珍药炼成记 ——颈复康药业集团创新研发纪实
炼
□ 方剑春
生产车间。
计算机控制中药提取生产线。
颈复康药业集团药物研究院。
从承德市出发一路向北，3个多小时后进入内蒙古赤峰市。这座塞外小城是出关的第一站，此去便是“长河落日圆”的壮丽。然而，如今的赤峰却只有药香经久不变——内蒙古的道地药材从这里发往内地。
2014年，颈复康药业投资2.7亿元，兴建颈复康药业集团赤峰医药园区，园区占地6.3万平方米。
近年来，颈复康药业为求得绿色道地药材，还从越南、缅甸等国家进口珍稀药材，在河北、内蒙古、四川、云南等省区设立优质药材收购点，建立30多个道地药材种植基地，并通过旗下赤峰丹龙药业、赤峰颈复康医药、承德石药颈复康医药、颈复康大药房、赤峰荣兴堂药业等购销渠道，悄然编织成了一张道地药材采购网。
“药材好，药才好”。作为一家有着63年发展历史的风湿骨病类中药领军企业，颈复康药业在市场竞争中苦练内功，专注而低调。其主打产品经过不断打磨，就像是一件件经年的珍宝日臻完美，向世人展现中药特有的魅力。
集聚特色中药
上世纪六七十年代，一种名为“II号散”的医院制剂，备受唐山市煤矿工人的推崇。当时，唐山市以出产优质煤闻名全国。但煤矿工人却由于常年井下作业，身处不见光、潮湿的工作环境，腰腿痛发病率极高。“II号散”由华北煤炭医学院原院长郭晓庄教授依据祖传秘方所配制，他也是这一治疗腰椎病经典验方的第四代传人。为了让“II号散”发挥出最佳疗效，缓解矿工的职业病之苦，郭晓庄按照现代医学理论对“II号散”进行了20多年的再研究。
上世纪80年代，医院制剂面临市场转型。郭晓庄意识到，要想造福更多的风湿病患者，必须为“II号散”找一个可靠的“娘家”，实现工业化大生产。而此时，于1952年由7名老药工组建的承德市药品批发课，已经发展成承德市中药厂(颈复康药业前身)，以李沈明为代表的经营团队将企业发展定位在特色中药上，他们也正在苦苦寻觅中药良方。几经辗转，颈复康药业和郭晓庄走到了一起，技术转让一拍即合。1985年，“II号散”正式加盟颈复康药业产品群，更名为腰痛宁胶囊，由原河北省卫生厅批准上市。
“腰痛宁胶囊从工业化大生产上市那天起，它的组方、剂型、包装就已经是现代中药的模样，起点之高在中成药领域极为罕见。它的珍贵性可比作‘北方的云南白药’。”颈复康药业董事长李沈明说。
在特色中药发展思路引领下，一个个特色中药向承德聚集，每一个品种背后都有故事，最终形成颈复康药业今天的产品群。
颈复康颗粒是我国首个治疗颈椎病的药品。上世纪六七十年代，原电子工业部将“歪脖子病”列入本系统职业病。原电子工业部402医院有一个专治“歪脖子病”的汤药，疗效不错。当时的承德中药厂得到此消息后，在北京药学会的协助下，与402医院开展紧密合作，联合开发出该药的颗粒剂，并在北京积水潭医院、北京402医院等对其进行了大样本、多中心临床试验，取得了满意疗效。经专家审查通过，颈复康颗粒于1985年获得原河北省卫生厅批准上市。
除了以上两个产品，颈复康药业的蚁参蠲痹胶囊、清宫长春胶囊、肾骨胶囊等都来自名老中医精方或宫廷秘方。回首颈复康药业的发展历程，不难发现其从起步就不走寻常路。正如李沈明将颈复康药业战略定位为“特色中药、绿色中药、文化中药”，无论处于哪一个发展阶段，始终不变的是对中药的专注与初心。
创新研发有所为
近年来，我国药品注册与监管发生重大改革，临床价值成为市场认可的金标准。2015年，中药行业遭遇“酷寒”，增速低于医药全行业平均水平。然而，颈复康药业却逆势而上，主打产品腰痛宁胶囊销售增长了9.2%。颈复康药业总工程师王春民说，业绩增长动力来自于创新研发，颈复康药业的创新强调工艺技术升级换代和对药品作用机理的认识。一方面是产品必须首先获得临床疗效认可，另一方面要对患者用药安全负责。
事实上，颈复康药业为达到上述疗效与安全的两个目标，可谓上下求索。
腰痛宁胶囊上市之初并不被外界看好，原因是组方有先天“缺陷”。腰痛宁胶囊由10味药组成，其特色是重用风湿要药制马钱子，再配以麻黄、苍术、乳香、没药、土鳖虫、僵蚕、全蝎、川牛膝、甘草。尽管其治疗寒湿瘀阻经络所致的腰椎间盘突出、坐骨神经痛等疾病有很好的效果，但是马钱子为毒性药材，且占处方量40%，麻黄为国家管制药材，全蝎、土鳖虫均易引起不良反应。然而，数据显示，腰痛宁胶囊上市30年来，已经累计销售60亿粒，使用的患者达上亿人次，而不良反应发生率在中成药特别是涉毒麻类药品中却较低。
王春民认为，腰痛宁胶囊之所以广受患者的认可，源于其严格的质控体系。首先是严把道地药材采购关。颈复康药业不仅建立了境内外采购网，还建有自己的中药材种植养殖基地，并逐渐规模化、产业化。如2003年建立了内蒙古赤峰颈复康药材种植基地，现已发展到3000亩；2005年建立辽宁建平颈复康药材种植基地，现已发展到4000亩。从2000年开始，颈复康药业还发展当地优势药材种植及养殖，在承德市已经建成药材基地25个，主要发展品种包括北苍术、关黄柏、北豆根、土鳖虫、山桃仁、全蝎等在内的8个品种，其中仅北苍术种植基地就达到12个。
其次，在生产中，颈复康药业严格控制批次和批间产品质量的均一性。通过产品二次开发，控制住了毒麻药材具有疗效的安全精确剂量,并分别于1987年、2006年和2008年3次提升质量标准。“马钱子的主要成分是士的宁和马钱子碱。由于马钱子碱的含量非常少，同类药品只控制士的宁剂量，不控制马钱子碱。而我们是同时控制两种成分含量，并设定上下限为±9%，精度远远高于中国药典标准，与化药精度一样。”王春民说。
由于马钱子碱与士的宁的中毒量和有效量极为接近，治疗窗很窄，保持药品生产的均一度显得特别重要。为此，颈复康药业对腰痛宁胶囊10味药材的来源、产地、采购时间、季节等严格控制，并在中间物料混合等关键环节引入近红外检测技术，实现生产过程在线数据监控。同时，依靠计算机和化学计量学，最终将腰痛宁胶囊均一性理论控制值设定在±5%。2004~2005年间，腰痛宁胶囊率先开展大处方中药指纹图谱质量控制技术研究，并于2008年获得成功，受到国家药典委的肯定，指纹图谱药品标准载入中国药典。
第三，2012年，颈复康药业启动“腰痛宁胶囊上市后再评价标准研究和临床研究”工作，临床试验历时两年半，在国家GCP机构和三级、二级、基层医疗机构共计进行临床试验2520例，于2015年发布评价结果。结果表明，每粒腰痛宁胶囊中士的宁的含量控制在1.15~1.40mg，马钱子碱的含量控制在每粒0.55~0.90mg，较好地解决了“量效关系”和“量毒关系”，不良反应发生率仅为1.42%，且不良反应事项不超出已知的不良反应范围；根据中医理论辨证用药较辨病用药具有更好的安全性和有效性。
颈复康颗粒是一个有着21味药的超大处方中药，颈复康药业在其二次研发中把关注重点放在最佳剂型与有效成分上。比如,挥发油成分的含量测定一直是中药口服制剂的技术难题，国家有关标准至今没有要求测定挥发油的含量。但是，颈复康药业却花重金联合华东理工大学设计改造了挥发油的提取设备。目前，不仅颈复康颗粒能够测出挥发油含量，而且像川芎内脂等其他一些挥发性有效成分也能定量检测。
颈复康药业还在产品的工艺制法和生产设备上精益求精，采用日本干法造粒技术，在有效成分含量不变的情况下，将颗粒剂剂量从10克降到5克，大大提高了服药的便捷性。为此，国家发改委将颈复康颗粒生产线建设项目列入国家高技术产业化示范工程项目，给予1000万元资助，条件是生产线无偿对外开放，以推动中药现代化。为提高生产效率，颈复康颗粒采用德国包装设备，由原来的半手工包装变为全自动包装，不仅操作人员减少60%，而且减少了包装差错。在产品检验中，颈复康药业花巨资购买了高效液相色谱仪、气相色谱仪、原子吸收光谱仪等领先的检测仪器，为产品品质提供保障。
打造百年药企
走进颈复康药业厂区大门，中药绿植花团锦簇。在办公楼、车间，随处可见中医药知识介绍。李沈明说，颈复康药业每年定期举办中医药知识竞赛、诗歌朗诵会等，就是希望每一个车间、每一个部门都充满中医药文化，把中医药文化作为企业的文化精髓，共同努力做成百年药企。
承德市地处山区，中药资源丰富，不缺好产品，但缺机制和人才，企业要发展就要打破本地意识，以更开放、包容的心态吸引大公司和战略合作伙伴，拥抱各方资源。多年来，颈复康药业在发展中践行这一思想，用活了股权，其多元化合作伙伴成为一大亮点。
国企大鳄国药集团是在颈复康药业位居第三的股东，拥有珍稀药材资源优势，能为其提供人工麝香、羌活等珍稀药材；资本超人复星医药是其位居第二的股东，能为其提供国际化的视野和资本支持，复星旗下的连锁药店更能够为颈复康提供终端资源；医药行业排名前十的企业石药集团，与颈复康药业交叉持股，在销售领域合作紧密——石药集团河北医药配送中心帮助颈复康药业在河北省精耕细作；颈复康药业参股赤峰荣兴堂，在赤峰获得道地药材有限采购权……
按照李沈明的设想，“十三五”期间，颈复康药业要在装备、研发、质控水平方面再打造一个升级版，未来颈复康药业将在四大领域布局发力：一是成为中药风湿骨病龙头企业；二是携普罗布考、益心舒、降脂灵进军心脑血管口服制剂市场；三是通过收购进入医疗器械类市场；四是以健康事业部为主导，生产植物药、中药保健品，进军电商领域。除此以外，将为腰痛宁胶囊建设独立的生产车间，实现含毒麻类药品专区、专机、专人生产管理；开展普罗布考片剂一致性评价工作，拟建立5000平方米的片剂生产车间；投资3亿元建设新型实验大楼，通过计算机技术，对重金属、农残等指标进行控制，对相关产品实施特殊监管。
“现在，药品生产处于监管高压环境，全行业正在转型升级，药企只有承受压力，不断迎难而上，才能在‘十三五’期间站稳脚跟。”李沈明说。
60年一甲子。熬过最初的从无到有，经过大干快上的蓬勃发展，潜心锤炼的“珍药”正在造福于更多的患者，颈复康药业距离百年药企之梦已经越来越近。