双氯芬酸钠肠溶片质量考察

http://www.100md.com 《中国现代应用药学》 1998年第3期

     作者：谢 云 薛大权 卢源峰 杨国江 赖淑武

    单位：谢 云 薛大权 卢源峰 (武汉 430064 湖北省药检高等专科学校；；杨国江 赖淑武江汉 433124 江汉油田中心医院)

    关键词：双氯芬酸钠肠溶片；卡马西平；崩解度；释放度；相关性

    980321摘要 利用RP-HPLC，以卡马西平(CZ)为内标，对国内3个厂家生产的双氯芬酸钠(DS)肠溶片进行了崩解度、释放度、含量测定的研究。结果表明：不同厂家的DS肠溶片释放度差异极为显著(P<0.01)、崩解度与释放度之间有较好的相关性(r=0.9103)。

    Quality studies of diclofenac sodium enteric coated tablets

    Xie Yun(Xie Y),Xue Daquan(Xue DQ),Lu Yuanfeng(Lu YF)，et al(Hubei Colege of Pharmacy and Medical Laboratory Technology,Wuhan 430064)

    ABSTRACT The disintegration,release rate and assay of diclofenac sodium enteric coated tablets produced by three factories(A,B,C) in our country were determined by RP-HPLC with internal standard carbamazepine.The results showed that the difference of the release rate of different factories was very significant(P<0.01),the correlation between their disintegration and release rate was good(r=0.9013).

    KEY WORDS dicolfenac sodium enteric coated tablet,carbamzepine,disintegration,release rate,correlation

    双氯芬酸钠是一种新型强效消炎、解热、镇痛、抗风湿药物^[1]。消炎镇痛作用比消炎痛强2～2.5倍，比阿司匹林强26～50倍，该药剂量低、副作用小、疗效显著。此药为瑞士汽巴-嘉基公司首先试制成功，现国内已有多家药厂研究生产。据报道^[2],有些药物制剂常因处方、工艺等原因而达不到应有的疗效，甚至存在生物不等效问题^[3]。我们对北京(A)、湖北(B)、河南(C)3个厂家的DS肠溶片进行了质量考察，并对释放度与崩解度之间的相关性进行了分析，为改进DS肠溶片的处方和工艺、评定以及控制质量提供方法和参数。

    1 仪器、药品和试剂

    LC-6A高效液相色谱仪，SPD-6AV可变波长紫外检测器，CR-3A数据处理机，CLC-ODS色谱柱，ZBS-6C智能崩解试验仪，RCZ-5A智能药物溶出仪。双氯芬酸钠肠溶片A、B、C(市售)。双氯芬酸钠纯品(湖北省药品检验所)；卡马西平(对照品)；甲醇(GR)。

    2 实验方法

    2.1 片重差异分析：按中国药典1995年版二部附录规定的方法进行检查，结果见表1。

    2.2 崩解度测定：①人工肠液：按中国药典1995年版二部附录配制；②崩解度：按中国药典1995年版二部附录方法测定(加挡板)，结果见表1。

    2.3 色谱条件：参照文献^[4]方法，柱温：25℃;流动相：甲醇-水-36%醋酸(70∶30∶3);流速:2ml/min检测波长:277nm;灵敏度:0.02AUFS。

    2.4 标准曲线与检测限：用甲醇精密配制浓度为20.09μg/ml的DS贮备液及36.2μg/ml的CZ内标贮备液。精密吸取不同体积的DS贮备液6份和各加1ml的CZ内标贮备液至10ml量瓶中，用人工肠液稀释至刻度(DS的浓度在0.5～20μg/ml范围)，分别进样20μl,经色谱分离，色谱图见图1。以样品峰与内标峰的峰面积之比(Y)为纵坐标，DS的浓度(c)为横坐标，进行回归分析，得回归方程为:Y=0.02797c-0.00011,r=0.9992。当信噪比为2时，检测限为50ng/ml。

    2.5 回收率与精确度：称取不同厂家的DS肠溶片粉30mg,采取标准加入法，分别吸取0,1,2,3和4ml DS贮备液，用甲醇反复提取至50ml量瓶中，定容。分别吸取1ml稀释液至10ml量瓶中，同时加入1ml内标贮备液，用人工肠液定容，进样20μl,将样品峰与内标峰峰面积之比(Y)代入回归方程，计算回收率，结果见表1。用标准曲线溶液测得日内误差、日间误差，结果见表2。

    2.6 含量测定：按2.5方法操作(不加DS贮备液)，得到峰面积之比(Y)代入回归方程中，计算百分含量，结果见表1。

    附图 1-卡马西平峰；2-双氯芬酸钠峰

    表1 DS肠溶片平均片重、崩解度、含量和回收率 厂家

    批号

    平均片重(g)

    (n=20)

    崩解时限(有

    挡板,min)

    标示量

    (%,n=3)

    回收率

    (%,n=3)

    A

    961005

    0.1499±0.0048

    13.75

    98.74

    100.4

    B

    950702

    0.1534±0.0056

    29.27

    96.76

    101.8

    C

    950404

    0.1548±0.0069

    32.50

    103.7

    99.37

    表2 精密度试验(n=6) 加入量

    日 内

    日 间

    测得量

    (μg/ml)

    RSD

    (%)

    测得量

    (μg/ml)

    RSD

    (%)

    0.502

    0.508±0.009

    1.77

    0.504±0.011

    2.18

    2.511

    2.523±0.027

    1.07

    2.508±0.015

    0.60

    5.022

    4.984±0.034

    0.68

    4.973±0.048

    0.97

    2.7 释放度测定：参照中国药典1995年版二部附录方法，取人工胃液1000ml注入释放杯中，保持水温37±0.5℃,调节转速100±5r/min,取样品1片加入转蓝中，当转蓝接触稀释池时计时，2h后，吸取释放液5ml,过滤，放冷，添加1ml CZ内标溶液，用人工胃液定容10ml,进样20μl,测定肠溶片在酸中2h的释放量。同时弃去释放杯中的人工胃液，立即加入人工肠液1000ml,分别于10,20,30,45和60min精密吸取释放液5ml(随时补加同温、同介质液5ml),过滤，放冷，添加1ml CZ内标溶液，用人工肠液定容10ml,进样20μl,测得累积释放百分率，结果见表3。根据文献^[5]，对累积释放百分率与时间进行回归分析，并提取T₅₀、T_d和m 3个参数，结果见表4。将3个参数进行方差分析，结果见表5。表3 DS肠溶片平均累积释放百分率(n=6) 厂家

    人工胃液

    (2h)

    人工肠液(min)

    10

    20

    30

    45

    60

    A

    0

    5.72

    82.54

    98.06

    98.23

    99.71

    B

    0.92

    4.43

    7.51

    8.32

    23.28

    39.22

    C

    0.74

    1.58

    2.40

    4.14

    14.42

    69.32

    表4 DS肠溶片体外释放参数(n=6) 厂家

    参 数

    T₅₀±S

    T_d±S

    m±S

    A

    17.84±2.29

    19.58±0.90

    3.94±0.32

    B

    97.0±8.34

    128.38±13.04

    1.31±0.12

    C

    75.56±3.29

    91.16±3.86

    1.95±0.10

    表5 DS肠溶片体外释放参数方差分析 参 数

    方差来源

    离差平方和

    方 差

    F

    T₅₀

    组间

    组内

    20114

    432

    10057

    28.8

    349.2

    T_d

    组间

    组内

    36992.6

    954.97

    18346.3

    63.66

    288.2

    m

    组间

    组内

    22.57

    0.62

    11.28

    0.041

    235

    3 讨 论

    3.1 由表1可知，3个厂家的DS肠溶片含量均符合药典规定。

    3.2 崩解度试验表明：A厂家生产的DS肠溶片崩解时限比较好(<15min),而B、C 2厂家生产的DS肠溶片崩解时限较差(29.27和32.50min),3个厂家的DS肠溶片崩解时限差异显著。

    3.3 回收率试验表明：该测定方法简便、回收率高，可用作制剂的含量测定。

    3.4 由表3知，A厂的DS肠溶片释放量较好(45min,θ≥98%);而B、C 2厂家的DS肠溶片释放量极差(45min,θ<30%)。表4的释放度参数方有效期分析表明，3厂家的DS肠溶片的T₅₀、T_d和m均存在极显著的差异(P<0.01),说明不同处方、工艺生产的DS肠溶片质量相差悬殊。

    3.5 释放度与崩解度的相关分析：T₅₀与加挡板的崩解度的相关系数r=0.9103(P<0.01),有显著相关性，说明崩解度在一定程度上可以反映肠溶片释放度的情况。

    3.6 本实验考察了3个厂家的DS肠溶片体外崩解度、释放度和含量，而体内生物利用度及临床治疗效果的差异有待进一步考察。

    参考文献

    1 章捷.新药评价.双氯芬酸钠.药学通报，1985，20(1)∶11.

    2 Porter SC.J Pharm Pharmcol,1982,34(1)∶5.

    3 Gadalla MAR.Drug Devel Indus Pharm,1984,10(7)∶1097.

    4 李芳，程明.双氯灭痛及其制剂的高效液相色谱测定法.中国药学杂志，1990，25(10)∶595.

    5 奚念朱.药物动力学.上海：上海医科大学出版社，1990∶127.

    收稿日期：1997-08-06, 百拇医药

    百拇医药网 http://www.100md.com/html/Dir/1998/03/01/49/60/55.htm