无对应数据。
头脑风暴<<<
两个难以绕开的困境
1.SOPs如何执行到位？
自查的问题归根到底就是临床试验操作没有按照法规和SOPs流程办事。目前国内的SOPs多数是照搬国外同行标准，非常不接地气，而且时常变更，很难将纸面上的SOPs执行到位。
我国要求临床研究者必须“在医疗机构中具有相应专业技术职务任职和行医资格”，亦即临床处方医生。由于项目紧迫性和结果导向，“研究者不遵从已批准的方案或有关法规进行临床试验时，申办者应指出以求纠正，如情况严重或坚持不改，则应终止研究者参加临床试验并向药品监督管理部门报告”的情况基本很难发生。临床检察员很难要求研究者按照SOPs行事，这进一步加大了SOPs的执行难度。
2.BE临床基地何去何从？
虽然2015年底的临床批件是批量放出的，但目前公示做生物等效性试验只有1个，为硫酸沙丁胺醇吸入气雾剂(受理号：CYHS1201868)。此产品是2014年获批临床，2015年7月过伦理。由于过伦理委员会审核需要一段时间，预计目前仍未有一家2015年年底获批临床的项目开始做BE。
目前BE试验的价格已翻数倍，但此翻倍投入未必是用于临床规范化所增加的管理成本，更多的或许是用来推动研究者、临床试验基地和伦理委员会做BE试验的意愿。
研究者、临床试验基地和伦理委员会之所以没兴趣做BE试验，是因为CFDA的自查从严，对试验造假者惩罚加重，临床试验基地和研究者博弈后，会更愿意做质量更有保障的药品且回报率更高的项目。现在BE项目价格虽然提升，但临床试验基地和研究者认为国内企业仿制药的质量一般，BE项目的风险系数太高，不愿轻易启动新项目，合同研究组织也不敢轻易承诺项目的启动时间。 (■本报特约撰稿 苏亦)
根据2015年11月发布的230号文和231号文，对于仿制药，原则上企业应采用体内生物等效性试验(BE)评价。对此，笔者所担心的是，将来会有多少临床试验基地或机构愿意承接BE项目？虽然现在BE项目的价格明显提升，但临床试验基地、CRO等会因BE项目的风险太高，而不愿轻易启动新项目。
备案数据分析：
试验研究启动有滞后性
CFDA发布的《国家食品药品监督管理总局关于药物临床试验信息平台的公告(2013年第28号)》要求，“凡获国家食品药品监督管理总局临床试验批件并在我国进行临床试验(含生物等效性试验、药代动力学试验、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期试验等)的，均应登陆信息平台，按要求进行临床试验登记与信息公示。”
根据CDE的药物临床试验登记与信息公示平台，截至2016年1月20日，平台登记的试验总数为4898项。按年度登记(获得CTR号)的临床试验总数，在CDE的药物临床登记的数量从2014年起逐年下降，即使2015年12月BE制放开，也没能挽回2015年下降的趋势。
根据2013年第28号，登记内容包括《药品注册管理办法》所要求的药物临床试验实施前备案资料以及其他用于社会公示与监督管理的信息，分为对社会公示和仅用于监督管理而不予公示两种性质。
对新获得药物临床试验批件的，申请人须在获批件后1个月内完成试验预登记，以获取试验唯一登记号；在第1例受试者入组前完成后续信息登记，并首次提交公示。获批件1年内未完成首次提交公示的，申请人须提交说明；3年内未完成首次提交公示的，批件自行废止。对已获得药物临床试验批件且批件有效的，申请人须在公告发布之日起3个月内完成信息登记。
在试验公示和查询中，在公示的CTR试验数有2921个，占CTR号总数的59.6%。其中2012年无数据；2013年公示的有1696个，占当年的CTR号数的55.5%；2014年628个，占当年CTR号数的68.6%；2015年595个，占当年CTR号数的67.1%；2016年公示的仅有2个。
比较2013年CDE临床批件数和公示CTR数可以发现——试验的启动有滞后性。如CTR20140014，试验专业题目为“三七通舒胶囊(肠溶微丸)人体生物等效性试验”，对应的临床申请受理号为“CYZB0910773”。其为2009年的受理号，2012年获批临床，2013年12月伦理委员会通过，2014年登记做生物等效性试验。
而且，临床试验公示的药品分类与受理号的分类不一致。如复方甘草酸苷片(CTR20140379和CTR20131970)、拉米夫定片(CTR20130408)都属于中药/天然药物。但是，对应的公示号为CTR20150006、CTR20130319的拉米夫定片却属于化学药品。
公示的数据是按生物等效性试验、药代动力学试验、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期试验一个临床试验对应一个临床试验方案编号，进行相应试验信息登记的。1.1类新药对应的临床批件只有1个，但CTR号数则是多个。因此，新药申报的实际CTR数应较临床批件数多。
自查数据分析：
自查样本与实际情况吻合
本次自查数据中，根据《国家食品药品监督管理总局关于药物临床试验机构和合同研究组织开展临床试验情况的公告(2015年第172号)》，承接人体生物等效性试验和Ⅰ期临床试验的临床试验机构20家以上的企业共7家。其中，中南大学湘雅三医院自查承接的项目最多，在CDE公示的同类项目总数也最多。目前中南大学湘雅三医院公示仍在进行中的项目有7个，其中3个项目已经招募完成。
临床试验机构承担了临床试验数据自查中Ⅱ、Ⅲ期药物临床试验60项以上的有13家，其中四川大学华西医院排名第一。四川大学华西医院目前在进行中的临床试验共296个CTR公示号，其中Ⅱ期40个，Ⅲ期50个。值得注意的是天津中医药大学第一附属医院承接了很多中药Ⅱ、Ⅲ期药物临床试验。
公告不批准的临床医院中，华中科技大学同济医学院附属协和医院127个，中南大学湘雅三医院123个，山东大学齐鲁医院115个，辽宁中医药大学附属第二医院95个，中国人民解放军第四军医大学第一附属医院73个，苏州大学附属第二医院56个，广州市精神病医院14个，蚌埠医学院附属医院在进行中的CTR号数11个，中国人民解放军第四五八医院1个。以上临床基地都是临床试验研究的主要集中地。而试验进行得越多，如果以往规则执行并不严谨的话，那么试验数据出纰漏的概率就会增加。
6家CRO承接临床试验数量20项以上，分别是广州博济新药临床研究中心(70项)、沈阳亿灵医药科技有限公司(46项)、安徽万邦医药科技有限公司(41项)、上海凯锐斯生物科技有限公司(28项)、北京万全阳光医学技术有限公司(27项)、杭州泰格医药科技股份有限公司(22项)。目前公示的查询中没有提供CRO机构的查询。能查询到的申办者是广州博济对应的CTR数有9个，沈阳亿灵的1个，北京万全2个，泰格的23个，其余企业无对应数据。
头脑风暴<<<
两个难以绕开的困境
1.SOPs如何执行到位？
自查的问题归根到底就是临床试验操作没有按照法规和SOPs流程办事。目前国内的SOPs多数是照搬国外同行标准，非常不接地气，而且时常变更，很难将纸面上的SOPs执行到位。
我国要求临床研究者必须“在医疗机构中具有相应专业技术职务任职和行医资格”，亦即临床处方医生。由于项目紧迫性和结果导向，“研究者不遵从已批准的方案或有关法规进行临床试验时，申办者应指出以求纠正，如情况严重或坚持不改，则应终止研究者参加临床试验并向药品监督管理部门报告”的情况基本很难发生。临床检察员很难要求研究者按照SOPs行事，这进一步加大了SOPs的执行难度。
2.BE临床基地何去何从？
虽然2015年底的临床批件是批量放出的，但目前公示做生物等效性试验只有1个，为硫酸沙丁胺醇吸入气雾剂(受理号：CYHS1201868)。此产品是2014年获批临床，2015年7月过伦理。由于过伦理委员会审核需要一段时间，预计目前仍未有一家2015年年底获批临床的项目开始做BE。
目前BE试验的价格已翻数倍，但此翻倍投入未必是用于临床规范化所增加的管理成本，更多的或许是用来推动研究者、临床试验基地和伦理委员会做BE试验的意愿。
研究者、临床试验基地和伦理委员会之所以没兴趣做BE试验，是因为CFDA的自查从严，对试验造假者惩罚加重，临床试验基地和研究者博弈后，会更愿意做质量更有保障的药品且回报率更高的项目。现在BE项目价格虽然提升，但临床试验基地和研究者认为国内企业仿制药的质量一般，BE项目的风险系数太高，不愿轻易启动新项目，合同研究组织也不敢轻易承诺项目的启动时间。 (■本报特约撰稿 苏亦)