耐药结核病治疗方案
首都医科大学附属北京胸科医院 初乃惠
千年来由于没有有效的抗结核治疗药物，在上个世纪40年代以前是人类死亡的主要疾病。自从1943年链霉素发现以来，结核病治疗进入了化疗时代，到上个世纪60年代，共有十余种抗结核药物问世，结核病疫情得到有效控制。
但随着抗结核药物应用时间的延长，耐药问题逐渐成为结核病控制的主要问题，使全球结核病疫情变得十分严峻。我国每年有12万耐药结核病患者，患者人数居世界第二位。
千年来由于没有有
世界卫生组织2014年出版的《耐药结核病规划管理指南伙伴手册》对抗结核药物进行了重新分类，仍然分为5组药物，见下表：
, http://www.100md.com
说明：a利福布丁主要用于合用蛋白酶抑制剂药物的患者；利福喷丁用于结核潜伏感染的治疗；b链霉素不作为二线抗结核注射剂药物；c加替沙星可引起较严重的糖尿病或血糖代谢紊乱，在某些国家已禁止使用和销售；d氧氟沙星的生物活性低，不再作为第三组药物；e特立齐酮研究资料较少，且与环丝氨酸局域相同的抗结核活性；f克拉维酸，单用仅有微弱的活性，但合用后可提高药物活性，常作为亚胺培南西司他丁和美罗培南的辅助药物；g氨硫脲和克拉霉素相关资料少，所以有些专家并不推荐两种药物作为第五组抗结核药物。
耐药结核病的分类
为了更好地制定耐药结核病治疗方案，WHO将耐药结核病分为几下几种类型：单耐药(mono-resistance)，结核病人感染的结核杆菌体外被证实对一种一线抗结核药物耐药；多耐药(poly-resistance)，结核病人感染的结核杆菌体外被证实对不包括异烟肼、利福平在内的一种以上的一线抗结核药物耐药；耐多药(multi-drug resistance)，结核病人感染的结核杆菌体外被证实至少对异烟肼、利福平耐药；广泛耐药结核病(extensive-drug resistance)，即对异烟肼和利福平耐药或、任何的一种注射剂耐药或对任何一种氟喹诺酮类药物耐药。这些分类对我们制定耐药结核病非常有帮助。
, 百拇医药
治疗方案的制定原则
1、耐多药方案中至少要包括4种可能有效的抗结核药物(应包括注射类抗结核药物和吡嗪酰胺)；
2、不使用交叉耐药的药物：A所有利福类药物，B氟喹诺酮类具有可变的交叉耐药，低代耐药，高代有效，C卡那霉素和阿米卡星完全交叉；
3、排除对病人不安全的药物：A已知严重过敏或不耐受，B有严重副作用。C药物的质量不明；
4、根据功效，选用高效的药物；
5、药物不良反应的预防、检测和处理；
6、MDR-TB的早期诊断和及时治疗是取得良好疗效的重要因素。
治疗方案的选择
, 百拇医药
1、标准化治疗：使用有代表性的、病人分类明确的耐药监测资料设计治疗方案。同一组或同一类的病人使用同一方案
2、标准化治疗+个体化治疗：治疗初始，某一组的所有病人使用根据有代表性的耐药监测资料所设计的相同方案。得到药敏试验结果后再调整方案
3、经验性治疗+个体化治疗：每一方案都根据病人的治疗史进行个体化的设计，当得到药敏结果后再作调整。
治疗方案推荐
1、单耐药治疗方案
(1)单耐H
方案1：6-9REZ
方案2：病变广泛，6REZV，加用喹诺酮类药物
, 百拇医药
方案3：不能耐受Z，12REV
(2)单耐R
方案1：12-18HEV Z(Z至少2月)
方案2：病变广泛，加2月注射剂，12-18HEV Z(Z至少2月)
方案3：9HZS(或另一种注射剂)
2、多耐药治疗方案
(1)H(±S)耐药：治疗方案：R+Z+E(+/-FQ)，6-9月，建议：0，2，3月检测Xpert，一旦诊断MDR，则转入MDR治疗管理
(2)H+E(+/-S)耐药：治疗方案：R+Z+FQ)，9-12月，前3个月使用1个二线注射剂，建议：0，2，3月检测Xpert，一旦诊断MDR，则转入MDR治疗管理
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(3)H+E+Z(+/-S)耐药：治疗方案：R+FQ+Pto+2-3个月注射剂(+/-Z)，长疗程(6个月)二线注射剂用于严重病例，如果Z的药敏结果未知，建议加用Z，建议：0，2，3月检测Xpert，及二线药物DST，2月末培养阳性重复DST，一旦诊断MDR，则转入MDR治疗管理
3、耐多药结核病治疗方案
第一步，第二组注射药物；
第二步，第三组喹诺酮类；
第三步，加用第四组药物；
第四步，第一组药物敏感药物(如ZE)；
第五步，无法从前四组药物选择4-6种药物，考虑使用第五组药物，如氯法齐明、安灭菌、泰能、大剂量H，直到方案包括4-6种敏感药物。
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4、广泛耐药结核病
第一步，选择所有可利用的第一组药物加一种敏感的注射剂；
第二步，第四组药物中的三种药物；
第三步，无法从前四组药物选择4-6种药物，考虑使用第五组药物，如氯法齐明、安灭菌、泰能、大剂量H。
耐药结核病的外科治疗
病变局限单侧肺或一个肺叶时，切除局部或全肺；手术治疗尽早进行，术前至少化疗2个月，仍需12~24月化疗；MDR-TB治疗4~6个月痰培养持续阳性和/或耐药品种多，单纯化疗不可能治愈的情况下考虑手术治疗。
延伸阅读
, 百拇医药 结核关怀国际标准-2014年第3版(节选)
标准1：保证早诊断。延误诊断的原因：患者不知道去哪里就诊；医生没有考虑到结核；缺少更敏感的诊断方法。
标准2：送检标准。所有患者，包括儿童，在出现2周不明原因咳嗽时，或胸部影像学检查疑似结核时，都应该进行是否是结核的评估。
标准3：肺结核标本。所有患者，包括儿童在诊断疑似结核并可咳痰时，应送2份痰做涂片镜检或1份痰做Xpert MTB/RIF检测。当患者具有耐药结核的风险，或者合并HIV感染，或者病情严重时，应使用Xpert MTB/RIF做初始诊断。
标准4：肺外结核标本。所有患者，包括儿童，当疑似肺外结核时，应将取疑似感染部位的标本，进行微生物或组织学检查。当疑似结核性脑膜炎时，因为对快速诊断的需求尤为迫切，这时推荐应用Xpert MTB/RIF作为初始诊断。
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标准5：痰涂阴的疑似结核。当疑似肺结核患者，痰涂片阴性时，应进行Xpert MTB/RIF试验和/或结核培养进一步确认。当痰涂片和Xpert MTB/RIF试验结果均为阴性，但临床证据充足时，可在完成培养采样后，开始抗结核治疗。
标准6：儿童胸腔内结核。当所有儿童疑似患胸腔内(如肺、胸膜、纵膈、肺内区淋巴结)结核时，应对呼吸道分泌物(咳痰、诱导痰、胃液)进行彻底的微生物检查，包括涂片镜检、Xpert MTB/RIF试验和/或结核培养。
标准7：治疗调整及检测。当初始治疗结束时(2个月)，所有诊断为肺结核的患者(包括用快速分子试验诊断的患者)，均应进行再次涂片镜检，确认疗效。如果涂片结果阳性，应在3个月时复查。如果结果仍然为阳性，应使用快速分子药敏试验进行检测(如线性探针方法或Xpert MTB/RIF试验)。
标准8：多耐药性结核的诊断。对于多耐结核的高危人群：抗结核治疗3个月之后，痰涂片仍为阳性、治疗失败、治疗中途脱落患者、复发患者应使用Xpert MTB/RIF进行初始诊断。
《医学科学报》 (第11期 第17版 结核病), http://www.100md.com
千年来由于没有有效的抗结核治疗药物，在上个世纪40年代以前是人类死亡的主要疾病。自从1943年链霉素发现以来，结核病治疗进入了化疗时代，到上个世纪60年代，共有十余种抗结核药物问世，结核病疫情得到有效控制。
但随着抗结核药物应用时间的延长，耐药问题逐渐成为结核病控制的主要问题，使全球结核病疫情变得十分严峻。我国每年有12万耐药结核病患者，患者人数居世界第二位。
千年来由于没有有
世界卫生组织2014年出版的《耐药结核病规划管理指南伙伴手册》对抗结核药物进行了重新分类，仍然分为5组药物，见下表：
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说明：a利福布丁主要用于合用蛋白酶抑制剂药物的患者；利福喷丁用于结核潜伏感染的治疗；b链霉素不作为二线抗结核注射剂药物；c加替沙星可引起较严重的糖尿病或血糖代谢紊乱，在某些国家已禁止使用和销售；d氧氟沙星的生物活性低，不再作为第三组药物；e特立齐酮研究资料较少，且与环丝氨酸局域相同的抗结核活性；f克拉维酸，单用仅有微弱的活性，但合用后可提高药物活性，常作为亚胺培南西司他丁和美罗培南的辅助药物；g氨硫脲和克拉霉素相关资料少，所以有些专家并不推荐两种药物作为第五组抗结核药物。
耐药结核病的分类
为了更好地制定耐药结核病治疗方案，WHO将耐药结核病分为几下几种类型：单耐药(mono-resistance)，结核病人感染的结核杆菌体外被证实对一种一线抗结核药物耐药；多耐药(poly-resistance)，结核病人感染的结核杆菌体外被证实对不包括异烟肼、利福平在内的一种以上的一线抗结核药物耐药；耐多药(multi-drug resistance)，结核病人感染的结核杆菌体外被证实至少对异烟肼、利福平耐药；广泛耐药结核病(extensive-drug resistance)，即对异烟肼和利福平耐药或、任何的一种注射剂耐药或对任何一种氟喹诺酮类药物耐药。这些分类对我们制定耐药结核病非常有帮助。
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治疗方案的制定原则
1、耐多药方案中至少要包括4种可能有效的抗结核药物(应包括注射类抗结核药物和吡嗪酰胺)；
2、不使用交叉耐药的药物：A所有利福类药物，B氟喹诺酮类具有可变的交叉耐药，低代耐药，高代有效，C卡那霉素和阿米卡星完全交叉；
3、排除对病人不安全的药物：A已知严重过敏或不耐受，B有严重副作用。C药物的质量不明；
4、根据功效，选用高效的药物；
5、药物不良反应的预防、检测和处理；
6、MDR-TB的早期诊断和及时治疗是取得良好疗效的重要因素。
治疗方案的选择
, 百拇医药
1、标准化治疗：使用有代表性的、病人分类明确的耐药监测资料设计治疗方案。同一组或同一类的病人使用同一方案
2、标准化治疗+个体化治疗：治疗初始，某一组的所有病人使用根据有代表性的耐药监测资料所设计的相同方案。得到药敏试验结果后再调整方案
3、经验性治疗+个体化治疗：每一方案都根据病人的治疗史进行个体化的设计，当得到药敏结果后再作调整。
治疗方案推荐
1、单耐药治疗方案
(1)单耐H
方案1：6-9REZ
方案2：病变广泛，6REZV，加用喹诺酮类药物
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方案3：不能耐受Z，12REV
(2)单耐R
方案1：12-18HEV Z(Z至少2月)
方案2：病变广泛，加2月注射剂，12-18HEV Z(Z至少2月)
方案3：9HZS(或另一种注射剂)
2、多耐药治疗方案
(1)H(±S)耐药：治疗方案：R+Z+E(+/-FQ)，6-9月，建议：0，2，3月检测Xpert，一旦诊断MDR，则转入MDR治疗管理
(2)H+E(+/-S)耐药：治疗方案：R+Z+FQ)，9-12月，前3个月使用1个二线注射剂，建议：0，2，3月检测Xpert，一旦诊断MDR，则转入MDR治疗管理
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(3)H+E+Z(+/-S)耐药：治疗方案：R+FQ+Pto+2-3个月注射剂(+/-Z)，长疗程(6个月)二线注射剂用于严重病例，如果Z的药敏结果未知，建议加用Z，建议：0，2，3月检测Xpert，及二线药物DST，2月末培养阳性重复DST，一旦诊断MDR，则转入MDR治疗管理
3、耐多药结核病治疗方案
第一步，第二组注射药物；
第二步，第三组喹诺酮类；
第三步，加用第四组药物；
第四步，第一组药物敏感药物(如ZE)；
第五步，无法从前四组药物选择4-6种药物，考虑使用第五组药物，如氯法齐明、安灭菌、泰能、大剂量H，直到方案包括4-6种敏感药物。
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4、广泛耐药结核病
第一步，选择所有可利用的第一组药物加一种敏感的注射剂；
第二步，第四组药物中的三种药物；
第三步，无法从前四组药物选择4-6种药物，考虑使用第五组药物，如氯法齐明、安灭菌、泰能、大剂量H。
耐药结核病的外科治疗
病变局限单侧肺或一个肺叶时，切除局部或全肺；手术治疗尽早进行，术前至少化疗2个月，仍需12~24月化疗；MDR-TB治疗4~6个月痰培养持续阳性和/或耐药品种多，单纯化疗不可能治愈的情况下考虑手术治疗。
延伸阅读
, 百拇医药 结核关怀国际标准-2014年第3版(节选)
标准1：保证早诊断。延误诊断的原因：患者不知道去哪里就诊；医生没有考虑到结核；缺少更敏感的诊断方法。
标准2：送检标准。所有患者，包括儿童，在出现2周不明原因咳嗽时，或胸部影像学检查疑似结核时，都应该进行是否是结核的评估。
标准3：肺结核标本。所有患者，包括儿童在诊断疑似结核并可咳痰时，应送2份痰做涂片镜检或1份痰做Xpert MTB/RIF检测。当患者具有耐药结核的风险，或者合并HIV感染，或者病情严重时，应使用Xpert MTB/RIF做初始诊断。
标准4：肺外结核标本。所有患者，包括儿童，当疑似肺外结核时，应将取疑似感染部位的标本，进行微生物或组织学检查。当疑似结核性脑膜炎时，因为对快速诊断的需求尤为迫切，这时推荐应用Xpert MTB/RIF作为初始诊断。
, http://www.100md.com
标准5：痰涂阴的疑似结核。当疑似肺结核患者，痰涂片阴性时，应进行Xpert MTB/RIF试验和/或结核培养进一步确认。当痰涂片和Xpert MTB/RIF试验结果均为阴性，但临床证据充足时，可在完成培养采样后，开始抗结核治疗。
标准6：儿童胸腔内结核。当所有儿童疑似患胸腔内(如肺、胸膜、纵膈、肺内区淋巴结)结核时，应对呼吸道分泌物(咳痰、诱导痰、胃液)进行彻底的微生物检查，包括涂片镜检、Xpert MTB/RIF试验和/或结核培养。
标准7：治疗调整及检测。当初始治疗结束时(2个月)，所有诊断为肺结核的患者(包括用快速分子试验诊断的患者)，均应进行再次涂片镜检，确认疗效。如果涂片结果阳性，应在3个月时复查。如果结果仍然为阳性，应使用快速分子药敏试验进行检测(如线性探针方法或Xpert MTB/RIF试验)。
标准8：多耐药性结核的诊断。对于多耐结核的高危人群：抗结核治疗3个月之后，痰涂片仍为阳性、治疗失败、治疗中途脱落患者、复发患者应使用Xpert MTB/RIF进行初始诊断。
《医学科学报》 (第11期 第17版 结核病), http://www.100md.com