华北吉姆欣Ⅰ期临床研究
作者：江泽飞 宋三泰 鲍云华 吴进冬 李武1
单位：(军事医学科学院307医院肿瘤科，北京100039)
关键词：癌症；化疗；rhGM-CSF；耐受性
中国新药杂志980212 摘要 目的：考察3个剂量组临床应用华北吉姆欣(重组人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子，rhGM-CSF)的不良反应，评价其临床使用的安全性。方法：9例恶性肿瘤患者，化疗后按2.5，5.0，7.5μg/kg 3个剂量组，皮下注射华北吉姆欣，每组3例病人，实际用药剂量150～600μg/d(相当于2.42～7.59μg/kg)，qd,连用7d。结果：9例患者均按计划安全完成临床试验，主要不良反应为乏力、肌肉酸痛、骨痛、发热，但均可耐受，不同剂量组之间不良反应发生率和发生程度差异不显著。与相同病人另一化疗周期比较，化疗后加rhGM-CSF对化疗后白细胞下降有促进恢复的作用。结论：华北吉姆欣临床使用安全，对化疗后白细胞下降有治疗作用。
, http://www.100md.com
REPORT ON PHASE I CLINICAL TRIAL OF GRANULOCYTE MACROPHAGE
COLONY STIMULATING FACTOR
Jiang Zefei, Song Santai, Bao Yunhua,et al.
(Department of Oncology, The 307 Hospital of
Academy of Military Medical Sciences, Beijing 100039)
ABSTRACT OBJECTIVE: To evaluate the safety of recombination human granulocyte macrophage colony stimulating factor (rhGM-CSF) in treatment of leucopenia after chemotherapy. METHODS: Nine patients were divided into 3 groups to receive a once daily dose of 2.5 μg/kg, 5.0 μg/kg, and 7.5 μg/kg rhGM-CSF for seven days. RESULTS: All the patients completed the clinical trial. The main ADRs observed were acratia, myalgias, bone pain and fever and they were tolerable. No significant differences in ADRs were observed among groups. Patients’ leucopenia due to chemotherapy were improved rapidly after treated with rhGM-CSF in comparison with other treatment. CONCLUSION: rhGM-CSF is well tolerable in 3 different dosage used and WBC decrease due to chemotherapy could rapidly be recovered by this agent.
, 百拇医药
KEY WORDS Cancer; Chemotherapy; rhGM-CSF; Tolerance
自粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)问世以来，大量的临床研究已经证实，对接受化疗的肿瘤病人，GM-CSF有明显的改善化疗后骨髓抑制的粒细胞减少，它能改善中性粒细胞绝对数最低点，缩短中性粒细胞减少的期限，减少相关感染的发生，在这些情况下，5～10μg/kg范围的剂量可获得疗效，且能很好耐受〔1～3〕。我们受卫生部新药审评中心委托，自1996年1月～2月对华北制药厂生产的注射用华北吉姆欣(重组人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子，rhGM-CSF)进行临床Ⅰ期试验，考察3个剂量组rhGM-CSF临床应用的不良反应，评价其临床使用的安全性，现小结如下。
材料与方法
1 病例选择
全组9例均为经病理学诊断的恶性肿瘤患者，其中乳癌6例，肺癌2例，食管癌1例；男性3例，女性6例；年龄34～64岁(中位50岁)，一般状况评分(KPS)50～90分，主要脏器(心、肝、肾)功能基本正常，无骨髓转移。
, 百拇医药
2 用药方法
所用药品为华北制药厂生产的注射用华北吉姆欣(rhGM-CSF)，规格300μg/支，参照国外有关GM-CSF研究结果，在最早的Ⅰ期临床研究剂量为0.1～60μg/(kg*d)，动物试验用至1 000μg/(kg*d)也不会导致动物死亡。而大量的研究表明GM-CSF对造血产生的治疗作用并不需要很大的剂量，国外同类产品临床常规剂量为5.0μg/(kg*d)。在分组时，我们将rhGM-CSF按2.5，5.0，7.5μg/kg 3个剂量组进行，每组3例病人，实际用药剂量150～600μg/d(相当于2.42～7.59μg/kg)，溶于1～2ml生理盐水，化疗结束至少48h开始sc，qd，连用7d。为排除其他治疗对观察的影响，用药期间不用放化疗和生物治疗等有可能影响血象及不良反应的其他治疗。
3 观察项目
首剂rhGM-CSF用药前和用药后0.5，1，2，4，8，24h，观察患者体温、脉搏、呼吸、血压；用药过程中观察有无肌肉酸痛、骨痛、发热、注射局部和全身皮肤反应、恶心、呕吐、气短、心悸等；用药期间至少每2天检查1次血细胞分析(采用全自动血细胞分析仪)；用药前后检查肝功、肾功、心电图和尿常规。
, 百拇医药
结 果
9例患者均按计划完成临床试验，不良反应均可耐受，无血压下降等严重不良反应。不良反应发生率不随剂量增高而增多，见表1。需要说明的是患者均在化疗后使用rhGM-CSF，故其恶心、呕吐、肾功、ECG的改变考虑由化疗引起，而非rhGM-CSF的不良反应。
表1 不同剂量组63次注射华北吉姆欣
不良反应发生情况
2.5μg组
(21次)
5.0μg组
(21次)
7.5μg组
, 百拇医药 (21次)
次数
%
次数
%
次数
%
乏力
9
42.9
12
57.1
12
57.1
, 百拇医药
肌肉酸痛
17
81.0
7
33.3
骨痛
13
61.9
9
42.9
2
9.5
发热
, http://www.100md.com 7
33.3
4
19.0
9
42.9
局部皮肤反应
7
33.3
9
42.9
心悸
3
14.3
, http://www.100md.com
3
14.3
1
4.8
全身皮肤反应
1
4.8
4
19.0
恶心a
2
9.5
4
, 百拇医药
19.0
呕吐a
2
9.5
a 考虑与化疗有关
2例乳癌高剂量化疗病人，分别在化疗后白细胞下降过程和降至最低后回升阶段使用rhGM-CSF。其中图1所示为例1相同化疗方案2个周期化疗血象情况，第1周期用顺铂(PDD) 100mg/m2，d1，阿霉素(ADM) 50mg/m2，d8，WBC在化疗开始后14d降至最低值0.5×109/L；第2周期化疗d12～d19 sc rhGM-CSF 300μg/d(相当于5.04μg/kg)，结果d15 WBC为4.7×109/L，即使停药后再度下降，其最低值也有0.9×109/L，显示华北吉姆欣对化疗后白细胞下降有保护作用。图2显示例2血象情况，该复发转移乳癌患者化疗也为PDD+ADM，在化疗的第2周期白细胞降至最低(1.5×109/L)后开始用rhGM-CSF 600μg/d(相当于7.55μg/kg)，3d后WBC升至11.9×109/L，7d后WBC升至26.8×109/L，在此期间患者并无感染迹象，表明华北吉姆欣对化疗引起的白细胞降低可能有促进恢复的作用。 图1 例1不同周期用和不用rhGM-CSF白细胞变化曲线
, http://www.100md.com
图2 例2不同周期用和不用rhGM-CSF白细胞变化曲线
讨 论
GM-CSF自投入临床使用以来，已有大量的临床研究结果表明，在5.0μg/(kg*d)的有效治疗剂量下的主要不良反应为发热、骨痛和皮疹，增加剂量并不提高疗效但加重不良反应，且增加严重不良反应的发生率。本研究为临床Ⅱ期前的耐受性试验，经过对9例癌症化疗患者63次的临床试用，我们观察到华北制药厂生产的注射用华北吉姆欣在3个不同剂量组主要不良反应为乏力、肌肉酸痛、骨痛、发热，但均可以耐受，临床使用安全；3个不同剂量组间不良反应差异不显著。说明注射用华北吉姆欣对化疗后白细胞下降有治疗作用。
为此我们建议采用随机自身交叉对照的研究方法，对注射用华北吉姆欣进行临床Ⅱ期试验，推荐用药剂量为5μg/(kg*d)，以期进一步考察其对化疗引起的中性粒细胞下降的治疗作用以及该剂量的不良反应。
, 百拇医药
参 考 文 献
1 Steward WP, Scarffe JH, Dirix LY, et al. Granulocyte-macrophage colony stimulating factor after high dose melphalan in patients with advanced colon cancer. Br J Cancer, 1990, 61(5)∶749
2 Shea TC, Mason JR, Newton B, et al. High dose carboplatin with recombination GM-CSF: a phase I study. Proc Am Sco Clin Onc, 1990, 9∶286
3 Edmonson JH, Colon-Otero G, Long TR, et al. Granulo-cyte-macrophage colony stimulating factor permits escalation of carboplatin doses. Proc Am Soc Clin Onco, 1990, 9∶85
(收稿：1997—02—17 修回：1997—06—09)
, 百拇医药(作者：江泽飞 宋三泰 鲍云华 吴进冬 李武1)
单位：(军事医学科学院307医院肿瘤科，北京100039)
关键词：癌症；化疗；rhGM-CSF；耐受性
中国新药杂志980212 摘要 目的：考察3个剂量组临床应用华北吉姆欣(重组人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子，rhGM-CSF)的不良反应，评价其临床使用的安全性。方法：9例恶性肿瘤患者，化疗后按2.5，5.0，7.5μg/kg 3个剂量组，皮下注射华北吉姆欣，每组3例病人，实际用药剂量150～600μg/d(相当于2.42～7.59μg/kg)，qd,连用7d。结果：9例患者均按计划安全完成临床试验，主要不良反应为乏力、肌肉酸痛、骨痛、发热，但均可耐受，不同剂量组之间不良反应发生率和发生程度差异不显著。与相同病人另一化疗周期比较，化疗后加rhGM-CSF对化疗后白细胞下降有促进恢复的作用。结论：华北吉姆欣临床使用安全，对化疗后白细胞下降有治疗作用。
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REPORT ON PHASE I CLINICAL TRIAL OF GRANULOCYTE MACROPHAGE
COLONY STIMULATING FACTOR
Jiang Zefei, Song Santai, Bao Yunhua,et al.
(Department of Oncology, The 307 Hospital of
Academy of Military Medical Sciences, Beijing 100039)
ABSTRACT OBJECTIVE: To evaluate the safety of recombination human granulocyte macrophage colony stimulating factor (rhGM-CSF) in treatment of leucopenia after chemotherapy. METHODS: Nine patients were divided into 3 groups to receive a once daily dose of 2.5 μg/kg, 5.0 μg/kg, and 7.5 μg/kg rhGM-CSF for seven days. RESULTS: All the patients completed the clinical trial. The main ADRs observed were acratia, myalgias, bone pain and fever and they were tolerable. No significant differences in ADRs were observed among groups. Patients’ leucopenia due to chemotherapy were improved rapidly after treated with rhGM-CSF in comparison with other treatment. CONCLUSION: rhGM-CSF is well tolerable in 3 different dosage used and WBC decrease due to chemotherapy could rapidly be recovered by this agent.
, 百拇医药
KEY WORDS Cancer; Chemotherapy; rhGM-CSF; Tolerance
自粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)问世以来，大量的临床研究已经证实，对接受化疗的肿瘤病人，GM-CSF有明显的改善化疗后骨髓抑制的粒细胞减少，它能改善中性粒细胞绝对数最低点，缩短中性粒细胞减少的期限，减少相关感染的发生，在这些情况下，5～10μg/kg范围的剂量可获得疗效，且能很好耐受〔1～3〕。我们受卫生部新药审评中心委托，自1996年1月～2月对华北制药厂生产的注射用华北吉姆欣(重组人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子，rhGM-CSF)进行临床Ⅰ期试验，考察3个剂量组rhGM-CSF临床应用的不良反应，评价其临床使用的安全性，现小结如下。
材料与方法
1 病例选择
全组9例均为经病理学诊断的恶性肿瘤患者，其中乳癌6例，肺癌2例，食管癌1例；男性3例，女性6例；年龄34～64岁(中位50岁)，一般状况评分(KPS)50～90分，主要脏器(心、肝、肾)功能基本正常，无骨髓转移。
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2 用药方法
所用药品为华北制药厂生产的注射用华北吉姆欣(rhGM-CSF)，规格300μg/支，参照国外有关GM-CSF研究结果，在最早的Ⅰ期临床研究剂量为0.1～60μg/(kg*d)，动物试验用至1 000μg/(kg*d)也不会导致动物死亡。而大量的研究表明GM-CSF对造血产生的治疗作用并不需要很大的剂量，国外同类产品临床常规剂量为5.0μg/(kg*d)。在分组时，我们将rhGM-CSF按2.5，5.0，7.5μg/kg 3个剂量组进行，每组3例病人，实际用药剂量150～600μg/d(相当于2.42～7.59μg/kg)，溶于1～2ml生理盐水，化疗结束至少48h开始sc，qd，连用7d。为排除其他治疗对观察的影响，用药期间不用放化疗和生物治疗等有可能影响血象及不良反应的其他治疗。
3 观察项目
首剂rhGM-CSF用药前和用药后0.5，1，2，4，8，24h，观察患者体温、脉搏、呼吸、血压；用药过程中观察有无肌肉酸痛、骨痛、发热、注射局部和全身皮肤反应、恶心、呕吐、气短、心悸等；用药期间至少每2天检查1次血细胞分析(采用全自动血细胞分析仪)；用药前后检查肝功、肾功、心电图和尿常规。
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结 果
9例患者均按计划完成临床试验，不良反应均可耐受，无血压下降等严重不良反应。不良反应发生率不随剂量增高而增多，见表1。需要说明的是患者均在化疗后使用rhGM-CSF，故其恶心、呕吐、肾功、ECG的改变考虑由化疗引起，而非rhGM-CSF的不良反应。
表1 不同剂量组63次注射华北吉姆欣
不良反应发生情况
2.5μg组
(21次)
5.0μg组
(21次)
7.5μg组
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次数
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乏力
9
42.9
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57.1
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肌肉酸痛
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骨痛
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61.9
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发热
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局部皮肤反应
7
33.3
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心悸
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全身皮肤反应
1
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恶心a
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呕吐a
2
9.5
a 考虑与化疗有关
2例乳癌高剂量化疗病人，分别在化疗后白细胞下降过程和降至最低后回升阶段使用rhGM-CSF。其中图1所示为例1相同化疗方案2个周期化疗血象情况，第1周期用顺铂(PDD) 100mg/m2，d1，阿霉素(ADM) 50mg/m2，d8，WBC在化疗开始后14d降至最低值0.5×109/L；第2周期化疗d12～d19 sc rhGM-CSF 300μg/d(相当于5.04μg/kg)，结果d15 WBC为4.7×109/L，即使停药后再度下降，其最低值也有0.9×109/L，显示华北吉姆欣对化疗后白细胞下降有保护作用。图2显示例2血象情况，该复发转移乳癌患者化疗也为PDD+ADM，在化疗的第2周期白细胞降至最低(1.5×109/L)后开始用rhGM-CSF 600μg/d(相当于7.55μg/kg)，3d后WBC升至11.9×109/L，7d后WBC升至26.8×109/L，在此期间患者并无感染迹象，表明华北吉姆欣对化疗引起的白细胞降低可能有促进恢复的作用。 图1 例1不同周期用和不用rhGM-CSF白细胞变化曲线
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图2 例2不同周期用和不用rhGM-CSF白细胞变化曲线
讨 论
GM-CSF自投入临床使用以来，已有大量的临床研究结果表明，在5.0μg/(kg*d)的有效治疗剂量下的主要不良反应为发热、骨痛和皮疹，增加剂量并不提高疗效但加重不良反应，且增加严重不良反应的发生率。本研究为临床Ⅱ期前的耐受性试验，经过对9例癌症化疗患者63次的临床试用，我们观察到华北制药厂生产的注射用华北吉姆欣在3个不同剂量组主要不良反应为乏力、肌肉酸痛、骨痛、发热，但均可以耐受，临床使用安全；3个不同剂量组间不良反应差异不显著。说明注射用华北吉姆欣对化疗后白细胞下降有治疗作用。
为此我们建议采用随机自身交叉对照的研究方法，对注射用华北吉姆欣进行临床Ⅱ期试验，推荐用药剂量为5μg/(kg*d)，以期进一步考察其对化疗引起的中性粒细胞下降的治疗作用以及该剂量的不良反应。
, 百拇医药
参 考 文 献
1 Steward WP, Scarffe JH, Dirix LY, et al. Granulocyte-macrophage colony stimulating factor after high dose melphalan in patients with advanced colon cancer. Br J Cancer, 1990, 61(5)∶749
2 Shea TC, Mason JR, Newton B, et al. High dose carboplatin with recombination GM-CSF: a phase I study. Proc Am Sco Clin Onc, 1990, 9∶286
3 Edmonson JH, Colon-Otero G, Long TR, et al. Granulo-cyte-macrophage colony stimulating factor permits escalation of carboplatin doses. Proc Am Soc Clin Onco, 1990, 9∶85
(收稿：1997—02—17 修回：1997—06—09)
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