双氯芬酸钠肠溶片质量考察
作者：谢 云 薛大权 卢源峰 杨国江 赖淑武
单位：谢 云 薛大权 卢源峰 (武汉 430064 湖北省药检高等专科学校；；杨国江 赖淑武江汉 433124 江汉油田中心医院)
关键词：双氯芬酸钠肠溶片；卡马西平；崩解度；释放度；相关性
980321摘要 利用RP-HPLC，以卡马西平(CZ)为内标，对国内3个厂家生产的双氯芬酸钠(DS)肠溶片进行了崩解度、释放度、含量测定的研究。结果表明：不同厂家的DS肠溶片释放度差异极为显著(P<0.01)、崩解度与释放度之间有较好的相关性(r=0.9103)。
Quality studies of diclofenac sodium enteric coated tablets
Xie Yun(Xie Y),Xue Daquan(Xue DQ),Lu Yuanfeng(Lu YF)，et al(Hubei Colege of Pharmacy and Medical Laboratory Technology,Wuhan 430064)
, http://www.100md.com
ABSTRACT The disintegration,release rate and assay of diclofenac sodium enteric coated tablets produced by three factories(A,B,C) in our country were determined by RP-HPLC with internal standard carbamazepine.The results showed that the difference of the release rate of different factories was very significant(P<0.01),the correlation between their disintegration and release rate was good(r=0.9013).
KEY WORDS dicolfenac sodium enteric coated tablet,carbamzepine,disintegration,release rate,correlation
, 百拇医药
双氯芬酸钠是一种新型强效消炎、解热、镇痛、抗风湿药物[1]。消炎镇痛作用比消炎痛强2～2.5倍，比阿司匹林强26～50倍，该药剂量低、副作用小、疗效显著。此药为瑞士汽巴-嘉基公司首先试制成功，现国内已有多家药厂研究生产。据报道[2],有些药物制剂常因处方、工艺等原因而达不到应有的疗效，甚至存在生物不等效问题[3]。我们对北京(A)、湖北(B)、河南(C)3个厂家的DS肠溶片进行了质量考察，并对释放度与崩解度之间的相关性进行了分析，为改进DS肠溶片的处方和工艺、评定以及控制质量提供方法和参数。
1 仪器、药品和试剂
LC-6A高效液相色谱仪，SPD-6AV可变波长紫外检测器，CR-3A数据处理机，CLC-ODS色谱柱，ZBS-6C智能崩解试验仪，RCZ-5A智能药物溶出仪。双氯芬酸钠肠溶片A、B、C(市售)。双氯芬酸钠纯品(湖北省药品检验所)；卡马西平(对照品)；甲醇(GR)。
, http://www.100md.com
2 实验方法
2.1 片重差异分析：按中国药典1995年版二部附录规定的方法进行检查，结果见表1。
2.2 崩解度测定：①人工肠液：按中国药典1995年版二部附录配制；②崩解度：按中国药典1995年版二部附录方法测定(加挡板)，结果见表1。
2.3 色谱条件：参照文献[4]方法，柱温：25℃;流动相：甲醇-水-36%醋酸(70∶30∶3);流速:2ml/min检测波长:277nm;灵敏度:0.02AUFS。
2.4 标准曲线与检测限：用甲醇精密配制浓度为20.09μg/ml的DS贮备液及36.2μg/ml的CZ内标贮备液。精密吸取不同体积的DS贮备液6份和各加1ml的CZ内标贮备液至10ml量瓶中，用人工肠液稀释至刻度(DS的浓度在0.5～20μg/ml范围)，分别进样20μl,经色谱分离，色谱图见图1。以样品峰与内标峰的峰面积之比(Y)为纵坐标，DS的浓度(c)为横坐标，进行回归分析，得回归方程为:Y=0.02797c-0.00011,r=0.9992。当信噪比为2时，检测限为50ng/ml。
, 百拇医药
2.5 回收率与精确度：称取不同厂家的DS肠溶片粉30mg,采取标准加入法，分别吸取0,1,2,3和4ml DS贮备液，用甲醇反复提取至50ml量瓶中，定容。分别吸取1ml稀释液至10ml量瓶中，同时加入1ml内标贮备液，用人工肠液定容，进样20μl,将样品峰与内标峰峰面积之比(Y)代入回归方程，计算回收率，结果见表1。用标准曲线溶液测得日内误差、日间误差，结果见表2。
2.6 含量测定：按2.5方法操作(不加DS贮备液)，得到峰面积之比(Y)代入回归方程中，计算百分含量，结果见表1。
附图 1-卡马西平峰；2-双氯芬酸钠峰
表1 DS肠溶片平均片重、崩解度、含量和回收率 厂家
批号
平均片重(g)
, http://www.100md.com
(n=20)
崩解时限(有
挡板,min)
标示量
(%,n=3)
回收率
(%,n=3)
A
961005
0.1499±0.0048
13.75
98.74
, http://www.100md.com 100.4
B
950702
0.1534±0.0056
29.27
96.76
101.8
C
950404
0.1548±0.0069
32.50
103.7
99.37
, 百拇医药
表2 精密度试验(n=6) 加入量
日 内
日 间
测得量
(μg/ml)
RSD
(%)
测得量
(μg/ml)
RSD
(%)
0.502
0.508±0.009
, http://www.100md.com
1.77
0.504±0.011
2.18
2.511
2.523±0.027
1.07
2.508±0.015
0.60
5.022
4.984±0.034
0.68
4.973±0.048
, 百拇医药
0.97
2.7 释放度测定：参照中国药典1995年版二部附录方法，取人工胃液1000ml注入释放杯中，保持水温37±0.5℃,调节转速100±5r/min,取样品1片加入转蓝中，当转蓝接触稀释池时计时，2h后，吸取释放液5ml,过滤，放冷，添加1ml CZ内标溶液，用人工胃液定容10ml,进样20μl,测定肠溶片在酸中2h的释放量。同时弃去释放杯中的人工胃液，立即加入人工肠液1000ml,分别于10,20,30,45和60min精密吸取释放液5ml(随时补加同温、同介质液5ml),过滤，放冷，添加1ml CZ内标溶液，用人工肠液定容10ml,进样20μl,测得累积释放百分率，结果见表3。根据文献[5]，对累积释放百分率与时间进行回归分析，并提取T50、Td和m 3个参数，结果见表4。将3个参数进行方差分析，结果见表5。表3 DS肠溶片平均累积释放百分率(n=6) 厂家
人工胃液
, http://www.100md.com
(2h)
人工肠液(min)
10
20
30
45
60
A
0
5.72
82.54
98.06
98.23
, 百拇医药
99.71
B
0.92
4.43
7.51
8.32
23.28
39.22
C
0.74
1.58
2.40
4.14
, 百拇医药
14.42
69.32
表4 DS肠溶片体外释放参数(n=6) 厂家
参 数
T50±S
Td±S
m±S
A
17.84±2.29
19.58±0.90
3.94±0.32
B
, 百拇医药
97.0±8.34
128.38±13.04
1.31±0.12
C
75.56±3.29
91.16±3.86
1.95±0.10
表5 DS肠溶片体外释放参数方差分析 参 数
方差来源
离差平方和
方 差
F
, 百拇医药
T50
组间
组内
20114
432
10057
28.8
349.2
Td
组间
组内
36992.6
954.97
, 百拇医药
18346.3
63.66
288.2
m
组间
组内
22.57
0.62
11.28
0.041
235
3 讨 论
3.1 由表1可知，3个厂家的DS肠溶片含量均符合药典规定。
, http://www.100md.com
3.2 崩解度试验表明：A厂家生产的DS肠溶片崩解时限比较好(<15min),而B、C 2厂家生产的DS肠溶片崩解时限较差(29.27和32.50min),3个厂家的DS肠溶片崩解时限差异显著。
3.3 回收率试验表明：该测定方法简便、回收率高，可用作制剂的含量测定。
3.4 由表3知，A厂的DS肠溶片释放量较好(45min,θ≥98%);而B、C 2厂家的DS肠溶片释放量极差(45min,θ<30%)。表4的释放度参数方有效期分析表明，3厂家的DS肠溶片的T50、Td和m均存在极显著的差异(P<0.01),说明不同处方、工艺生产的DS肠溶片质量相差悬殊。
3.5 释放度与崩解度的相关分析：T50与加挡板的崩解度的相关系数r=0.9103(P<0.01),有显著相关性，说明崩解度在一定程度上可以反映肠溶片释放度的情况。
, 百拇医药
3.6 本实验考察了3个厂家的DS肠溶片体外崩解度、释放度和含量，而体内生物利用度及临床治疗效果的差异有待进一步考察。
参考文献
1 章捷.新药评价.双氯芬酸钠.药学通报，1985，20(1)∶11.
2 Porter SC.J Pharm Pharmcol,1982,34(1)∶5.
3 Gadalla MAR.Drug Devel Indus Pharm,1984,10(7)∶1097.
4 李芳，程明.双氯灭痛及其制剂的高效液相色谱测定法.中国药学杂志，1990，25(10)∶595.
5 奚念朱.药物动力学.上海：上海医科大学出版社，1990∶127.
收稿日期：1997-08-06, 百拇医药
单位：谢 云 薛大权 卢源峰 (武汉 430064 湖北省药检高等专科学校；；杨国江 赖淑武江汉 433124 江汉油田中心医院)
关键词：双氯芬酸钠肠溶片；卡马西平；崩解度；释放度；相关性
980321摘要 利用RP-HPLC，以卡马西平(CZ)为内标，对国内3个厂家生产的双氯芬酸钠(DS)肠溶片进行了崩解度、释放度、含量测定的研究。结果表明：不同厂家的DS肠溶片释放度差异极为显著(P<0.01)、崩解度与释放度之间有较好的相关性(r=0.9103)。
Quality studies of diclofenac sodium enteric coated tablets
Xie Yun(Xie Y),Xue Daquan(Xue DQ),Lu Yuanfeng(Lu YF)，et al(Hubei Colege of Pharmacy and Medical Laboratory Technology,Wuhan 430064)
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ABSTRACT The disintegration,release rate and assay of diclofenac sodium enteric coated tablets produced by three factories(A,B,C) in our country were determined by RP-HPLC with internal standard carbamazepine.The results showed that the difference of the release rate of different factories was very significant(P<0.01),the correlation between their disintegration and release rate was good(r=0.9013).
KEY WORDS dicolfenac sodium enteric coated tablet,carbamzepine,disintegration,release rate,correlation
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双氯芬酸钠是一种新型强效消炎、解热、镇痛、抗风湿药物[1]。消炎镇痛作用比消炎痛强2～2.5倍，比阿司匹林强26～50倍，该药剂量低、副作用小、疗效显著。此药为瑞士汽巴-嘉基公司首先试制成功，现国内已有多家药厂研究生产。据报道[2],有些药物制剂常因处方、工艺等原因而达不到应有的疗效，甚至存在生物不等效问题[3]。我们对北京(A)、湖北(B)、河南(C)3个厂家的DS肠溶片进行了质量考察，并对释放度与崩解度之间的相关性进行了分析，为改进DS肠溶片的处方和工艺、评定以及控制质量提供方法和参数。
1 仪器、药品和试剂
LC-6A高效液相色谱仪，SPD-6AV可变波长紫外检测器，CR-3A数据处理机，CLC-ODS色谱柱，ZBS-6C智能崩解试验仪，RCZ-5A智能药物溶出仪。双氯芬酸钠肠溶片A、B、C(市售)。双氯芬酸钠纯品(湖北省药品检验所)；卡马西平(对照品)；甲醇(GR)。
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2 实验方法
2.1 片重差异分析：按中国药典1995年版二部附录规定的方法进行检查，结果见表1。
2.2 崩解度测定：①人工肠液：按中国药典1995年版二部附录配制；②崩解度：按中国药典1995年版二部附录方法测定(加挡板)，结果见表1。
2.3 色谱条件：参照文献[4]方法，柱温：25℃;流动相：甲醇-水-36%醋酸(70∶30∶3);流速:2ml/min检测波长:277nm;灵敏度:0.02AUFS。
2.4 标准曲线与检测限：用甲醇精密配制浓度为20.09μg/ml的DS贮备液及36.2μg/ml的CZ内标贮备液。精密吸取不同体积的DS贮备液6份和各加1ml的CZ内标贮备液至10ml量瓶中，用人工肠液稀释至刻度(DS的浓度在0.5～20μg/ml范围)，分别进样20μl,经色谱分离，色谱图见图1。以样品峰与内标峰的峰面积之比(Y)为纵坐标，DS的浓度(c)为横坐标，进行回归分析，得回归方程为:Y=0.02797c-0.00011,r=0.9992。当信噪比为2时，检测限为50ng/ml。
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2.5 回收率与精确度：称取不同厂家的DS肠溶片粉30mg,采取标准加入法，分别吸取0,1,2,3和4ml DS贮备液，用甲醇反复提取至50ml量瓶中，定容。分别吸取1ml稀释液至10ml量瓶中，同时加入1ml内标贮备液，用人工肠液定容，进样20μl,将样品峰与内标峰峰面积之比(Y)代入回归方程，计算回收率，结果见表1。用标准曲线溶液测得日内误差、日间误差，结果见表2。
2.6 含量测定：按2.5方法操作(不加DS贮备液)，得到峰面积之比(Y)代入回归方程中，计算百分含量，结果见表1。
附图 1-卡马西平峰；2-双氯芬酸钠峰
表1 DS肠溶片平均片重、崩解度、含量和回收率 厂家
批号
平均片重(g)
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(n=20)
崩解时限(有
挡板,min)
标示量
(%,n=3)
回收率
(%,n=3)
A
961005
0.1499±0.0048
13.75
98.74
, http://www.100md.com 100.4
B
950702
0.1534±0.0056
29.27
96.76
101.8
C
950404
0.1548±0.0069
32.50
103.7
99.37
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表2 精密度试验(n=6) 加入量
日 内
日 间
测得量
(μg/ml)
RSD
(%)
测得量
(μg/ml)
RSD
(%)
0.502
0.508±0.009
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1.77
0.504±0.011
2.18
2.511
2.523±0.027
1.07
2.508±0.015
0.60
5.022
4.984±0.034
0.68
4.973±0.048
, 百拇医药
0.97
2.7 释放度测定：参照中国药典1995年版二部附录方法，取人工胃液1000ml注入释放杯中，保持水温37±0.5℃,调节转速100±5r/min,取样品1片加入转蓝中，当转蓝接触稀释池时计时，2h后，吸取释放液5ml,过滤，放冷，添加1ml CZ内标溶液，用人工胃液定容10ml,进样20μl,测定肠溶片在酸中2h的释放量。同时弃去释放杯中的人工胃液，立即加入人工肠液1000ml,分别于10,20,30,45和60min精密吸取释放液5ml(随时补加同温、同介质液5ml),过滤，放冷，添加1ml CZ内标溶液，用人工肠液定容10ml,进样20μl,测得累积释放百分率，结果见表3。根据文献[5]，对累积释放百分率与时间进行回归分析，并提取T50、Td和m 3个参数，结果见表4。将3个参数进行方差分析，结果见表5。表3 DS肠溶片平均累积释放百分率(n=6) 厂家
人工胃液
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(2h)
人工肠液(min)
10
20
30
45
60
A
0
5.72
82.54
98.06
98.23
, 百拇医药
99.71
B
0.92
4.43
7.51
8.32
23.28
39.22
C
0.74
1.58
2.40
4.14
, 百拇医药
14.42
69.32
表4 DS肠溶片体外释放参数(n=6) 厂家
参 数
T50±S
Td±S
m±S
A
17.84±2.29
19.58±0.90
3.94±0.32
B
, 百拇医药
97.0±8.34
128.38±13.04
1.31±0.12
C
75.56±3.29
91.16±3.86
1.95±0.10
表5 DS肠溶片体外释放参数方差分析 参 数
方差来源
离差平方和
方 差
F
, 百拇医药
T50
组间
组内
20114
432
10057
28.8
349.2
Td
组间
组内
36992.6
954.97
, 百拇医药
18346.3
63.66
288.2
m
组间
组内
22.57
0.62
11.28
0.041
235
3 讨 论
3.1 由表1可知，3个厂家的DS肠溶片含量均符合药典规定。
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3.2 崩解度试验表明：A厂家生产的DS肠溶片崩解时限比较好(<15min),而B、C 2厂家生产的DS肠溶片崩解时限较差(29.27和32.50min),3个厂家的DS肠溶片崩解时限差异显著。
3.3 回收率试验表明：该测定方法简便、回收率高，可用作制剂的含量测定。
3.4 由表3知，A厂的DS肠溶片释放量较好(45min,θ≥98%);而B、C 2厂家的DS肠溶片释放量极差(45min,θ<30%)。表4的释放度参数方有效期分析表明，3厂家的DS肠溶片的T50、Td和m均存在极显著的差异(P<0.01),说明不同处方、工艺生产的DS肠溶片质量相差悬殊。
3.5 释放度与崩解度的相关分析：T50与加挡板的崩解度的相关系数r=0.9103(P<0.01),有显著相关性，说明崩解度在一定程度上可以反映肠溶片释放度的情况。
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3.6 本实验考察了3个厂家的DS肠溶片体外崩解度、释放度和含量，而体内生物利用度及临床治疗效果的差异有待进一步考察。
参考文献
1 章捷.新药评价.双氯芬酸钠.药学通报，1985，20(1)∶11.
2 Porter SC.J Pharm Pharmcol,1982,34(1)∶5.
3 Gadalla MAR.Drug Devel Indus Pharm,1984,10(7)∶1097.
4 李芳，程明.双氯灭痛及其制剂的高效液相色谱测定法.中国药学杂志，1990，25(10)∶595.
5 奚念朱.药物动力学.上海：上海医科大学出版社，1990∶127.
收稿日期：1997-08-06, 百拇医药