肿瘤免疫治疗离我们有多远？
肿瘤免疫治疗离我们有多远？
本报记者 冯金灿
近日，2018年诺贝尔生理学或医学奖揭晓，美国免疫学家詹姆斯·艾利森和日本生物学家本庶佑因开创抑制负向免疫调节的癌症疗法而获奖。
那么，到底什么是肿瘤免疫治疗？肿瘤免疫治疗离我们有多远呢？
对晚期肺癌有奇效
82岁的李老先生被诊断为肺癌晚期，经过两个疗程的化疗依旧不见好转，气喘得厉害。由于年事已高，化疗的副作用使李老先生吃不消。实在没有办法，李老先生来到河南省肿瘤医院生物免疫治疗科，应用PD-1抗体治疗一个多月后，气喘症状明显好转。国庆节后，经过CT复查，李老先生的肿瘤缩小了一大半。目前，李老先生已经可以像正常人一样生活了。
“李老先生的就医经历，生动地反映了肿瘤免疫治疗方法对晚期肺癌的神奇效果。”河南省肿瘤医院生物免疫治疗科主任、省肿瘤生物治疗中心主任高全立说，“传统的肿瘤治疗方法是通过手术、放疗和化疗等外力来杀死癌细胞，肿瘤免疫治疗则是通过唤醒自体免疫力从内部攻击癌细胞，让晚期癌症患者有了新的治疗选择。”
肿瘤免疫治疗发展一波三折
据高全立介绍，100多年来，科学家一直试图通过免疫系统来对抗癌症。1893年，美国医生威廉·科利观察到一位骨肉瘤患者在经历一次严重的链球菌感染后，癌症竟然痊愈了。威廉·科利受到启发并发明了“科利毒素”，利用可诱导发热的细菌治疗了300多位癌症患者，其中一些患者得到治愈。这是历史上最早应用免疫方法治疗癌症的报道。
然而，由于时代的局限，“科利毒素”的治疗机制不明，效果的重复性也较差，在当时没有得到广泛认可。随着放疗和化疗在癌症治疗中的蓬勃发展，“科利毒素”遭到淘汰，威廉·科利医生所创造的治疗方法也被定性为“未经证实有效的治疗方法”。在以后的岁月中，尽管有无数的科学家梦想应用免疫方法治疗肿瘤，但均以失败告终。
20世纪90年代，肿瘤免疫治疗处在最艰难的时期。此时，学界的主流观点是，肿瘤细胞来自人体的正常细胞，缺乏抗原性，人体的免疫系统就不会像识别细菌和病毒一样识别肿瘤细胞。因此，所有尝试应用免疫治疗肿瘤的方法都不可能成功。绝大部分科学家都已经放弃了对肿瘤免疫治疗的研究。医生们认为，免疫治疗肿瘤不会有效，企业更不可能将资金投在肿瘤免疫治疗药物的开发上。
詹姆斯·艾利森教授坚信免疫方法能治疗肿瘤，于是坚持免疫系统和癌症的相互作用的研究。艾利森主要研究一种名为T细胞的白细胞。作为血液内白细胞的一种，T细胞拥有特殊受体，能够与那些“入侵者”表面的结构相结合，从而激活免疫系统，对肿瘤细胞进行攻击。在经历一次次失败后，艾利森最终开发的新药“伊匹单抗”挽救了成千上万的恶性黑色素瘤患者。研究取得的成功，极大地鼓舞了科学家的士气，引导了肿瘤免疫治疗的新方向，艾利森也因此获得诺贝尔生理学或医学奖。
日本的本庶佑教授的重要贡献在于他第一个发现了位于T细胞身上的另外一个制动器——重要免疫抑制受体分子PD-1。2013年，本庶佑依此开创了肿瘤免疫治疗。这一发现为PD-1阻断建立肿瘤免疫治疗原理做出了重大贡献，成果名列2013年《科学》年度十大科学突破之首。
值得一提的是，尽管本庶佑教授最早发现了PD-1分子，但是将其应用到肿瘤治疗中的大部分研究工作是由华人科学家陈列平教授来完成的。陈列平教授在PD-1抗体药物开发中做出了卓越贡献。
肿瘤免疫治疗实现多项突破
两位科学家的原创发现，为过去10年癌症治疗领域带来了一系列革命。
随着更多科学家的关注、参与，肿瘤免疫治疗也渐渐步入正轨并有了多项重要突破：如应用T细胞治疗血液肿瘤就取得了非常好的效果，美国药品管理部门已经批准了两款T细胞治疗药物，分别用于白血病和淋巴瘤的治疗；美国国家癌症研究所的罗森伯格教授多年来坚持应用TIL细胞治愈了很多恶性黑色素瘤患者；美国药品管理部门已批准DC疫苗用于晚期前列腺癌的治疗；溶瘤病毒疫苗也被批准用于恶性黑色素瘤的治疗。这些免疫治疗方法改变了当前肿瘤治疗的格局，肿瘤免疫治疗已经成为肿瘤治疗不可或缺的方法。
“随着越来越多的科学家投身到肿瘤免疫治疗的研究中，世界级的医药企业也纷纷斥巨资，投入到肿瘤免疫治疗药物的开发中，越来越多的肿瘤免疫机制被一一探明。”高全立说，“我们相信，更多的肿瘤免疫治疗药物被开发出来，人们利用免疫系统治愈癌症的希望变得越来越大。”
我国相关研究起步晚正奋起直追
相比于国外对肿瘤免疫治疗的十几年研究，我国在这个领域的研究相对滞后。艾利森教授发明的“伊匹单抗”药物，2011年即在美国获得批准并应用于恶性黑色素瘤的治疗，而我国目前仍未批准该药的临床应用。2014年，欧美及日本等发达国家已批准PD-1抗体用于癌症的治疗，而我国今年9月才批准第一个PD-1抗体药物——奥德武，用于肺癌的治疗。这些因素使得我国肿瘤免疫治疗的临床研究远远落后于欧美等发达国家。
令人欣慰的是，我国已认识到肿瘤免疫治疗的重要性，很多新兴的高科技医药公司投入到肿瘤免疫治疗的药物开发中，并取得了初步的成绩。我国在T细胞治疗领域也取得了突出成就，开展的临床研究数量居世界首位，治疗水平仅次于美国，位居世界第二。
目前，河南的多家医院都开展了生物免疫治疗的临床试验。以郑州大学第一附属医院为例，该院已经开展6个临床试验，其中血液系统的免疫治疗方法的疗效和国际上公布的疗效非常接近。
河南省最早成立临床免疫治疗专科的省肿瘤医院也非常重视肿瘤免疫治疗。2015年，省肿瘤医院生物免疫治疗科即开创了应用PD-1抗体联合免疫细胞治疗肾癌的方法，相比单用PD-1抗体治疗肾癌，其有效率增加了两倍之多，30多位患者经治疗后肿瘤大多消失。目前，省肿瘤医院生物免疫治疗科已通过PD-1抗体治疗了200多位癌症患者，积累了丰富的肿瘤免疫治疗经验。此外，省肿瘤医院生物免疫治疗科在河南省最早开展了通过T细胞治疗白血病、淋巴瘤及多发性骨髓瘤，并取得了良好的效果。
提高肿瘤免疫疗法有效率是关键
那么，肿瘤免疫疗法具体是如何起作用的呢？
艾利森教授发现，T细胞是一种免疫细胞，它能抵御各种外来病原体，还能及时清除体内的异常细胞，将恶性肿瘤扼杀在摇篮中。但是研究发现，癌症患者体内T细胞的功能是被抑制的，这才让肿瘤得到扩散。T细胞上有一种跨膜受体——CTLA-4(细胞毒T淋巴细胞相关抗原4)，在免疫系统防御攻击肿瘤细胞的过程中，起到制动器的角色，抑制CTLA-4分子，就有可能松开T细胞的“刹车”功能，解开抗肿瘤T细胞活性的抗体，并促使免疫系统攻击肿瘤细胞。
于是，艾利森设计了CTLA-4抗体来对付CTLA-4。2000年，第一款癌症免疫药物CTLA-4单克隆抗体——“伊匹单抗”问世，挽救了成千上万的恶性黑色素瘤患者。
本庶佑则发现了T细胞另外一个免疫抑制分子——PD-1。PD-1虽然拖累了T细胞，但也阻止了免疫细胞“滥杀无辜”。因此，科学家们开发了PD-1抑制剂，以恢复T细胞对肿瘤细胞的免疫力，达到治疗癌症的目的。很多用其他方法治疗失败的癌症患者，应用PD-1抗体治疗后又奇迹般地康复了。以PD-1抗体为基础的治疗也使得肿瘤治疗进入了“免疫治疗时代”。
高全立说，尽管目前肿瘤免疫治疗已经取得了巨大进展，相关研究也取得了诺贝尔生理学或医学奖，但我们应该清醒地认识到，PD-1抗体并不是神药，单用对大多数肿瘤的有效率只有20%~30%，且有一定的副作用。联合免疫治疗的有效率有所提高，但仍差强人意。如何提高免疫疗法有效率，使免疫疗法治疗肿瘤的可能性越来越大，是下一步研究的重中之重。因此，肿瘤免疫治疗仍有很远的路要走。
本报记者 冯金灿
近日，2018年诺贝尔生理学或医学奖揭晓，美国免疫学家詹姆斯·艾利森和日本生物学家本庶佑因开创抑制负向免疫调节的癌症疗法而获奖。
那么，到底什么是肿瘤免疫治疗？肿瘤免疫治疗离我们有多远呢？
对晚期肺癌有奇效
82岁的李老先生被诊断为肺癌晚期，经过两个疗程的化疗依旧不见好转，气喘得厉害。由于年事已高，化疗的副作用使李老先生吃不消。实在没有办法，李老先生来到河南省肿瘤医院生物免疫治疗科，应用PD-1抗体治疗一个多月后，气喘症状明显好转。国庆节后，经过CT复查，李老先生的肿瘤缩小了一大半。目前，李老先生已经可以像正常人一样生活了。
“李老先生的就医经历，生动地反映了肿瘤免疫治疗方法对晚期肺癌的神奇效果。”河南省肿瘤医院生物免疫治疗科主任、省肿瘤生物治疗中心主任高全立说，“传统的肿瘤治疗方法是通过手术、放疗和化疗等外力来杀死癌细胞，肿瘤免疫治疗则是通过唤醒自体免疫力从内部攻击癌细胞，让晚期癌症患者有了新的治疗选择。”
肿瘤免疫治疗发展一波三折
据高全立介绍，100多年来，科学家一直试图通过免疫系统来对抗癌症。1893年，美国医生威廉·科利观察到一位骨肉瘤患者在经历一次严重的链球菌感染后，癌症竟然痊愈了。威廉·科利受到启发并发明了“科利毒素”，利用可诱导发热的细菌治疗了300多位癌症患者，其中一些患者得到治愈。这是历史上最早应用免疫方法治疗癌症的报道。
然而，由于时代的局限，“科利毒素”的治疗机制不明，效果的重复性也较差，在当时没有得到广泛认可。随着放疗和化疗在癌症治疗中的蓬勃发展，“科利毒素”遭到淘汰，威廉·科利医生所创造的治疗方法也被定性为“未经证实有效的治疗方法”。在以后的岁月中，尽管有无数的科学家梦想应用免疫方法治疗肿瘤，但均以失败告终。
20世纪90年代，肿瘤免疫治疗处在最艰难的时期。此时，学界的主流观点是，肿瘤细胞来自人体的正常细胞，缺乏抗原性，人体的免疫系统就不会像识别细菌和病毒一样识别肿瘤细胞。因此，所有尝试应用免疫治疗肿瘤的方法都不可能成功。绝大部分科学家都已经放弃了对肿瘤免疫治疗的研究。医生们认为，免疫治疗肿瘤不会有效，企业更不可能将资金投在肿瘤免疫治疗药物的开发上。
詹姆斯·艾利森教授坚信免疫方法能治疗肿瘤，于是坚持免疫系统和癌症的相互作用的研究。艾利森主要研究一种名为T细胞的白细胞。作为血液内白细胞的一种，T细胞拥有特殊受体，能够与那些“入侵者”表面的结构相结合，从而激活免疫系统，对肿瘤细胞进行攻击。在经历一次次失败后，艾利森最终开发的新药“伊匹单抗”挽救了成千上万的恶性黑色素瘤患者。研究取得的成功，极大地鼓舞了科学家的士气，引导了肿瘤免疫治疗的新方向，艾利森也因此获得诺贝尔生理学或医学奖。
日本的本庶佑教授的重要贡献在于他第一个发现了位于T细胞身上的另外一个制动器——重要免疫抑制受体分子PD-1。2013年，本庶佑依此开创了肿瘤免疫治疗。这一发现为PD-1阻断建立肿瘤免疫治疗原理做出了重大贡献，成果名列2013年《科学》年度十大科学突破之首。
值得一提的是，尽管本庶佑教授最早发现了PD-1分子，但是将其应用到肿瘤治疗中的大部分研究工作是由华人科学家陈列平教授来完成的。陈列平教授在PD-1抗体药物开发中做出了卓越贡献。
肿瘤免疫治疗实现多项突破
两位科学家的原创发现，为过去10年癌症治疗领域带来了一系列革命。
随着更多科学家的关注、参与，肿瘤免疫治疗也渐渐步入正轨并有了多项重要突破：如应用T细胞治疗血液肿瘤就取得了非常好的效果，美国药品管理部门已经批准了两款T细胞治疗药物，分别用于白血病和淋巴瘤的治疗；美国国家癌症研究所的罗森伯格教授多年来坚持应用TIL细胞治愈了很多恶性黑色素瘤患者；美国药品管理部门已批准DC疫苗用于晚期前列腺癌的治疗；溶瘤病毒疫苗也被批准用于恶性黑色素瘤的治疗。这些免疫治疗方法改变了当前肿瘤治疗的格局，肿瘤免疫治疗已经成为肿瘤治疗不可或缺的方法。
“随着越来越多的科学家投身到肿瘤免疫治疗的研究中，世界级的医药企业也纷纷斥巨资，投入到肿瘤免疫治疗药物的开发中，越来越多的肿瘤免疫机制被一一探明。”高全立说，“我们相信，更多的肿瘤免疫治疗药物被开发出来，人们利用免疫系统治愈癌症的希望变得越来越大。”
我国相关研究起步晚正奋起直追
相比于国外对肿瘤免疫治疗的十几年研究，我国在这个领域的研究相对滞后。艾利森教授发明的“伊匹单抗”药物，2011年即在美国获得批准并应用于恶性黑色素瘤的治疗，而我国目前仍未批准该药的临床应用。2014年，欧美及日本等发达国家已批准PD-1抗体用于癌症的治疗，而我国今年9月才批准第一个PD-1抗体药物——奥德武，用于肺癌的治疗。这些因素使得我国肿瘤免疫治疗的临床研究远远落后于欧美等发达国家。
令人欣慰的是，我国已认识到肿瘤免疫治疗的重要性，很多新兴的高科技医药公司投入到肿瘤免疫治疗的药物开发中，并取得了初步的成绩。我国在T细胞治疗领域也取得了突出成就，开展的临床研究数量居世界首位，治疗水平仅次于美国，位居世界第二。
目前，河南的多家医院都开展了生物免疫治疗的临床试验。以郑州大学第一附属医院为例，该院已经开展6个临床试验，其中血液系统的免疫治疗方法的疗效和国际上公布的疗效非常接近。
河南省最早成立临床免疫治疗专科的省肿瘤医院也非常重视肿瘤免疫治疗。2015年，省肿瘤医院生物免疫治疗科即开创了应用PD-1抗体联合免疫细胞治疗肾癌的方法，相比单用PD-1抗体治疗肾癌，其有效率增加了两倍之多，30多位患者经治疗后肿瘤大多消失。目前，省肿瘤医院生物免疫治疗科已通过PD-1抗体治疗了200多位癌症患者，积累了丰富的肿瘤免疫治疗经验。此外，省肿瘤医院生物免疫治疗科在河南省最早开展了通过T细胞治疗白血病、淋巴瘤及多发性骨髓瘤，并取得了良好的效果。
提高肿瘤免疫疗法有效率是关键
那么，肿瘤免疫疗法具体是如何起作用的呢？
艾利森教授发现，T细胞是一种免疫细胞，它能抵御各种外来病原体，还能及时清除体内的异常细胞，将恶性肿瘤扼杀在摇篮中。但是研究发现，癌症患者体内T细胞的功能是被抑制的，这才让肿瘤得到扩散。T细胞上有一种跨膜受体——CTLA-4(细胞毒T淋巴细胞相关抗原4)，在免疫系统防御攻击肿瘤细胞的过程中，起到制动器的角色，抑制CTLA-4分子，就有可能松开T细胞的“刹车”功能，解开抗肿瘤T细胞活性的抗体，并促使免疫系统攻击肿瘤细胞。
于是，艾利森设计了CTLA-4抗体来对付CTLA-4。2000年，第一款癌症免疫药物CTLA-4单克隆抗体——“伊匹单抗”问世，挽救了成千上万的恶性黑色素瘤患者。
本庶佑则发现了T细胞另外一个免疫抑制分子——PD-1。PD-1虽然拖累了T细胞，但也阻止了免疫细胞“滥杀无辜”。因此，科学家们开发了PD-1抑制剂，以恢复T细胞对肿瘤细胞的免疫力，达到治疗癌症的目的。很多用其他方法治疗失败的癌症患者，应用PD-1抗体治疗后又奇迹般地康复了。以PD-1抗体为基础的治疗也使得肿瘤治疗进入了“免疫治疗时代”。
高全立说，尽管目前肿瘤免疫治疗已经取得了巨大进展，相关研究也取得了诺贝尔生理学或医学奖，但我们应该清醒地认识到，PD-1抗体并不是神药，单用对大多数肿瘤的有效率只有20%~30%，且有一定的副作用。联合免疫治疗的有效率有所提高，但仍差强人意。如何提高免疫疗法有效率，使免疫疗法治疗肿瘤的可能性越来越大，是下一步研究的重中之重。因此，肿瘤免疫治疗仍有很远的路要走。