血管肉瘤的治疗现状和未来方向
□田志超 河南省肿瘤医院
血管肉瘤是一种罕见的软组织肉瘤亚型，被认为起源于血管或淋巴管内皮细胞。血管肉瘤占所有肉瘤的比例不到1%。每年，每100万人中只有2~3例新发病例。
但是，血管肉瘤侵袭性强，患者总体预后差，中位总体生存期为30~50个月，5年生存率为10%~50%。血管肉瘤的罕见性和遗传异质性使其难以进入大型临床试验，所以建立对这种肉瘤的治疗指南以及开发新的治疗方法一直具有挑战性。
虽然大多数血管肉瘤病例是自发的，但医学界已经确定了几个危险因素。
这些危险因素包括：接触有毒物质(氯乙烯、二氧化钍、砷、合成代谢类固醇等)、先前的放射治疗、手术或放射治疗后出现的慢性淋巴水肿，以及若干遗传综合征等。
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血管肉瘤可发生于身体任何部位，但约60%发生于皮肤或浅表软组织，其余发生于较深的间充质组织或脏器。其最常见的发病部位包括头部、颈部、胸部、内脏和四肢，并可进一步细分为原发性血管肉瘤和继发性血管肉瘤。
皮肤血管肉瘤最常见于老年患者的头部和颈部，这可能与高日照有关。放射相关血管肉瘤已在接受大范围霍奇金淋巴瘤放疗的患者中被发现，而且越来越多的乳腺癌患者治疗后会再次罹患血管肉瘤，这可能是由于放疗是乳腺癌保乳治疗的一部分。放疗与血管肉瘤发展之间的中位间隔为7年。
由于早期皮肤血管肉瘤常见的紫色丘疹性病变与血管瘤相似，且初期生长可能具有潜在的危险性，因此诊断延迟导致了治疗困难。
外科广泛切除是治疗未转移血管肉瘤的主要方法，但在某些部位具有很大挑战性，如头部、颈部。此外，血管肉瘤浸润性强，常在原发灶外未发现卫星病灶，难以获得隐性手术切缘，导致局部复发频繁。
, 百拇医药
与大多数软组织肉瘤不同的是，组织学分级作为血管肉瘤预后因素的可靠性较低。为了提高这些具有挑战性的疾病的治疗效果，应该考虑采用包括放疗和全身化疗以及手术在内的多种治疗方法。
未转移且可切除的血管肉瘤的治疗
虽然局部可切除的血管肉瘤的唯一治疗方式是手术切除，但根据一些回顾性研究，添加放疗可能会提高局部控制率和患者生存率。
在一份67例血管肉瘤患者的报告中，在手术后加入放疗后，局部控制率和PFS(无进展生存期)明显改善，但没有生存益处。
在另一个48例头颈部血管肉瘤患者的回顾性分析中，患者手术加放疗的2年生存率是45.8%，那些仅接受手术或放射治疗的患者2年生存率是11.1%，手术和放疗均未接受的患者的2年生存率是0%。
, 百拇医药 相比之下，在另一组72例单一机构治疗的血管肉瘤患者中，43例患者在诊断时接受了手术治疗。与只接受放疗或化疗的患者相比，接受手术治疗的患者生存率更高。
在另一组69例局限性血管肉瘤患者中，19%的患者曾接受过乳房放疗。大多数这类患者接受了乳房切除术，没有再次进行放疗。与非放射相关的血管肉瘤相比，RFS(无复发生存期)无差异，中位RFS为37个月。
总的来说，由于在选择单独手术患者和辅助治疗患者时，存在固有的选择偏见，因此很难解释回顾性数据。无论如何，对于局限性血管肉瘤，治疗标准仍然是明确的。手术切除加上放射治疗可能至少会给局部控制带来一些好处，尤其是在手术范围较窄的情况下。虽然没有确切的数据支持辅助化疗后无复发生存率的改善，但是考虑到晚期或转移性血管肉瘤患者化疗后的显著反应，新辅助化疗可能被认为是不可切除的血管肉瘤患者的一种手术选择。这需要进一步的前瞻性试验来了解辅助治疗策略的任何长期潜在益处。
, 百拇医药 转移性血管肉瘤患者的治疗
由于血管肉瘤具有高侵袭性特征，20%~30%的患者会出现转移性疾病，约50%的局限性疾病患者会在较晚的时间发生转移。虽然对于转移性血管肉瘤的全身化疗还没有确定的治疗标准，但有几种活性细胞毒性和靶向治疗方案非常有效。
总的来说，转移性血管肉瘤治愈的可能性极小，而且往往是致命的。进一步的研究需要确定明确的遗传或临床生物标志物，以帮助进一步确定血管肉瘤患者的个体化最佳治疗方法。
一、多柔比星
目前，以多柔比星为基础的治疗方案被认为是高级别软组织肉瘤的一线治疗方案。
最近，对11个前瞻性EORTC(欧洲癌症治疗研究组织)临床试验的一线多柔比星保留方案的血管肉瘤患者进行的合并分析显示，与其他肉类组织学结果相似。
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在纳入分析的2665例患者中，108例患者发生了血管肉瘤，其反应率(RR)为25%(27/108)，而其余肉瘤患者的反应率为21%。血管肉瘤患者中位生存期为4.9个月，而其他肉瘤患者中位PFS为4.3个月。血管肉瘤患者的总生存期(OS)为9.9个月，其他肉瘤患者OS为12.0个月。血管肉瘤患者的1年生存率仅为41%，而其他肉瘤患者的1年生存率为50%。
重要的是，与单剂多柔比星相比，多柔比星和异环磷酰胺联合使用可改善PFS。同样，单因素分析表明，与单剂多柔比星相比，阿霉素和异环磷酰胺与改善OS相关。
聚乙二醇脂质体阿霉素(PLD)与传统阿霉素相比具有较低的毒性，在某些肉瘤的治疗中是一种很有吸引力的选择。
PLD在血管肉瘤的治疗中的应用经验有限，但在一些小型研究中已取得了良好的结果。在6例接受PLD治疗的血管肉瘤患者的回顾性研究中，有3例患者获得部分反应(PR)，2例患者疾病稳定(SD)。
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在一项研究中，21名患者接受了PLD治疗，总有效率(ORR)为33%。最后，在对血管肉瘤患者14年的回顾性分析中，11例PLD治疗的患者显示中位PFS为4.2个月。
因此，PLD可能是一种合理的策略，特别是对于不能耐受阿霉素更强毒性的血管肉瘤患者。
血管肉瘤是一种罕见的软组织肉瘤亚型，被认为起源于血管或淋巴管内皮细胞。血管肉瘤占所有肉瘤的比例不到1%。每年，每100万人中只有2~3例新发病例。
但是，血管肉瘤侵袭性强，患者总体预后差，中位总体生存期为30~50个月，5年生存率为10%~50%。血管肉瘤的罕见性和遗传异质性使其难以进入大型临床试验，所以建立对这种肉瘤的治疗指南以及开发新的治疗方法一直具有挑战性。
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二、紫杉醇
与几乎所有其他肉瘤亚型相比，血管肉瘤对紫杉烷类药物特别敏感。紫杉醇单药治疗被认为是血管肉瘤的有效治疗手段，常用于转移性疾病的一线或二线治疗。在一项二期临床研究中，30例接受紫杉醇每周治疗一次的血管肉瘤患者的整体反应率(ORR)为19%，中位PFS为4个月，OS为8个月。另一项回顾性研究是对32例晚期血管肉瘤患者，每星期或每3周用紫杉醇治疗一次。本研究的ORR为62%，中位PFS为7.6个月。然而，40%的患者曾接受过以多柔比星为基础的治疗方案。在一项较小的回顾性研究中，9名患者仅接受紫杉醇治疗，大多数患者每3周接受紫杉醇治疗，ORR为89%，中位PFS为5个月。在该研究中，9名患者中有4人也在之前接受了多柔比星化疗。
临床前数据显示血管内皮生长因子(VEGF)和受体在血管肉瘤中的过表达，抗VEGF单克隆抗体贝伐单抗在23例血管肉瘤患者的二期试验中产生了温和的反应。23例患者中有2例达到PR，另有11例为SD。考虑到单药紫杉醇的疗效，一项临床研究对50例血管肉瘤患者进行每周紫杉醇或紫杉醇联合贝伐单抗治疗。令人惊讶的是，单药紫杉醇组的ORR达45.8%，而联合用药组的ORR却降低到28.0%。两组的PFS相似(6.6个月)，而紫杉醇组的OS(19.5个月)较联合组(15.9个月)更长。在接受贝伐单抗治疗的患者中，有10人个3级或4级不良事件的毒性要高得多。笔者推测，至少在一定程度上，这一差异可能是由于前一项试验中有较多的放射相关性血管肉瘤患者所致，这表明与新生血管肉瘤相比，放射相关性血管肉瘤可能对化疗更敏感。
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吉西他滨联合多西紫杉醇是大多数肉瘤亚型的二线化疗方案。许多肉瘤研究证实，吉西他滨联合多西他赛的PFS和OS优于单纯吉西他滨。然而，另一项关于转移性或复发性平滑肌肉瘤的随机二期试验显示，吉西他滨/多西紫杉醇联合治疗，与单药吉西他滨治疗效果相似。在血管肉瘤中，对25例单药吉西他滨治疗的患者的回顾性研究显示，ORR为64%，中位PFS为7个月，OS为17个月。在吉西他滨/多西紫杉醇联合贝伐单抗的二期单臂开放标签试验中，纳入试验的5例血管肉瘤患者中，有3例患者反应较好。考虑到在研究中观察到的在紫杉醇中添加贝伐单抗的危害，这些发现是令人惊讶的，并且需要进一步的研究来确定贝伐单抗与吉西他滨联合使用的影响。
目前还不清楚多柔比星和紫杉醇联合化疗的最佳选择和顺序。一些研究表明，在头颈部皮肤血管肉瘤和辐射相关血管肉瘤中紫杉烷类药物的反应更高。然而，这在所有研究中并不一致。迄今为止，在血管肉瘤患者中还没有紫杉烷类药物和基于蒽环类药物的方案之间的前瞻性、面对面的比较试验。一些回顾性研究表明，两种主要的血管肉瘤治疗(应用紫杉烷类和蒽环类药物)的效果和生存率均相似。研究人员分析了149例转移性血管肉瘤患者的治疗结果，其中46.9%的患者接受了以多柔比星为基础的治疗方案，31.5%的患者接受了每周一次的紫杉醇治疗方案，10.7%的患者接受了其他方案(索拉非尼、铂基治疗方案、长春花碱、达卡巴嗪、异环磷酰胺、长春碱、环磷酰胺)。蒽环类和紫杉醇组的ORR分别为30.9%和45.5%。虽然蒽环类和紫杉醇组的PFS中值分别为3.9和5.6个月，但两者之间的OS差异无统计学意义，总体中位总生存期(mOS)达到11个月。值得注意的是，在本研究中，有8例患者在一线化疗后接受了转移瘤切除术(主要针对皮肤和软组织转移，也包括内脏部位)，而这一亚组未达到mOS，强调了手术在这种情况下的作用。
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在一项研究中，117名患者接受每周单用紫杉醇(64%)或阿霉素(36%)作为一线治疗方案。虽然两组间所有血管肉瘤类型的ORR均存在差异(紫杉醇53%，阿霉素29%，p=0.02)，但单独分析非皮肤性血管肉瘤患者时，RR无差异。然而，与阿霉素组(5.5个月，p=0.002)相比，紫杉醇组(10.3个月)的mOS值更高。值得注意的是，在这一特殊的回顾性研究中，两组患者的原发肿瘤部位存在显著差异，紫杉醇组比多柔比星组有更多的皮肤血管肉瘤患者。最后，研究人员对119例患者进行了回顾性研究，其中41%的患者接受了以多柔比星为基础的方案，38%的患者接受了紫杉烷类药物，8%的患者接受了索拉非尼或舒尼替尼，13%的患者接受了其他一线药物。在本研究中，一线治疗的选择不影响反应或生存率，所有组的结果相似。
总的来说，蒽环类药物和紫杉烷类药物对血管肉瘤都有显著的抑制作用，在大多数患者中应按顺序使用，但没有足够的数据支持其中一种作为最佳一线药物。
三、酪氨酸激酶抑制剂
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除了传统的细胞毒性化疗药物，酪氨酸激酶抑制剂(TKI)已被用于治疗血管肉瘤。研究人员对索拉非尼和血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)抑制剂的效果在转移性STS二期试验中进行了研究，纳入33例血管肉瘤患者。血管肉瘤患者的中位PFS为3.8个月，mOS为14.9个月。随后对41例血管肉瘤患者进行的索拉非尼二期临床试验效果较差，皮肤和内脏血管肉瘤患者的中位PFS分别为1.8和3.8个月，mOS分别是12.0和9.0个月，尤其是化疗效果差的患者。
帕唑帕尼是另一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，VEGFR、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)和血管内皮生长因子受体2(KDR)具有明显的抑制作用，对血管肉瘤患者有一定的疗效。一项针对转移性肉瘤的三期试验显示，帕唑帕尼具有一定的疗效，包括稳定病情和4.6个月的中位PFS，尽管没有OS的疗效。一项回顾性研究分析了血管肉瘤患者，包括40例接受帕唑帕尼治疗的血管肉瘤患者，大多数患者接受帕唑帕尼作为第二或更晚的治疗方案。观察到适度的获益包括3个月的中位PFS (95% CI 2.1~4.4)和9.9个月的mOS (95% CI 6.5~11.3)。更细分的亚型也显示了类似的结果，6例血管肉瘤患者的中位PFS为132天，5例皮肤血管肉瘤患者的中位PFS为94天，其中2例患者达到PR， 2例患者达到SD。帕唑帕尼目前正在招募血管肉瘤患者(NCT01462630)进行前瞻性临床试验。值得注意的是，舒尼替尼(sunitinib)是一种多靶点TKI，它也能抑制VEGFR和PDGFR，在大多数软组织肉瘤中，它的活性一般不高，但有几个病例报告显示血管肉瘤的预后良好，值得在临床试验中进一步研究。
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至少有一些证据表明了VEGFR在血管肉瘤中的重要性。另一个值得考虑的TKI是瑞戈非尼(regorafenib)：一种口服生物活性多激酶抑制剂，靶向目标包括VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3和PDGFR等，已被批准为胃肠道间质瘤治疗的第三线药物。在晚期肉瘤的regorafenib二期随机双盲安慰剂试验中，4名血管肉瘤患者在regorafenib组接受治疗，2名患者在“其他肉瘤”队列中接受安慰剂组治疗。“其他肉瘤”组的mOS分别为12.1个月(治疗组)和9.5个月(安慰剂组)，中位PFS分别为2.9个月和1.0个月。基于这些结果和其他TKI在血管肉瘤中的活性，regorafenib在难治性局部晚期或转移性血管肉瘤化疗中的二期试验正在招募患者(NCT02048722)。四、普萘洛尔
临床前数据显示，许多恶性血管肿瘤(包括血管肉瘤)表达高水平的肾上腺素能受体。以这些受体为靶点的药物如心得安，可抑制小鼠血管肉瘤细胞的生长。在文献中，有几个病例报告和接受试点研究的7名患者，其中普萘洛尔联合化疗取得了令人印象深刻的结果。在两个病例报告中，其中一个头颈部血管肉瘤患者接受了环磷酰胺化疗辅助普萘洛尔治疗，治疗3个月后获得PR，并持续13个月。另一例合并侵犯鼻中隔的血管肉瘤患者在治疗2个月内获得CR(完全缓解)。另一例复发/转移性血管肉瘤患者经普萘洛尔、塞来昔布、节律化疗(环磷酰胺、依托泊苷)2次循环治疗，获得CR并持续了20个月。在对7例复发/转移性疾病患者进行的初步研究中，长春新碱和甲氨蝶呤联合心得安治疗获得5例PR患者和2例CR患者，中位PFS为11个月(范围5~24个月)，mOS为16个月(范围10~30个月)。最后，一名广泛和多灶性皮肤血管肉瘤患者接受每周一次紫杉醇、普萘洛尔治疗，并最终接受放射治疗，获得了广泛的肿瘤消退。有趣的是，该患者最初接受普萘洛尔单药治疗，仅治疗一周后再次活检，结果显示，与预处理活检相比，肿瘤细胞增殖指数降低了34%。尽管在血管肉瘤的治疗中应用肾上腺素能阻断剂取得了这些令人印象深刻的结果，但仍需要进一步的研究来充分评估这种额外治疗的益处，因为大多数反应都是与细胞毒性化疗联合进行的。法国肉瘤组(NCT02732678)计划将普萘洛尔与计量固定剂量的环磷酰胺联合应用于局部进展期或转移性血管肉瘤患者的一期和二期试验。总 结
血管肉瘤是一种罕见的恶性肿瘤，其有效的管理需要肿瘤医学、外科和放射肿瘤学专家的共同参与。虽然局部疾病的治疗标准是手术整块切除(无论是否接受放射治疗)，但在复发或转移情况下的有效治疗仍然具有挑战性。随着对疾病生物学认识的提高，希望有更好的生物标志物能够指导血管肉瘤患者进行治疗选择，无论是采用传统疗法还是新兴的令人兴奋的新疗法。至关重要的是，只要有可能，血管肉瘤患者就应接受临床试验，尤其是联合治疗，以最终改善预后。
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血管肉瘤是一种罕见的软组织肉瘤亚型，被认为起源于血管或淋巴管内皮细胞。血管肉瘤占所有肉瘤的比例不到1%。每年，每100万人中只有2~3例新发病例。
但是，血管肉瘤侵袭性强，患者总体预后差，中位总体生存期为30~50个月，5年生存率为10%~50%。血管肉瘤的罕见性和遗传异质性使其难以进入大型临床试验，所以建立对这种肉瘤的治疗指南以及开发新的治疗方法一直具有挑战性。
虽然大多数血管肉瘤病例是自发的，但医学界已经确定了几个危险因素。
这些危险因素包括：接触有毒物质(氯乙烯、二氧化钍、砷、合成代谢类固醇等)、先前的放射治疗、手术或放射治疗后出现的慢性淋巴水肿，以及若干遗传综合征等。
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血管肉瘤可发生于身体任何部位，但约60%发生于皮肤或浅表软组织，其余发生于较深的间充质组织或脏器。其最常见的发病部位包括头部、颈部、胸部、内脏和四肢，并可进一步细分为原发性血管肉瘤和继发性血管肉瘤。
皮肤血管肉瘤最常见于老年患者的头部和颈部，这可能与高日照有关。放射相关血管肉瘤已在接受大范围霍奇金淋巴瘤放疗的患者中被发现，而且越来越多的乳腺癌患者治疗后会再次罹患血管肉瘤，这可能是由于放疗是乳腺癌保乳治疗的一部分。放疗与血管肉瘤发展之间的中位间隔为7年。
由于早期皮肤血管肉瘤常见的紫色丘疹性病变与血管瘤相似，且初期生长可能具有潜在的危险性，因此诊断延迟导致了治疗困难。
外科广泛切除是治疗未转移血管肉瘤的主要方法，但在某些部位具有很大挑战性，如头部、颈部。此外，血管肉瘤浸润性强，常在原发灶外未发现卫星病灶，难以获得隐性手术切缘，导致局部复发频繁。
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与大多数软组织肉瘤不同的是，组织学分级作为血管肉瘤预后因素的可靠性较低。为了提高这些具有挑战性的疾病的治疗效果，应该考虑采用包括放疗和全身化疗以及手术在内的多种治疗方法。
未转移且可切除的血管肉瘤的治疗
虽然局部可切除的血管肉瘤的唯一治疗方式是手术切除，但根据一些回顾性研究，添加放疗可能会提高局部控制率和患者生存率。
在一份67例血管肉瘤患者的报告中，在手术后加入放疗后，局部控制率和PFS(无进展生存期)明显改善，但没有生存益处。
在另一个48例头颈部血管肉瘤患者的回顾性分析中，患者手术加放疗的2年生存率是45.8%，那些仅接受手术或放射治疗的患者2年生存率是11.1%，手术和放疗均未接受的患者的2年生存率是0%。
, 百拇医药 相比之下，在另一组72例单一机构治疗的血管肉瘤患者中，43例患者在诊断时接受了手术治疗。与只接受放疗或化疗的患者相比，接受手术治疗的患者生存率更高。
在另一组69例局限性血管肉瘤患者中，19%的患者曾接受过乳房放疗。大多数这类患者接受了乳房切除术，没有再次进行放疗。与非放射相关的血管肉瘤相比，RFS(无复发生存期)无差异，中位RFS为37个月。
总的来说，由于在选择单独手术患者和辅助治疗患者时，存在固有的选择偏见，因此很难解释回顾性数据。无论如何，对于局限性血管肉瘤，治疗标准仍然是明确的。手术切除加上放射治疗可能至少会给局部控制带来一些好处，尤其是在手术范围较窄的情况下。虽然没有确切的数据支持辅助化疗后无复发生存率的改善，但是考虑到晚期或转移性血管肉瘤患者化疗后的显著反应，新辅助化疗可能被认为是不可切除的血管肉瘤患者的一种手术选择。这需要进一步的前瞻性试验来了解辅助治疗策略的任何长期潜在益处。
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由于血管肉瘤具有高侵袭性特征，20%~30%的患者会出现转移性疾病，约50%的局限性疾病患者会在较晚的时间发生转移。虽然对于转移性血管肉瘤的全身化疗还没有确定的治疗标准，但有几种活性细胞毒性和靶向治疗方案非常有效。
总的来说，转移性血管肉瘤治愈的可能性极小，而且往往是致命的。进一步的研究需要确定明确的遗传或临床生物标志物，以帮助进一步确定血管肉瘤患者的个体化最佳治疗方法。
一、多柔比星
目前，以多柔比星为基础的治疗方案被认为是高级别软组织肉瘤的一线治疗方案。
最近，对11个前瞻性EORTC(欧洲癌症治疗研究组织)临床试验的一线多柔比星保留方案的血管肉瘤患者进行的合并分析显示，与其他肉类组织学结果相似。
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在纳入分析的2665例患者中，108例患者发生了血管肉瘤，其反应率(RR)为25%(27/108)，而其余肉瘤患者的反应率为21%。血管肉瘤患者中位生存期为4.9个月，而其他肉瘤患者中位PFS为4.3个月。血管肉瘤患者的总生存期(OS)为9.9个月，其他肉瘤患者OS为12.0个月。血管肉瘤患者的1年生存率仅为41%，而其他肉瘤患者的1年生存率为50%。
重要的是，与单剂多柔比星相比，多柔比星和异环磷酰胺联合使用可改善PFS。同样，单因素分析表明，与单剂多柔比星相比，阿霉素和异环磷酰胺与改善OS相关。
聚乙二醇脂质体阿霉素(PLD)与传统阿霉素相比具有较低的毒性，在某些肉瘤的治疗中是一种很有吸引力的选择。
PLD在血管肉瘤的治疗中的应用经验有限，但在一些小型研究中已取得了良好的结果。在6例接受PLD治疗的血管肉瘤患者的回顾性研究中，有3例患者获得部分反应(PR)，2例患者疾病稳定(SD)。
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在一项研究中，21名患者接受了PLD治疗，总有效率(ORR)为33%。最后，在对血管肉瘤患者14年的回顾性分析中，11例PLD治疗的患者显示中位PFS为4.2个月。
因此，PLD可能是一种合理的策略，特别是对于不能耐受阿霉素更强毒性的血管肉瘤患者。
血管肉瘤是一种罕见的软组织肉瘤亚型，被认为起源于血管或淋巴管内皮细胞。血管肉瘤占所有肉瘤的比例不到1%。每年，每100万人中只有2~3例新发病例。
但是，血管肉瘤侵袭性强，患者总体预后差，中位总体生存期为30~50个月，5年生存率为10%~50%。血管肉瘤的罕见性和遗传异质性使其难以进入大型临床试验，所以建立对这种肉瘤的治疗指南以及开发新的治疗方法一直具有挑战性。
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二、紫杉醇
与几乎所有其他肉瘤亚型相比，血管肉瘤对紫杉烷类药物特别敏感。紫杉醇单药治疗被认为是血管肉瘤的有效治疗手段，常用于转移性疾病的一线或二线治疗。在一项二期临床研究中，30例接受紫杉醇每周治疗一次的血管肉瘤患者的整体反应率(ORR)为19%，中位PFS为4个月，OS为8个月。另一项回顾性研究是对32例晚期血管肉瘤患者，每星期或每3周用紫杉醇治疗一次。本研究的ORR为62%，中位PFS为7.6个月。然而，40%的患者曾接受过以多柔比星为基础的治疗方案。在一项较小的回顾性研究中，9名患者仅接受紫杉醇治疗，大多数患者每3周接受紫杉醇治疗，ORR为89%，中位PFS为5个月。在该研究中，9名患者中有4人也在之前接受了多柔比星化疗。
临床前数据显示血管内皮生长因子(VEGF)和受体在血管肉瘤中的过表达，抗VEGF单克隆抗体贝伐单抗在23例血管肉瘤患者的二期试验中产生了温和的反应。23例患者中有2例达到PR，另有11例为SD。考虑到单药紫杉醇的疗效，一项临床研究对50例血管肉瘤患者进行每周紫杉醇或紫杉醇联合贝伐单抗治疗。令人惊讶的是，单药紫杉醇组的ORR达45.8%，而联合用药组的ORR却降低到28.0%。两组的PFS相似(6.6个月)，而紫杉醇组的OS(19.5个月)较联合组(15.9个月)更长。在接受贝伐单抗治疗的患者中，有10人个3级或4级不良事件的毒性要高得多。笔者推测，至少在一定程度上，这一差异可能是由于前一项试验中有较多的放射相关性血管肉瘤患者所致，这表明与新生血管肉瘤相比，放射相关性血管肉瘤可能对化疗更敏感。
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吉西他滨联合多西紫杉醇是大多数肉瘤亚型的二线化疗方案。许多肉瘤研究证实，吉西他滨联合多西他赛的PFS和OS优于单纯吉西他滨。然而，另一项关于转移性或复发性平滑肌肉瘤的随机二期试验显示，吉西他滨/多西紫杉醇联合治疗，与单药吉西他滨治疗效果相似。在血管肉瘤中，对25例单药吉西他滨治疗的患者的回顾性研究显示，ORR为64%，中位PFS为7个月，OS为17个月。在吉西他滨/多西紫杉醇联合贝伐单抗的二期单臂开放标签试验中，纳入试验的5例血管肉瘤患者中，有3例患者反应较好。考虑到在研究中观察到的在紫杉醇中添加贝伐单抗的危害，这些发现是令人惊讶的，并且需要进一步的研究来确定贝伐单抗与吉西他滨联合使用的影响。
目前还不清楚多柔比星和紫杉醇联合化疗的最佳选择和顺序。一些研究表明，在头颈部皮肤血管肉瘤和辐射相关血管肉瘤中紫杉烷类药物的反应更高。然而，这在所有研究中并不一致。迄今为止，在血管肉瘤患者中还没有紫杉烷类药物和基于蒽环类药物的方案之间的前瞻性、面对面的比较试验。一些回顾性研究表明，两种主要的血管肉瘤治疗(应用紫杉烷类和蒽环类药物)的效果和生存率均相似。研究人员分析了149例转移性血管肉瘤患者的治疗结果，其中46.9%的患者接受了以多柔比星为基础的治疗方案，31.5%的患者接受了每周一次的紫杉醇治疗方案，10.7%的患者接受了其他方案(索拉非尼、铂基治疗方案、长春花碱、达卡巴嗪、异环磷酰胺、长春碱、环磷酰胺)。蒽环类和紫杉醇组的ORR分别为30.9%和45.5%。虽然蒽环类和紫杉醇组的PFS中值分别为3.9和5.6个月，但两者之间的OS差异无统计学意义，总体中位总生存期(mOS)达到11个月。值得注意的是，在本研究中，有8例患者在一线化疗后接受了转移瘤切除术(主要针对皮肤和软组织转移，也包括内脏部位)，而这一亚组未达到mOS，强调了手术在这种情况下的作用。
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在一项研究中，117名患者接受每周单用紫杉醇(64%)或阿霉素(36%)作为一线治疗方案。虽然两组间所有血管肉瘤类型的ORR均存在差异(紫杉醇53%，阿霉素29%，p=0.02)，但单独分析非皮肤性血管肉瘤患者时，RR无差异。然而，与阿霉素组(5.5个月，p=0.002)相比，紫杉醇组(10.3个月)的mOS值更高。值得注意的是，在这一特殊的回顾性研究中，两组患者的原发肿瘤部位存在显著差异，紫杉醇组比多柔比星组有更多的皮肤血管肉瘤患者。最后，研究人员对119例患者进行了回顾性研究，其中41%的患者接受了以多柔比星为基础的方案，38%的患者接受了紫杉烷类药物，8%的患者接受了索拉非尼或舒尼替尼，13%的患者接受了其他一线药物。在本研究中，一线治疗的选择不影响反应或生存率，所有组的结果相似。
总的来说，蒽环类药物和紫杉烷类药物对血管肉瘤都有显著的抑制作用，在大多数患者中应按顺序使用，但没有足够的数据支持其中一种作为最佳一线药物。
三、酪氨酸激酶抑制剂
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除了传统的细胞毒性化疗药物，酪氨酸激酶抑制剂(TKI)已被用于治疗血管肉瘤。研究人员对索拉非尼和血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)抑制剂的效果在转移性STS二期试验中进行了研究，纳入33例血管肉瘤患者。血管肉瘤患者的中位PFS为3.8个月，mOS为14.9个月。随后对41例血管肉瘤患者进行的索拉非尼二期临床试验效果较差，皮肤和内脏血管肉瘤患者的中位PFS分别为1.8和3.8个月，mOS分别是12.0和9.0个月，尤其是化疗效果差的患者。
帕唑帕尼是另一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，VEGFR、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)和血管内皮生长因子受体2(KDR)具有明显的抑制作用，对血管肉瘤患者有一定的疗效。一项针对转移性肉瘤的三期试验显示，帕唑帕尼具有一定的疗效，包括稳定病情和4.6个月的中位PFS，尽管没有OS的疗效。一项回顾性研究分析了血管肉瘤患者，包括40例接受帕唑帕尼治疗的血管肉瘤患者，大多数患者接受帕唑帕尼作为第二或更晚的治疗方案。观察到适度的获益包括3个月的中位PFS (95% CI 2.1~4.4)和9.9个月的mOS (95% CI 6.5~11.3)。更细分的亚型也显示了类似的结果，6例血管肉瘤患者的中位PFS为132天，5例皮肤血管肉瘤患者的中位PFS为94天，其中2例患者达到PR， 2例患者达到SD。帕唑帕尼目前正在招募血管肉瘤患者(NCT01462630)进行前瞻性临床试验。值得注意的是，舒尼替尼(sunitinib)是一种多靶点TKI，它也能抑制VEGFR和PDGFR，在大多数软组织肉瘤中，它的活性一般不高，但有几个病例报告显示血管肉瘤的预后良好，值得在临床试验中进一步研究。
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至少有一些证据表明了VEGFR在血管肉瘤中的重要性。另一个值得考虑的TKI是瑞戈非尼(regorafenib)：一种口服生物活性多激酶抑制剂，靶向目标包括VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3和PDGFR等，已被批准为胃肠道间质瘤治疗的第三线药物。在晚期肉瘤的regorafenib二期随机双盲安慰剂试验中，4名血管肉瘤患者在regorafenib组接受治疗，2名患者在“其他肉瘤”队列中接受安慰剂组治疗。“其他肉瘤”组的mOS分别为12.1个月(治疗组)和9.5个月(安慰剂组)，中位PFS分别为2.9个月和1.0个月。基于这些结果和其他TKI在血管肉瘤中的活性，regorafenib在难治性局部晚期或转移性血管肉瘤化疗中的二期试验正在招募患者(NCT02048722)。四、普萘洛尔
临床前数据显示，许多恶性血管肿瘤(包括血管肉瘤)表达高水平的肾上腺素能受体。以这些受体为靶点的药物如心得安，可抑制小鼠血管肉瘤细胞的生长。在文献中，有几个病例报告和接受试点研究的7名患者，其中普萘洛尔联合化疗取得了令人印象深刻的结果。在两个病例报告中，其中一个头颈部血管肉瘤患者接受了环磷酰胺化疗辅助普萘洛尔治疗，治疗3个月后获得PR，并持续13个月。另一例合并侵犯鼻中隔的血管肉瘤患者在治疗2个月内获得CR(完全缓解)。另一例复发/转移性血管肉瘤患者经普萘洛尔、塞来昔布、节律化疗(环磷酰胺、依托泊苷)2次循环治疗，获得CR并持续了20个月。在对7例复发/转移性疾病患者进行的初步研究中，长春新碱和甲氨蝶呤联合心得安治疗获得5例PR患者和2例CR患者，中位PFS为11个月(范围5~24个月)，mOS为16个月(范围10~30个月)。最后，一名广泛和多灶性皮肤血管肉瘤患者接受每周一次紫杉醇、普萘洛尔治疗，并最终接受放射治疗，获得了广泛的肿瘤消退。有趣的是，该患者最初接受普萘洛尔单药治疗，仅治疗一周后再次活检，结果显示，与预处理活检相比，肿瘤细胞增殖指数降低了34%。尽管在血管肉瘤的治疗中应用肾上腺素能阻断剂取得了这些令人印象深刻的结果，但仍需要进一步的研究来充分评估这种额外治疗的益处，因为大多数反应都是与细胞毒性化疗联合进行的。法国肉瘤组(NCT02732678)计划将普萘洛尔与计量固定剂量的环磷酰胺联合应用于局部进展期或转移性血管肉瘤患者的一期和二期试验。总 结
血管肉瘤是一种罕见的恶性肿瘤，其有效的管理需要肿瘤医学、外科和放射肿瘤学专家的共同参与。虽然局部疾病的治疗标准是手术整块切除(无论是否接受放射治疗)，但在复发或转移情况下的有效治疗仍然具有挑战性。随着对疾病生物学认识的提高，希望有更好的生物标志物能够指导血管肉瘤患者进行治疗选择，无论是采用传统疗法还是新兴的令人兴奋的新疗法。至关重要的是，只要有可能，血管肉瘤患者就应接受临床试验，尤其是联合治疗，以最终改善预后。
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