质子泵抑制剂类新药喷妥拉唑的药理与临床应用
作者：胡晓红 江启镇
单位：胡晓红 宁波 315010 浙江宁波市第二医院；江启镇 宁波 315010 浙江省医药学校
关键词：
中国现代应用药学990103 质子泵抑制剂用于治疗与酸相关的胃肠道溃疡，是近年来药物发展的一大进展。自第一个质子泵抑制剂奥美拉唑问世后，质子泵抑制剂治疗胃十二指肠溃疡的地位已被国内外大量的临床试验所确立。喷妥拉唑(pantoprazole)是继奥美拉唑、兰索拉唑后第3个开发上市的质子泵抑制剂，其抗溃疡作用优于雷尼替丁，而与奥美拉唑相似，但与其它药物的相互作用少于奥美拉唑和兰索拉唑。另外，与克拉霉素、甲硝唑合用可根除幽门螺旋杆菌，已显示出良好的发展前途。现就其药理学特点和临床试验情况加以综述。
1 药理作用
1.1 作用机理
, http://www.100md.com
质子泵可调节胃酸分泌已为众所周知[1]。理想的质子泵抑制剂应在中性条件下稳定，弱酸条件下较稳定，强酸条件下有强的作用。作为一弱碱(pKa=3.9)，喷妥拉唑在低pH时高度离子化，聚积在胃壁细胞高酸性的沟腔内，在这酸性环境中，喷妥拉唑迅速转变为活性态，与质子泵表面的半胱氨酸残基作共价结合，引起胃质子泵功能的非可逆性抑制[2]。
酸诱导活化是苯并咪唑类质子泵抑制剂的共同特性，是它们选择性地作用于胃质子泵的基础[3]。尽管这些化合物在强酸条件下迅速激活，喷妥拉唑在弱酸条件下比奥美拉唑和兰索拉唑稳定[4]，这反映在喷妥拉唑在中性和弱酸条件下对质子泵的作用比奥美拉唑弱。
喷妥拉唑pH相关的激活特点可改善它对胃壁细胞质子泵作用的选择性，降低可能对其它酸性细胞的抑制作用。
1.2 对胃分泌的影响
, 百拇医药
健康志愿者连续每日1次口服喷妥拉唑后，稳态胃酸分泌抑制作用在20～60mg范围内与剂量呈正相关。继续增加剂量(80和120mg),抑制作用的增强并不明显。喷妥拉唑(40mg)早晨给药后的稳态胃酸抑制作用比晚上给药大得多[5]。
对健康人胃酸分泌的抑制作用，喷妥拉唑每日口服40mg比奥美拉唑每日口服20mg更为有效[6]，明显优于雷尼替丁每日口服300mg[7]，与奥美拉唑每日口服40mg相当[8]。
1.3 对实验性粘膜溃疡的影响
在大鼠醋酸诱导溃疡模型中，比较了喷妥拉唑、西米替丁、奥美拉唑、哌仑西平的溃疡愈合作用。在溃疡愈合方面，喷妥拉唑的作用稍强于奥美拉唑、哌仑西平，明显强于西米替丁。在十二指肠溃疡愈合方面，喷妥拉唑的作用与哌仑西平和奥美拉唑相当，明显强于西米替丁[9]。
, 百拇医药
1.4 对幽门螺旋杆菌(H.pylori)的影响
有足够的证据表明幽门螺旋杆菌感染能导致十二指肠和胃溃疡[10]。因此，最近认为治愈十二指肠和胃溃疡包括控制酸来愈合溃疡和根除幽门螺旋杆菌来防止复发。一项研究说明了喷妥拉唑体外抗幽门螺旋杆菌的活性[11]。
2 药物动力学
喷妥拉唑口服后吸收迅速，口服40mg片后，在2～4h血浆峰浓度为1.1～3.1mg/L,同时进食不影响生物利用度。口服给药后，血浆喷妥拉唑浓度下降迅速，消除半衰期为0.9～1.9h[12]，尽管喷妥拉唑的t1/2β较短，但一旦酸分泌抑制作用完成，可持续很长时间。因此，喷妥拉唑的血浆药物动力学与其抑制胃酸分泌作用没有多大联系。连续7d给药后，喷妥拉唑(20mg,40mg/d)的药物动力学与单次给药相似，说明药物并不蓄积。血浆蛋白结合率为98%,表观分布容积为0.16L/kg,说明组织分布很少，喷妥拉唑主要经肝脏细胞色素P450氧化代谢，由肾脏排泄，约80%经尿排出，剩余部分经粪便和胆汁排出[13]。
, 百拇医药
3 临床应用
3.1 胃溃疡
Hottz[14]等报道，对胃溃疡的2，4和8周累积治愈率，喷妥拉唑(40mg/d)为37%,87%和97%,明显高于雷尼替丁(300mg/d)的19%,58%和80%,喷妥拉唑促进胃溃疡愈合的速度也明显快于雷尼替丁。Witzel[15]等报道，经4周治疗，喷妥拉唑(40mg/d)的胃溃疡治愈率为88%,明显高于奥美拉唑(20mg/d)的77%,但8周后，二者的治愈率相当，分别为97%和96%,，疼痛的缓解率经2周治疗后二者分别为79%和68%。
3.2 十二指肠溃疡
Schepp等对245名十二指肠溃疡病人，喷妥拉唑(40mg/d)治疗2和4周的治愈率为68%和96%,明显高于雷尼替丁(300mg/d)治疗的44%和85%,治疗2周后疼痛的缓解率喷妥拉唑为81%,优于雷尼替丁的62%。Rensburg等对182名十二指肠溃疡病人用喷妥拉唑(40mg/d)和雷尼替丁(300mg/d)治疗，结果喷妥拉唑的疗效明显优于雷尼替丁。Beker等比较了喷妥拉唑(40mg/d)和奥美拉唑(20mg/d)对255名急性十二指肠溃疡病人的疗效，结果治疗4周后治愈率分别为95%和89%,治疗2周后疼痛的缓解率分别为81%和82%。
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3.3 反流性食管炎
Koop[16]等报道了喷妥拉唑(40mg/d)和雷尼替丁(300mg/d)对255名急性反流性食管炎病人的疗效，结果喷妥拉唑4和8周的治愈率分别为69%和82%，优于雷尼替丁的57%和67%，喷妥拉唑2和4周的疼痛缓解率分别为46%和72%，优于雷尼替丁的37%和52%。Mossner等比较了喷妥拉唑(40mg/d)和奥美拉唑(20mg/d)对256名反流性食管炎的疗效，结果二者的疗效相当，4周的治疗率分别为74%和78%，8周的治愈率分别为90%和94%。
3.4 幽门螺旋杆菌
Adamek等用喷妥拉唑(40mg，每日2次)、克拉霉素(500mg，每日3次)和甲硝唑(500mg，每日3次)三联治疗幽门螺旋杆菌相关的十二指肠溃疡，结果4周后幽门螺旋杆菌根除率为97%，十二指肠溃疡治愈率为98%。
, 百拇医药
4 药物相互作用
苯并咪唑类化合物对细胞色素P450(CYP)酶有高的亲和力，是潜在的氧化药物代谢的抑制剂[17]，而喷妥拉唑对肝脏CYP酶系统的亲和力比奥美拉唑和兰索拉唑弱[18]。在健康志愿者中，喷妥拉唑在治疗剂量下不与安替比林、安定、地高辛、二氯芬酸、华法林、硝苯地平、咖啡因、美托洛尔等发生相互作用，与避孕药合用时也不影响血浆黄体酮水平。
5 不良反应
喷妥拉唑在40mg/d标准剂量或高至120mg/d剂量下，在短期治疗和长期治疗中均显示良好的耐受性[19]，常见的副反应为腹泻(1.5%)、头痛(1.3%)、头晕(0.7%)、瘙痒(0.7%)和皮疹(0.4%)，这些副反应通常是轻度的，发生率并不比雷尼替丁和奥美拉唑高。
, http://www.100md.com 参考文献
[1] Sachs G,Shin JM,Simen A,et al.The pharmacology of the gastric acid pump:the H+,K+,ATP ase.Ann Rev Pharmacol Toxicol,1995,35∶277.
[2] Shin JM,Besancon M,Simon A,et al.The Site of action of pantoprazole in the gastric H+/K+-ATP ase.Biochim Biophys Acta,1993,Jun 5,1148∶223.
[3] Figala V,Klemm K,Kohl B,et al.Acid activation of (H+-K)-ATP ase inhibiting 2(2-pyridylmethyl-sulphinyl)-benzimidazoles:isolation and characterisation of the thiophilic active principle' and its reactions.J Chem Soc Chem Commun,1986,20∶125.
, 百拇医药
[4] Beil W,Staar U,Sewing KF.Pantoprazole:a novel H+/K+-ATP ase inhibitor with an improvde pH stability.Eur J Pharmacol,1992,Aug6,218∶265.
[5] Mussig S,Witzel L.Steady-state intragastric pH profile after 40mg pantoprazole:comparison of morning and evening administration[abstract].Gastroenterology,1993,104∶A154.
[6] Scholtz HE,Meyer BH,Luus HG.Comparison of the effects of lansoprazole,omperazole and pantoprazole on 24-hour gastric pH in healthy males[abstract].S Afr Med J,1995,8∶915.
, http://www.100md.com
[7] Reill L,Erhardt F,Fischer R,et al.Effect of oral pantoprazole on 24-hour intragastric pH,serum gastrin profile and drug metabolizing enzyme activity in man-a placebo-controlled comparison with ranitidine[abstract].Gut,1993,34(4)Suppl∶63.
[8] Koop H,Kuly S,Flüg M,et al.Comparison of 24-h intragastric pH and 24-h gastrin profiles during therapy with the proton pump inhibitors pantoprazole and omeprazole[abstract].Gut,1994,35Suppl,4∶79.
, 百拇医药
[9] Kromer W,Gnne S.Riedel R,et al.Direct comparison between the ulcer-healing effects of two H+-K+-ATP ase ihhibitors one M1-selective antimuscarinic and one H2 receptor antagonist in the rat.Pharmacology,1990,Dec:41∶333.
[10] Rauws EAJ.Van der hulst RWM.Current guidelines for the eradication of helicobacter pvlori in peptic ulcer disease.Drugs,1995,50∶984.
[11] Suerbaum S,Leying H,Klemm K,et al.Antibacterial activity of pantoprazole and omeprazole against helicobacter pylori.Eur J Clin Microbiol Intect Dis,1991,Feb:10∶92.
, http://www.100md.com
[12] Pur MA,Laroche J,Meineke I,et al.Pharmacokinetics of pantoprazole following single intravenous and oral administration to healthy male subjects.Eur J Clin Pharmacol,1993,44(6)∶575.
[13] Peeters PAM,Oosterhuis B,Zech K,et al.Pantoprazole pharmacokinetics and metabolism after oral and intravenous administration of 14C-labelled pantoprazole to young healthy male volunteers[abstract].Pharm World Sci,1993,Dec,17∶15,Suppl,L∶7.
, 百拇医药
[14] Hotz J,Plein K,Schonekas H.Pantoprazole is superior to ranitidine in the treatment of acute gastric ulcer.Scand J Gastroenterol,1995,Feb30∶111.
[15] Graham Dy.Helicobacter:its epidemiology and its role in duodenal ulcer disease.J Gastroenterol Hepatol,1991,6∶105.
[16] Koop H,Schepp W,Dammann HG,et al.Comparative trial of pantoprazole and ranitidine in the treatment of reflux esophagitis;results of a german multicenter study.J Clin Gastroenterol,1995 Apr,20∶192.
, 百拇医药
[17] Dickins M,Bridges JW.The relationship between the binding of 2-n-alkylbenzimidazoles to rat hepatic microsomal cytochrome P450 and the inhibition of monooxygenation.Biochem Pharmacol,1982,31∶1315.
[18] Simon Wa,Bdingen C,Fahr S,et al.The H+,K+-ATP ase inhibitor pantoprazole(BY1023/SK-&-F96022) interacts less with cytochrome-P450 than omeprazole and lansoprazole.Biochem Pharmacol,1991,Jul 5,42∶347.
[19] Brunner G,Schneider A,Harke U.Longterm therapy with pantoprazole in patients with H2-blocker refractory acid-peptic disese[abstract].Gastroenterology,1994 Apr 106 Suppl∶57.
收稿日期：1997-06-09, 百拇医药
单位：胡晓红 宁波 315010 浙江宁波市第二医院；江启镇 宁波 315010 浙江省医药学校
关键词：
中国现代应用药学990103 质子泵抑制剂用于治疗与酸相关的胃肠道溃疡，是近年来药物发展的一大进展。自第一个质子泵抑制剂奥美拉唑问世后，质子泵抑制剂治疗胃十二指肠溃疡的地位已被国内外大量的临床试验所确立。喷妥拉唑(pantoprazole)是继奥美拉唑、兰索拉唑后第3个开发上市的质子泵抑制剂，其抗溃疡作用优于雷尼替丁，而与奥美拉唑相似，但与其它药物的相互作用少于奥美拉唑和兰索拉唑。另外，与克拉霉素、甲硝唑合用可根除幽门螺旋杆菌，已显示出良好的发展前途。现就其药理学特点和临床试验情况加以综述。
1 药理作用
1.1 作用机理
, http://www.100md.com
质子泵可调节胃酸分泌已为众所周知[1]。理想的质子泵抑制剂应在中性条件下稳定，弱酸条件下较稳定，强酸条件下有强的作用。作为一弱碱(pKa=3.9)，喷妥拉唑在低pH时高度离子化，聚积在胃壁细胞高酸性的沟腔内，在这酸性环境中，喷妥拉唑迅速转变为活性态，与质子泵表面的半胱氨酸残基作共价结合，引起胃质子泵功能的非可逆性抑制[2]。
酸诱导活化是苯并咪唑类质子泵抑制剂的共同特性，是它们选择性地作用于胃质子泵的基础[3]。尽管这些化合物在强酸条件下迅速激活，喷妥拉唑在弱酸条件下比奥美拉唑和兰索拉唑稳定[4]，这反映在喷妥拉唑在中性和弱酸条件下对质子泵的作用比奥美拉唑弱。
喷妥拉唑pH相关的激活特点可改善它对胃壁细胞质子泵作用的选择性，降低可能对其它酸性细胞的抑制作用。
1.2 对胃分泌的影响
, 百拇医药
健康志愿者连续每日1次口服喷妥拉唑后，稳态胃酸分泌抑制作用在20～60mg范围内与剂量呈正相关。继续增加剂量(80和120mg),抑制作用的增强并不明显。喷妥拉唑(40mg)早晨给药后的稳态胃酸抑制作用比晚上给药大得多[5]。
对健康人胃酸分泌的抑制作用，喷妥拉唑每日口服40mg比奥美拉唑每日口服20mg更为有效[6]，明显优于雷尼替丁每日口服300mg[7]，与奥美拉唑每日口服40mg相当[8]。
1.3 对实验性粘膜溃疡的影响
在大鼠醋酸诱导溃疡模型中，比较了喷妥拉唑、西米替丁、奥美拉唑、哌仑西平的溃疡愈合作用。在溃疡愈合方面，喷妥拉唑的作用稍强于奥美拉唑、哌仑西平，明显强于西米替丁。在十二指肠溃疡愈合方面，喷妥拉唑的作用与哌仑西平和奥美拉唑相当，明显强于西米替丁[9]。
, 百拇医药
1.4 对幽门螺旋杆菌(H.pylori)的影响
有足够的证据表明幽门螺旋杆菌感染能导致十二指肠和胃溃疡[10]。因此，最近认为治愈十二指肠和胃溃疡包括控制酸来愈合溃疡和根除幽门螺旋杆菌来防止复发。一项研究说明了喷妥拉唑体外抗幽门螺旋杆菌的活性[11]。
2 药物动力学
喷妥拉唑口服后吸收迅速，口服40mg片后，在2～4h血浆峰浓度为1.1～3.1mg/L,同时进食不影响生物利用度。口服给药后，血浆喷妥拉唑浓度下降迅速，消除半衰期为0.9～1.9h[12]，尽管喷妥拉唑的t1/2β较短，但一旦酸分泌抑制作用完成，可持续很长时间。因此，喷妥拉唑的血浆药物动力学与其抑制胃酸分泌作用没有多大联系。连续7d给药后，喷妥拉唑(20mg,40mg/d)的药物动力学与单次给药相似，说明药物并不蓄积。血浆蛋白结合率为98%,表观分布容积为0.16L/kg,说明组织分布很少，喷妥拉唑主要经肝脏细胞色素P450氧化代谢，由肾脏排泄，约80%经尿排出，剩余部分经粪便和胆汁排出[13]。
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3 临床应用
3.1 胃溃疡
Hottz[14]等报道，对胃溃疡的2，4和8周累积治愈率，喷妥拉唑(40mg/d)为37%,87%和97%,明显高于雷尼替丁(300mg/d)的19%,58%和80%,喷妥拉唑促进胃溃疡愈合的速度也明显快于雷尼替丁。Witzel[15]等报道，经4周治疗，喷妥拉唑(40mg/d)的胃溃疡治愈率为88%,明显高于奥美拉唑(20mg/d)的77%,但8周后，二者的治愈率相当，分别为97%和96%,，疼痛的缓解率经2周治疗后二者分别为79%和68%。
3.2 十二指肠溃疡
Schepp等对245名十二指肠溃疡病人，喷妥拉唑(40mg/d)治疗2和4周的治愈率为68%和96%,明显高于雷尼替丁(300mg/d)治疗的44%和85%,治疗2周后疼痛的缓解率喷妥拉唑为81%,优于雷尼替丁的62%。Rensburg等对182名十二指肠溃疡病人用喷妥拉唑(40mg/d)和雷尼替丁(300mg/d)治疗，结果喷妥拉唑的疗效明显优于雷尼替丁。Beker等比较了喷妥拉唑(40mg/d)和奥美拉唑(20mg/d)对255名急性十二指肠溃疡病人的疗效，结果治疗4周后治愈率分别为95%和89%,治疗2周后疼痛的缓解率分别为81%和82%。
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3.3 反流性食管炎
Koop[16]等报道了喷妥拉唑(40mg/d)和雷尼替丁(300mg/d)对255名急性反流性食管炎病人的疗效，结果喷妥拉唑4和8周的治愈率分别为69%和82%，优于雷尼替丁的57%和67%，喷妥拉唑2和4周的疼痛缓解率分别为46%和72%，优于雷尼替丁的37%和52%。Mossner等比较了喷妥拉唑(40mg/d)和奥美拉唑(20mg/d)对256名反流性食管炎的疗效，结果二者的疗效相当，4周的治疗率分别为74%和78%，8周的治愈率分别为90%和94%。
3.4 幽门螺旋杆菌
Adamek等用喷妥拉唑(40mg，每日2次)、克拉霉素(500mg，每日3次)和甲硝唑(500mg，每日3次)三联治疗幽门螺旋杆菌相关的十二指肠溃疡，结果4周后幽门螺旋杆菌根除率为97%，十二指肠溃疡治愈率为98%。
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4 药物相互作用
苯并咪唑类化合物对细胞色素P450(CYP)酶有高的亲和力，是潜在的氧化药物代谢的抑制剂[17]，而喷妥拉唑对肝脏CYP酶系统的亲和力比奥美拉唑和兰索拉唑弱[18]。在健康志愿者中，喷妥拉唑在治疗剂量下不与安替比林、安定、地高辛、二氯芬酸、华法林、硝苯地平、咖啡因、美托洛尔等发生相互作用，与避孕药合用时也不影响血浆黄体酮水平。
5 不良反应
喷妥拉唑在40mg/d标准剂量或高至120mg/d剂量下，在短期治疗和长期治疗中均显示良好的耐受性[19]，常见的副反应为腹泻(1.5%)、头痛(1.3%)、头晕(0.7%)、瘙痒(0.7%)和皮疹(0.4%)，这些副反应通常是轻度的，发生率并不比雷尼替丁和奥美拉唑高。
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[3] Figala V,Klemm K,Kohl B,et al.Acid activation of (H+-K)-ATP ase inhibiting 2(2-pyridylmethyl-sulphinyl)-benzimidazoles:isolation and characterisation of the thiophilic active principle' and its reactions.J Chem Soc Chem Commun,1986,20∶125.
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[7] Reill L,Erhardt F,Fischer R,et al.Effect of oral pantoprazole on 24-hour intragastric pH,serum gastrin profile and drug metabolizing enzyme activity in man-a placebo-controlled comparison with ranitidine[abstract].Gut,1993,34(4)Suppl∶63.
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[14] Hotz J,Plein K,Schonekas H.Pantoprazole is superior to ranitidine in the treatment of acute gastric ulcer.Scand J Gastroenterol,1995,Feb30∶111.
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收稿日期：1997-06-09, 百拇医药