肿瘤帮凶——染色体外DNA
上图为普通染色体的三维结构，下图为ecDNA的三维结构。(图片来自《自然》)
框中的环形为ecDNA。
2019年11月21日凌晨，《自然》杂志上一篇名为《Circular ecDNA promotes accessible chromatin and high oncogene expression》的文章在科研从业者的朋友圈、微信群里被刷屏。美国加州大学圣地亚哥分校Paul Mischel教授领导的研究团队发现，大量的癌基因并不在染色体上，而是会从染色体上脱落下来，变成一种小型环状的DNA(大小从100Kb到几Mb不等)，被称为染色体外DNA(extrachromosomal DNA，简称ecDNA)。
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该项研究成果首次正面解析了肿瘤触发相关基因所在的ecDNA分子的三维空间结构和功能，为肿瘤的研究奠定了重要的基础。此团队已发表多项成果，揭示ecDNA在肿瘤中广泛存在，大约有三分之一的肿瘤病例含有这种DNA，它们的拷贝数往往比较高，而且会随着细胞复制或药物治疗发生动态变化。ecDNA由此成为肿瘤异质性的重要驱动因素，也是肿瘤耐药性的动因。
肿瘤是由原癌基因激活或者抑癌基因功能丢失引发的。当前，我们已经可以应用高通量测序技术完整地测得肿瘤基因序列，但这些基因在人体细胞当中的空间位置和空间结构尚不清楚。正所谓，结构决定功能，关于ecDNA结构的研究，为一些针对肿瘤的基因治疗方案提供了新的可能性。
其实，ecDNA并非今日才被首次发现。早在1962年，生物学家Spriggs就在一名支气管癌病人胸腔积液中发现了这样的染色体外DNA。
ecDNA不仅仅和肿瘤有关，它其实是真核细胞内的一种应对危机的基因扩增机制。在肿瘤发展过程中，肿瘤细胞挪用了这一扩增机制来快速扩增原癌基因，从而使肿瘤细胞获得竞争优势。此外，目前没有证据证明所有肿瘤细胞都会挪用这一扩增机制。
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从上世纪60年代发现染色体外DNA，到今天揭示染色体外DNA含有原癌基因且在肿瘤发展中发挥重要作用，是源于以高通量测序为代表的生物科学研究技术的突破。
测序技术继续高速发展，在不远的将来，新技术的突破将使我们对生命体对肿瘤有更深刻的认识。其中一种有巨大前景的技术是空间基因组学技术——“DNA显微镜”。
空间基因组学技术的突破性工作来自今年6月在《细胞》杂志发表的文章《DNA microscopy：Optics-free spatio-genetic imaging by a stand-alone chemical reaction》，对空间基因组学进行了描述。该技术无需专门的昂贵光学设备，仅使用样本本身及相应试剂，就能使样本作为化学反应的一部分提供自身的空间信息，帮助阐明细胞和组织内遗传物质的空间组织结构。而且，该方法化学反应的产物可以直接通过DNA测序仪读出。
虽然目前空间基因组学的方法获得的图像不如光学显微镜清晰，但它能区分带有不同基因的红色荧光细胞和绿色荧光细胞。此外，该方法还能获得细胞的排列。这种能力在分析来自人体器官的样本时可能具有重要作用。
这项技术目前才刚起步，其分辨率极限和灵敏度尚未量化，而且不能揭示细胞内部的细节。但这项新技术可能会大大促进生物分析技术，使生物分析技术更为简便、精确。
(作者系华大基因CEO，哥本哈根大学博士，基因组学研究员，大连理工大学兼职教授，第三届中国人类遗传资源管理专家组成员), http://www.100md.com(尹 烨)