关于克隆氏病研究的回顾和展望
作者：王 虹 刘 宾
单位：北京同仁医院消化内科 北京市 100730
关键词：Crohn病/病因学；Crohn病/诊断；Crohn病/治疗
华人消化杂志981029Subject headings Crohn diseases/etiology; Crohn diseases/diagnosis; Crohn diseases/therapy
中国图书资料分类号 R574.62
1 病因
关于CD的病因，目前有种种假说，多数作者认为，CD的发病是以特定的遗传因素为基础，在某些环境因素的作用下，机体的免疫调整障碍，经过由炎症性细胞因子介导，淋巴组织、粘膜上皮内免疫相关细胞及脉管系统参与的一系列复杂反应最终导致组织损害和病变形成[1].
, 百拇医药
1.1 遗传因素 CD家族内发病率，尤其单卵双生儿的发病率明显高于对照组，不同人种发病率也不同，这提示其发病存在着基因易感性的差别，与遗传背景有关. 近年来，关于HLA型的研究很引人注目，CD与HLA-DR2、HLA-DR4及HLA-B5等亚型有相关性的报道较多[1-5]，但由于人种的不同，目前统一评价尚有困难，关于CD的病因，分子生物学的研究是今后急待需要进行的工作.
1.2 环境因素 ①病原微生物：无菌培养的动物模型，不发生CD，提示CD与感染有关. CD的特点，回盲部慢性肉芽肿形成，与结核病有类似处. 近年随着PCR等新的检查手段的开展，再度提出分枝杆菌感染与CD发病的关系问题，尚无结论. 有报道在免疫电子显微镜下发现CD血管炎病变部位有麻疹病毒的基因物质. 有作者提出，由于麻疹病毒的持续感染，造成粘膜下层血管炎—组织缺血—病变形成的假说. ②食物因素：应用营养疗法可使病情加速缓解，另外有报道，摄入过剩的脂肪可引起疾病的再燃，而富含n-3多价不饱和脂肪酸的鱼油有治疗作用[6,7]，说明食物性抗原及其代谢产物对发病及复发都具有着重要作用.
, 百拇医药
1.3 免疫异常 近年来随着生物学研究的进步，对肠管的防御系统、免疫应答及炎症机制逐渐有了认识. 肠粘膜是宿主与环境之间的界面. 局部免疫反应有许多特点，与全身免疫反应不同. CD不同于溃疡性结肠炎(以下简称为UC)，它是以淋巴及单核巨噬系统为中心的免疫异常，而后者以T细胞成熟过程障碍为主. ①CD患者，针对细菌、多糖体抗原产生IgG1和IgG2的B细胞增多的报道较多，但在大肠上皮内的自身免疫现象尚未发现. ②研究发现，CD患者CD4阳性的记忆性T细胞及CD8阳性细胞毒性T细胞增加. ③单核巨噬系统的异常与CD有着密切的关系. 具有CD特征的非干酪性肉芽肿，主要是由巨噬细胞及类上皮细胞构成. 许多研究表明，主要由该系统产生的炎症性细胞因子，尤其IL-1,IL-6,IL-8及INT-α在CD时明显增加，其增高的程度与病情程度正相关. 相反这些细胞因子的基因被选择删除的动物，不发生CD. 该病淋巴细胞及单核巨噬细胞浸润到粘膜、粘膜下层、粘膜肌层及浆膜下层，造成肠管全层性炎，这点与UC不同.
1.4 临床及病理研究发现 CD的溃疡位于肠系膜附着处，并发现有肠系膜血管炎及微小血管栓塞. 认为局部血管炎、纤维素沉着、血管闭塞是引起粘膜缺血造成组织损害的原因之一[8].
, 百拇医药
2 诊断
2.1 症状 发生频度最高的症状是腹痛、腹泻、发烧、体重减轻、肛门症状. 腹痛与粪便通过狭窄或有病损的肠段，引起痉挛有关. 下腹部轻度短阵的痉挛痛多见. CD患者腹泻、血便或便潜血的发生率约50%左右，较UC少见(后者为77%～89%)，而发烧、体重减轻及贫血的发生率均在40%左右，高于UC[9,10]. 相当部分的CD患者，首发症状仅表现不明原因的发热、体重减轻，低蛋白血症或贫血等肠道外症状，部分患者以肛周病变为首发症状，应引起重视. 腹部肿块的形成是由病变的肠段、周围组织粘连及肿大的淋巴结构成的. 根据病变累及的部位不同，临床上分小肠型、小肠大肠型、大肠型及其他型(包括阑尾型、直肠型等)见表1. 约30%～50%的患者回盲部受累及. 90%以上有回盲部病变的患者，最终因内瘘、脓肿或肠梗阻等并发症而需外科治疗[11].
表1 国内外部分资料临床分型统计 (%)
, 百拇医药
分型
我国
日本
西方国家
小肠型
31
44
29
小肠大肠型
62
33.3
50
大肠型
, http://www.100md.com 7
13.3
19
其他
—
8
2
参考文献[12,13]).
2.2 活动度 关于CD活动度的判断，1979年国际克隆病协作组提出了克隆氏病的活动指数(Crohn＇s disease activity index CDAI). CDAI小于150为疾病静止，大于150为活动期，大于450为极重发病. 此方法缺乏客观性，计算复杂. 20世纪90年代初，由日本厚生省特定疾患.难治性炎症性肠管障害调查研究班提出了IOIBD(International Organization for the Study of IBD)+血沉+CRP的计算法，IOIBD法包括10项：①腹痛，②6次/d以上的腹泻或粘液血便，③肛周病变，④瘘管，⑤其他合并症，⑥腹部肿块，⑦体重减轻，⑧发烧超过38℃，⑨腹部压痛，⑩血红蛋白低于10g，每项计1分. 缓解期：IOIBD 0～1分，血沉及CRP正常，IOIBD指数超过2以上、血沉及CRP异常提示再燃. 此方法计算简单，并有一定的客观性.
, 百拇医药
2.3 影像学及实验室检查 CD X线及内镜下的特点：纵行或纵行趋势的溃疡及由溃疡周围残存的正常粘膜隆起所致的铺路石样改变. 疾病的早期可仅表现为上下消化道的阿夫它样溃疡，在此阶段有漏诊或误诊的可能. 不同与UC，CD病变是非连续性的区域性病变. X线检查对于小肠病变的发现最有价值的. 肠壁增厚、瘘管形成内镜下诊断存在一定的困难，X线检查、EUS，MRI检查有诊断意义. 非干酪性肉芽肿的检出是诊断的主要依据，但因肉芽肿可存在于粘膜固有层、粘膜下层甚至浆膜下层，普通的活检诊断阳性率并不很高. 有报告，如果对一个组织标本，进行连续切片达300片，其肉芽肿的发现率可达90%以上[14]. CD患者血中CRP及IgG，IgM可升高，CRP值与病变的范围程度有密切的正相关性. 血沉在CD的急性期并无明显的提高. 由于摄入不足、吸收障碍及长期腹泻，易造成低清蛋白血症和贫血.
临床上，约10%的IBD患者被诊断为Indeteminate colitis，有下列几种可能性：①两种病同时存在，②诊断的依据及精确度不足，③两种疾病相互转化的可能性，④同一患者，存在着两种病的表现，比如：内镜下具有发生于回盲部的病变，为阶段性纵行溃疡，aphthoid溃疡等CD的特征，而病理检查结果却是杯状细胞减少，隐窝脓肿等UC的改变，从而使UC与CD难于鉴别. 关于IBD是一种疾病或是一种疾病的不同亚型，还是不同的两种疾病，仍有争议，但到目前为止，多数研究者认为：CD与UC不但具有不同的临床表现，免疫反应也不同，病因也可能不同，是两个不同的疾病[15].
, 百拇医药
3 治疗
3.1 营养疗法 其基本原则首先是让肠道休息，同时既补充能量又避免食物抗原的作用. 营养剂由低脂肪高热量易吸收物质所构成. 营养疗法包括经肠成分营养、经肠半营养态物营养及中心静脉营养. 由于营养疗法的应用，加速了病情的缓解，对术后再发的预防也起很大的作用，尤其成分营养疗法，可在户内进行，从而缩短住院时间及医疗开支，因此受到临床的重视. 但营养疗法很大的一个问题是降低了患者的QOL(Qaulity of life)，另外，长期使用可造成微量元素等营养物质的缺乏及肠道生理功能的退化等问题.
3.2 药物疗法 在SASP继续使用的同时，近年来，开发使用了SASP的有效代谢产物5-ASA制剂，由于去掉了SP结构，故随着药物剂量的增加，其疗效增加，而副作用不增加. 可用于活动期治疗，缓解期的维持，术后复发的预防及激素的减量. 但由于快速在小肠吸收，不能以足量到达病变部位，是其不足之处. 目前正在不断开发其新的剂型，另外口服法与灌肠法结合使用可能提高疗效. 一些新型激素也正在研制中. Budesonide是一种糖皮质激素，因其能迅速在肝脏内失活，故虽有很强的肠道内抗炎作用，全身激素样副作用却很少. 在欧美更注重药物疗法.
, 百拇医药
随着对CD肠道免疫及炎症机制的深入了解，基础研究的成果开始试用于临床，尤其促炎症细胞因子在CD发病中的重要生物学作用的研究结果，为临床工作提供了科学基础，目前抗TNF-α抗体、IL-2抗体、抗CD4抗体、IL-10，TNF及白细胞去除疗法等已在国外开始试用于临床，并取得了一些令人振奋的结果.
由于饮食结构的改变，尤其食物中脂肪及蛋白成分比例的提高，CD有逐年增加的趋势. 据报道日本的CD患者数以年15%的惊人速度增加[16]. CD已成为并非罕见的消化道疾病. 关于CD，不明点还很多. 作为疾病的本质，疾病特异遗传因素的研究和特定微生物或抗原的认定方面的工作正在进行着.
通讯作者 王 虹
收稿日期 1998-06-06
4 参考文献
, http://www.100md.com
1 竹岛 史直，牧山 和也. クロ—ン病の病态. Modern Physician, 1997;17(6):733-736
2 Asakura H, Tsuchiya M, Aiso S. Association of the human lymphocyte DR 2 antigen with Japaneses ulcerative colitis. Gastroenterology, 1982;82(3):413-418
3 松本誉之，北野厚生，小林绚三. クロ—ン病—病因と诊断. Medical Practice, 1997；14(7)：1129-1132
4 竹岛 史直，牧山 和也. クロ—ン病の病态. Modern Physician, 1997;17(6):733-736
5 Toyoda. Distinct association of clsaa Ⅱ genes with inflammatory bowel disease. Gastroenterology, 1993;104(3):741-748
, http://www.100md.com
6 日比纪文：炎症性肠疾患(IBD)の发症*进展に关する诸因子诊断と治疗，1997；85(6)：941-948
7 Belluzzi AJ. Effect of enteric-coated fish-oil preparation on relapses in Crohn＇s disease. N Engl J Med, 1996;334(24):1557
8 Sankey EA. Early mucosal changes in Crohn＇s disease. Gut, 1993;34(2):375
9 松枝 启. 溃疡性大肠炎，クロ—ン病の临床症状，活动性の指标，Modern Physician, 1997;17(6):725-728
10 Bret A, Lashner. Clinical features, laboratory findings and coures of Crohn＇s disease. Inflammatory Bowel Disease, 1995;16(2):345-353
, 百拇医药
11 Farmer RC, Whelan G. Fazio VW: Long-term follow-up of patients with Crohn＇s disease: relationship between clinical pattern and prognosis. Gastroenterology, 1985;88(46):1818
12 潘国宗，陈敏章，刘彤华. 克隆氏病Ⅰ*60例临床分析. 中华内科杂志，1980；19(6)：428
13 八尾恒良等. クロ—ン病の诊断基准と诊断の进め方. 胃と肠，1997；32(3)：318-320
14 渡边 浩光，通渡信夫，前川浩树. 非干酪性上皮细胞肉芽肿—临床の立场から. 胃と肠，1996；31(4)：493-504
15 松枝 启. 溃疡性大肠炎，クロ—ン病の临床症状，活动性の指标，Modern Physician, 1997;17(6):725-728
16 高添正和，河南智晴. 炎症性肠疾病の长期经过. 诊断と治疗，1997；85(6)：949-954, 百拇医药
单位：北京同仁医院消化内科 北京市 100730
关键词：Crohn病/病因学；Crohn病/诊断；Crohn病/治疗
华人消化杂志981029Subject headings Crohn diseases/etiology; Crohn diseases/diagnosis; Crohn diseases/therapy
中国图书资料分类号 R574.62
1 病因
关于CD的病因，目前有种种假说，多数作者认为，CD的发病是以特定的遗传因素为基础，在某些环境因素的作用下，机体的免疫调整障碍，经过由炎症性细胞因子介导，淋巴组织、粘膜上皮内免疫相关细胞及脉管系统参与的一系列复杂反应最终导致组织损害和病变形成[1].
, 百拇医药
1.1 遗传因素 CD家族内发病率，尤其单卵双生儿的发病率明显高于对照组，不同人种发病率也不同，这提示其发病存在着基因易感性的差别，与遗传背景有关. 近年来，关于HLA型的研究很引人注目，CD与HLA-DR2、HLA-DR4及HLA-B5等亚型有相关性的报道较多[1-5]，但由于人种的不同，目前统一评价尚有困难，关于CD的病因，分子生物学的研究是今后急待需要进行的工作.
1.2 环境因素 ①病原微生物：无菌培养的动物模型，不发生CD，提示CD与感染有关. CD的特点，回盲部慢性肉芽肿形成，与结核病有类似处. 近年随着PCR等新的检查手段的开展，再度提出分枝杆菌感染与CD发病的关系问题，尚无结论. 有报道在免疫电子显微镜下发现CD血管炎病变部位有麻疹病毒的基因物质. 有作者提出，由于麻疹病毒的持续感染，造成粘膜下层血管炎—组织缺血—病变形成的假说. ②食物因素：应用营养疗法可使病情加速缓解，另外有报道，摄入过剩的脂肪可引起疾病的再燃，而富含n-3多价不饱和脂肪酸的鱼油有治疗作用[6,7]，说明食物性抗原及其代谢产物对发病及复发都具有着重要作用.
, 百拇医药
1.3 免疫异常 近年来随着生物学研究的进步，对肠管的防御系统、免疫应答及炎症机制逐渐有了认识. 肠粘膜是宿主与环境之间的界面. 局部免疫反应有许多特点，与全身免疫反应不同. CD不同于溃疡性结肠炎(以下简称为UC)，它是以淋巴及单核巨噬系统为中心的免疫异常，而后者以T细胞成熟过程障碍为主. ①CD患者，针对细菌、多糖体抗原产生IgG1和IgG2的B细胞增多的报道较多，但在大肠上皮内的自身免疫现象尚未发现. ②研究发现，CD患者CD4阳性的记忆性T细胞及CD8阳性细胞毒性T细胞增加. ③单核巨噬系统的异常与CD有着密切的关系. 具有CD特征的非干酪性肉芽肿，主要是由巨噬细胞及类上皮细胞构成. 许多研究表明，主要由该系统产生的炎症性细胞因子，尤其IL-1,IL-6,IL-8及INT-α在CD时明显增加，其增高的程度与病情程度正相关. 相反这些细胞因子的基因被选择删除的动物，不发生CD. 该病淋巴细胞及单核巨噬细胞浸润到粘膜、粘膜下层、粘膜肌层及浆膜下层，造成肠管全层性炎，这点与UC不同.
1.4 临床及病理研究发现 CD的溃疡位于肠系膜附着处，并发现有肠系膜血管炎及微小血管栓塞. 认为局部血管炎、纤维素沉着、血管闭塞是引起粘膜缺血造成组织损害的原因之一[8].
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2 诊断
2.1 症状 发生频度最高的症状是腹痛、腹泻、发烧、体重减轻、肛门症状. 腹痛与粪便通过狭窄或有病损的肠段，引起痉挛有关. 下腹部轻度短阵的痉挛痛多见. CD患者腹泻、血便或便潜血的发生率约50%左右，较UC少见(后者为77%～89%)，而发烧、体重减轻及贫血的发生率均在40%左右，高于UC[9,10]. 相当部分的CD患者，首发症状仅表现不明原因的发热、体重减轻，低蛋白血症或贫血等肠道外症状，部分患者以肛周病变为首发症状，应引起重视. 腹部肿块的形成是由病变的肠段、周围组织粘连及肿大的淋巴结构成的. 根据病变累及的部位不同，临床上分小肠型、小肠大肠型、大肠型及其他型(包括阑尾型、直肠型等)见表1. 约30%～50%的患者回盲部受累及. 90%以上有回盲部病变的患者，最终因内瘘、脓肿或肠梗阻等并发症而需外科治疗[11].
表1 国内外部分资料临床分型统计 (%)
, 百拇医药
分型
我国
日本
西方国家
小肠型
31
44
29
小肠大肠型
62
33.3
50
大肠型
, http://www.100md.com 7
13.3
19
其他
—
8
2
参考文献[12,13]).
2.2 活动度 关于CD活动度的判断，1979年国际克隆病协作组提出了克隆氏病的活动指数(Crohn＇s disease activity index CDAI). CDAI小于150为疾病静止，大于150为活动期，大于450为极重发病. 此方法缺乏客观性，计算复杂. 20世纪90年代初，由日本厚生省特定疾患.难治性炎症性肠管障害调查研究班提出了IOIBD(International Organization for the Study of IBD)+血沉+CRP的计算法，IOIBD法包括10项：①腹痛，②6次/d以上的腹泻或粘液血便，③肛周病变，④瘘管，⑤其他合并症，⑥腹部肿块，⑦体重减轻，⑧发烧超过38℃，⑨腹部压痛，⑩血红蛋白低于10g，每项计1分. 缓解期：IOIBD 0～1分，血沉及CRP正常，IOIBD指数超过2以上、血沉及CRP异常提示再燃. 此方法计算简单，并有一定的客观性.
, 百拇医药
2.3 影像学及实验室检查 CD X线及内镜下的特点：纵行或纵行趋势的溃疡及由溃疡周围残存的正常粘膜隆起所致的铺路石样改变. 疾病的早期可仅表现为上下消化道的阿夫它样溃疡，在此阶段有漏诊或误诊的可能. 不同与UC，CD病变是非连续性的区域性病变. X线检查对于小肠病变的发现最有价值的. 肠壁增厚、瘘管形成内镜下诊断存在一定的困难，X线检查、EUS，MRI检查有诊断意义. 非干酪性肉芽肿的检出是诊断的主要依据，但因肉芽肿可存在于粘膜固有层、粘膜下层甚至浆膜下层，普通的活检诊断阳性率并不很高. 有报告，如果对一个组织标本，进行连续切片达300片，其肉芽肿的发现率可达90%以上[14]. CD患者血中CRP及IgG，IgM可升高，CRP值与病变的范围程度有密切的正相关性. 血沉在CD的急性期并无明显的提高. 由于摄入不足、吸收障碍及长期腹泻，易造成低清蛋白血症和贫血.
临床上，约10%的IBD患者被诊断为Indeteminate colitis，有下列几种可能性：①两种病同时存在，②诊断的依据及精确度不足，③两种疾病相互转化的可能性，④同一患者，存在着两种病的表现，比如：内镜下具有发生于回盲部的病变，为阶段性纵行溃疡，aphthoid溃疡等CD的特征，而病理检查结果却是杯状细胞减少，隐窝脓肿等UC的改变，从而使UC与CD难于鉴别. 关于IBD是一种疾病或是一种疾病的不同亚型，还是不同的两种疾病，仍有争议，但到目前为止，多数研究者认为：CD与UC不但具有不同的临床表现，免疫反应也不同，病因也可能不同，是两个不同的疾病[15].
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3 治疗
3.1 营养疗法 其基本原则首先是让肠道休息，同时既补充能量又避免食物抗原的作用. 营养剂由低脂肪高热量易吸收物质所构成. 营养疗法包括经肠成分营养、经肠半营养态物营养及中心静脉营养. 由于营养疗法的应用，加速了病情的缓解，对术后再发的预防也起很大的作用，尤其成分营养疗法，可在户内进行，从而缩短住院时间及医疗开支，因此受到临床的重视. 但营养疗法很大的一个问题是降低了患者的QOL(Qaulity of life)，另外，长期使用可造成微量元素等营养物质的缺乏及肠道生理功能的退化等问题.
3.2 药物疗法 在SASP继续使用的同时，近年来，开发使用了SASP的有效代谢产物5-ASA制剂，由于去掉了SP结构，故随着药物剂量的增加，其疗效增加，而副作用不增加. 可用于活动期治疗，缓解期的维持，术后复发的预防及激素的减量. 但由于快速在小肠吸收，不能以足量到达病变部位，是其不足之处. 目前正在不断开发其新的剂型，另外口服法与灌肠法结合使用可能提高疗效. 一些新型激素也正在研制中. Budesonide是一种糖皮质激素，因其能迅速在肝脏内失活，故虽有很强的肠道内抗炎作用，全身激素样副作用却很少. 在欧美更注重药物疗法.
, 百拇医药
随着对CD肠道免疫及炎症机制的深入了解，基础研究的成果开始试用于临床，尤其促炎症细胞因子在CD发病中的重要生物学作用的研究结果，为临床工作提供了科学基础，目前抗TNF-α抗体、IL-2抗体、抗CD4抗体、IL-10，TNF及白细胞去除疗法等已在国外开始试用于临床，并取得了一些令人振奋的结果.
由于饮食结构的改变，尤其食物中脂肪及蛋白成分比例的提高，CD有逐年增加的趋势. 据报道日本的CD患者数以年15%的惊人速度增加[16]. CD已成为并非罕见的消化道疾病. 关于CD，不明点还很多. 作为疾病的本质，疾病特异遗传因素的研究和特定微生物或抗原的认定方面的工作正在进行着.
通讯作者 王 虹
收稿日期 1998-06-06
4 参考文献
, http://www.100md.com
1 竹岛 史直，牧山 和也. クロ—ン病の病态. Modern Physician, 1997;17(6):733-736
2 Asakura H, Tsuchiya M, Aiso S. Association of the human lymphocyte DR 2 antigen with Japaneses ulcerative colitis. Gastroenterology, 1982;82(3):413-418
3 松本誉之，北野厚生，小林绚三. クロ—ン病—病因と诊断. Medical Practice, 1997；14(7)：1129-1132
4 竹岛 史直，牧山 和也. クロ—ン病の病态. Modern Physician, 1997;17(6):733-736
5 Toyoda. Distinct association of clsaa Ⅱ genes with inflammatory bowel disease. Gastroenterology, 1993;104(3):741-748
, http://www.100md.com
6 日比纪文：炎症性肠疾患(IBD)の发症*进展に关する诸因子诊断と治疗，1997；85(6)：941-948
7 Belluzzi AJ. Effect of enteric-coated fish-oil preparation on relapses in Crohn＇s disease. N Engl J Med, 1996;334(24):1557
8 Sankey EA. Early mucosal changes in Crohn＇s disease. Gut, 1993;34(2):375
9 松枝 启. 溃疡性大肠炎，クロ—ン病の临床症状，活动性の指标，Modern Physician, 1997;17(6):725-728
10 Bret A, Lashner. Clinical features, laboratory findings and coures of Crohn＇s disease. Inflammatory Bowel Disease, 1995;16(2):345-353
, 百拇医药
11 Farmer RC, Whelan G. Fazio VW: Long-term follow-up of patients with Crohn＇s disease: relationship between clinical pattern and prognosis. Gastroenterology, 1985;88(46):1818
12 潘国宗，陈敏章，刘彤华. 克隆氏病Ⅰ*60例临床分析. 中华内科杂志，1980；19(6)：428
13 八尾恒良等. クロ—ン病の诊断基准と诊断の进め方. 胃と肠，1997；32(3)：318-320
14 渡边 浩光，通渡信夫，前川浩树. 非干酪性上皮细胞肉芽肿—临床の立场から. 胃と肠，1996；31(4)：493-504
15 松枝 启. 溃疡性大肠炎，クロ—ン病の临床症状，活动性の指标，Modern Physician, 1997;17(6):725-728
16 高添正和，河南智晴. 炎症性肠疾病の长期经过. 诊断と治疗，1997；85(6)：949-954, 百拇医药