马洛替酯无晶化物的制备
作者：武凤兰 孟晓莉 王学清
单位：武凤兰 王学清 北京医科大学药学系， 北京 100083；孟晓莉 黑龙省医药公司， 哈尔滨 150001
关键词：马洛替酯；无晶化物；DTA热分析；X-ray衍射；溶出度
沈阳药科大学学报990203 摘 要 以胶态二氧化硅为载体，采用熔融法制备了马洛替酯无晶化物，经DTA热分析与X-ray衍射实验证明，马洛替酯以无晶化形式存在于载体.不同粒度的马洛替酯及其无晶化物的溶出度测定结果表明，无晶化物的溶出度明显优于不同粒度的马洛替酯.
分类号 R94
Preparation on Amorphous Matter of Malotilate
, http://www.100md.com
Wu Fenglan,Meng Xiaoli,Wang Xueqing
Pharmaceutical Laboratory,Beijing Medical University,Beijng 100083
Abstract The amorphous matter of malotilate was prepared by a melting method with colloidal silica as the carrier,the mathods of DTA thermal analysis and X-ray diffraction showed that malotilate as amorphous existed in the carrier.The result of the dissolution rate test showed that the dissolution rate of the amorphous matter was improved notably compared with different grains of malotilate.
, 百拇医药
Key words malotilate;amorphous matter;DTA thermal analysis;X-ray diffraction;dissolution rate
马洛替酯(malotilate)是一种新型抗肝炎药物〔1〕，具有双酯键结构，水溶性很差〔2〕，且具有多晶型.尽管A、B两种晶型具有生物等效性，但在40℃较低温度下亚稳态A很容易转化为稳态B〔3〕，加之二者熔点均较低(A：50～53℃；B：60～63℃)，所以用A、B混晶原料进行剂型加工均可能产生崩解、溶出等质量不均一的问题，进而影响生物利用度.作者将马洛替酯熔融在胶态二氧化硅载体上，经冷却形成无晶化物，显著地改善了马洛替酯的溶出度.大鼠体内试验结果表明，马洛替酯无晶化物的生物利用度优于原料.
1 仪器与药品
, 百拇医药
岛津UV-260紫外分光光度计(日本)；CDR-1型差动热分析仪(上海天平仪器厂)；Model 72 Dissolution Test station(美国)；501型超级恒温器(上海医疗器械厂).
马洛替酯对照品、马洛替酯原料(均由锦州第一制药厂提供)；胶态二氧化硅(沈阳市化工厂提供)；无水乙醇等试剂均为分析纯.
2 马洛替酯无晶化物与物理混合物的制备
2.1 无晶化物的制备〔4〕
将马洛替酯原料与胶态二氧化硅按比例置于锥形瓶中充分混合后在油浴上加热并搅拌2 h(温度控制在65℃)后于室温下放置自然冷却即得.
2.2 物理混合物的制备
, 百拇医药
将马洛替酯原料过80目筛后按比例与胶态二氧化硅于研钵中稍加研磨混合均匀后即得.
3 马洛替酯无晶化物的分析〔5〕
3.1 无晶化物各组成的吸收曲线与测定波长的选择
精确称取马洛替酯对照品约100.0 mg置25 mL容量瓶中，用无水乙醇溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取1 mL置25 mL量瓶中，用无水乙醇稀释至刻度，摇匀，于200～450 nm波长范围内扫描，马洛替酯在360与222.4 nm处有最大吸收，精密称取载体胶态二氧化硅50.0 mg置25 mL量瓶中，加入无水乙醇至刻度，振摇片刻，2 000 r/min离心10 min，精取上清液1 mL于25 mL量瓶中，加无水乙醇稀释定容，于190～450 nm波长范围内扫描，载体于360 nm处无吸收.
, http://www.100md.com 实验结果表明，马洛替酯无晶化物可选择360 nm作为测定波长.
3.2 标准曲线的制备
精密称取马洛替酯对照品约100 mg置25 mL量瓶中，用无水乙醇溶解并稀释至刻度，摇匀后精取1 mL置25 mL量瓶中，用无水乙醇稀释定容.分别准确量取0.4、0.6、0.8、1.0、1.2 mL置25 mL量瓶中，加无水乙醇稀释至刻度，摇匀后在360 nm测定吸收度，以吸收度(A)对浓度(C)进行线性回归得回归方程：C=11\^158 A+0.086 9，r=0.999 9.
3.3 回收率的测定
按无晶化物中主药与载体的比例精密称取马洛替酯约80、100、120 mg与相应的载体各二份于25 mL量瓶中，照“3.1”项下溶解、定容、离心.准确量取1.5 mL上清液于25 mL容量瓶中，用无水乙醇稀释定容后量取1 mL置25 mL量瓶中，照上述方法稀释定容后于360 nm下测定吸收度.计算回收率，结果见表1.
, http://www.100md.com
Tab.1 Determined results of recovery test No
M-W/g
A
C/μg.mL-1
FA-W/g
P/%
1
0.080 35
0.442
5.080
0.050 20
, 百拇医药
98.79
2
0.080 38
0.439
5.095
0.050 10
98.22
3
0.100 30
0.543
6.341
0.050 21
96.90
, http://www.100md.com
4
0.100 37
0.547
6.346
0.050 00
97.75
5
0.120 23
0.648
7.602
0.050 13
96.26
6
, http://www.100md.com
0.119 89
0.651
7.580
0.050 21
96.98
=97.75%；SD=0.009 3；RSD=0.95%
4 无晶化物的实验验证
4.1 DTA热分析方法〔6，7〕
实验条件：参比物Al2O3；升温速度10 ℃/min；量程±10 UV；气氛N2；N2气流量50 mL/min.分别测定样品DTA热谱曲线见图1.
, 百拇医药
Fig.1 DTA curve
a—malotilate； b—calloidal SiO2；
c—physical mixture； d—amorphous matter
4.2 X-ray衍射法〔8，9〕
实验条件：Cuka靶，高压强度40 kV,管流20 mA,以2°/min速度扫描，范围5～40°.样品衍射图见图2.
Fig.2 X-ray diffractive figure
a—malotilate; b—calloidal SiO2； c—physical mixture; d—amorphous matter
, 百拇医药
5 溶出度测定〔10〕
5.1 不同粒度的马洛替酯样品的制备
将马洛替酯原料置研钵中研磨后分别过200目与80目筛即得粒径为75 μm与180 μm的样品，备用.
5.2 溶出度的测定
分别精密称取相当于马洛替酯约100 mg的无晶化物及不同粒度的马洛替酯粉末，按《中国药典》规定方法进行测定，脱气蒸馏水为溶出介质，实验温度(37±0.5)℃，采用浆法，转速为100 r/min，按表2～4中所设定的时间取样，每次10 mL,同时补加10 mL水.取出的液体，用微孔滤膜(0.8 μm)过滤，弃去初滤液，取滤液2.5 mL置25 mL量瓶中，用无水乙醇稀释至刻度，摇匀，在360 nm处测定吸收度，计算累积释放量，结果见表2～4.
, 百拇医药
6 结果与讨论
6.1 无晶化物制备方法的选择
作者在制备马洛替酯无晶化物的方法考察中分别采用溶媒法与熔融法，并对主药与载体的配比、熔化温度(马洛替酯)、干燥方式与冷却温度进行了考察，结果表明，熔融法制备的无晶化物的溶出速度明显优于溶媒法，熔融温度65℃左右，采用自然冷却为宜.
6.2 无晶化物验证结果分析
6.2.1 DTA热分析方法
由DTA热谱曲线图1可见，国产马洛替酯原料为A、B两种晶型混合物，所以热曲线a出现两个熔点峰，载体胶态二氧化硅为非晶态，因此热曲线b无特征峰出现.物理混合物的热曲线c中，A晶型的熔点峰峰高峰形明显发生变化，这可能是由于在制备过程中样品被稍加研磨，促使A晶型转化(A型在40℃条件下即转化为B型)，无晶化物热曲线d,A、B晶型特征峰均消失，而出现两个小的钝峰且前移，这可能与无晶物的热熔及无晶化程度有关，需进一步试验验证.
, http://www.100md.com
6.2.2 X-ray衍射法
图2为样品X-ray衍射图，马洛替酯原料(图2a)在2θ为5～40°之间有较强的衍射特征峰，特别在2θ为14.12°、21.44°、22.64°24.92°、26.84°等处.载体胶态二氧化硅为非晶态故无特征衍射峰出现.物理混合物在5～40°范围内仍有较强衍射，不过一些特征衍射峰所对应的2θ有所变化，这可能与晶型转化有关.无晶化物在2θ为5～40°范围内，基本无特征衍射峰出现，但在5～10°附近仍有一定衍射强度，这可能与无晶化程度有关，需进一步改进制备方法与条件.
6.3 溶出度测定结果
粒度为75 μm、180 μm的马洛替酯及其无晶化物溶出度测定结果见表2～4.
Tab.2 Collective dissolution(%) of amorphous malotilate of different time No
, 百拇医药
t/min
5
10
15
20
30
45
60
1
17.25
27.79
34.81
37.76
, 百拇医药
40.918
42.33
42.13
2
21.16
29.59
35.60
39.51
42.01
44.78
45.76
3
17.61
, 百拇医药
27.33
32.87
36.52
39.84
42.57
43.63
5
22.02
29.86
34.51
37.56
40.58
43.56
, 百拇医药
43.53
6
24.26
32.08
35.48
38.29
41.43
44.09
44.40
Average
20.92
29.48
34.93
, http://www.100md.com
38.34
41.29
43.52
44.20
Fig.3 Dissolusion curve
a—amorphous matter; b—particle dimension of 75μm；
c—particle dimension of 180μm
由表3～4可见，a.马洛替酯的溶出度与粒径无关，通过粉碎法减小粒径达不到改善溶出的目的.b.将马洛替酯制成无晶化物，可显著改善马洛替酯的溶出度.c.无晶化物开始溶出速度较快，随时间的变化逐渐趋于平衡，而不同粒度的马洛替酯从整体上看溶出速度较低，溶出量随时间变化而呈现逐渐上升趋势.二者变化规律见图3.d.以无晶化物为供试品、原料药为对照品、HPLC法测定血药浓度，经12只大鼠分为两组进行体内试验，马洛替酯无晶化物与原料的T(peak)/h、Cmax/μg.mL-1、AUC/μg.mL-1.h-1分别为0.267、0.530；0.655、0.218；2.998、1.156，无晶化物相对于原料的生物利用度为259%，无晶化物明显优于原料.
, http://www.100md.com
Tab.3 Collective dissolution(%) of powder for particle dimensions of 75 μm No
t/min
5
10
15
20
30
45
60
1
2.79
4.37
, 百拇医药
6.20
7.54
40.19
13.23
15.69
2
3.21
5.02
6.76
8.33
11.11
14.27
17.11
, 百拇医药
3
3.93
5.74
7.47
8.63
11.10
13.84
16.21
Average
3.31
5.04
6.82
8.17
, 百拇医药
10.80
13.78
16.34
Tab.4 Collective dissolution(%) of powder for particle dimensions of 180 μm
No
t/min
5
10
15
20
30
, 百拇医药 45
60
1
1.85
3.73
5.22
6.97
9.48
12.40
15.74
2
2.78
4.67
, http://www.100md.com
6.74
8.37
10.82
14.19
17.10
3
3.18
4.76
6.48
7.81
10.18
14.14
17.35
, 百拇医药
Average
2.60
4.39
6.15
7.78
10.36
13.58
16.73
参考文献
1 金仲品.治疗肝硬化的新药——马洛替酯.实用内科学杂志，1990，10(1)：46～47
2 罔尺平-野路翠星，服部隆宏ジイソプロビル1，3-ジヂォ-ル-2-イリデンマロネ-ト含有制剂组成物.日本公开特许公报，昭59-16819，1984-01-28
, 百拇医药
3 Eiji uchida,Shinichi kobayashi,Katsuji oguchi,et al.A bioequivalence study of two differerent crystalline forms of malotilate:A and B.Jpn J Chn Pharmacol Ther,1987，18(3)：489～495
4 罔尺平-中上搏科.服部隆宏.无晶形マロチラ-トを含有すゐ固形制剂组成物.日本公开特许公报，昭59-16520，1984-01-28
5 朱健国.马洛替酯的紫外分光光度测定法.医药工业，1987，18(5)：223～225
6 武凤兰，艾立威，王岩.热分析法在氨酚待因片剂型设计中的应用，沈阳药学院学报，1992，9(2)：56～59
7 Naomi Fukuda,Naoyo Miguchi,Masaka Ohno,et al.Dissolution behavior of prednisolone from solid dispersion systems with eyclodextrins and polyvinylpyrrolidone.Chem Pharm Bull,1986，34(3)：1366～1369
8 汤丽娟，乔培香，张凌云.大豆甙元-PVP其沉淀物的制备及其体外溶出度的研究.药学学报.1989，24(10)：778～785
9 山口敏男，西村正已，纲本六郎.等.3-O-フヤチル-4″-O-イソレリルタイロシン非晶质の溶解およぴ结晶化举动.药剂学，1993，53(4)：249～256
10 中华人民共和国卫生部药典委员会.中华人民共和国药典.第二版.北京：人民卫生出版社，1990.附录60
收稿日期:1998-09-27, 百拇医药
单位：武凤兰 王学清 北京医科大学药学系， 北京 100083；孟晓莉 黑龙省医药公司， 哈尔滨 150001
关键词：马洛替酯；无晶化物；DTA热分析；X-ray衍射；溶出度
沈阳药科大学学报990203 摘 要 以胶态二氧化硅为载体，采用熔融法制备了马洛替酯无晶化物，经DTA热分析与X-ray衍射实验证明，马洛替酯以无晶化形式存在于载体.不同粒度的马洛替酯及其无晶化物的溶出度测定结果表明，无晶化物的溶出度明显优于不同粒度的马洛替酯.
分类号 R94
Preparation on Amorphous Matter of Malotilate
, http://www.100md.com
Wu Fenglan,Meng Xiaoli,Wang Xueqing
Pharmaceutical Laboratory,Beijing Medical University,Beijng 100083
Abstract The amorphous matter of malotilate was prepared by a melting method with colloidal silica as the carrier,the mathods of DTA thermal analysis and X-ray diffraction showed that malotilate as amorphous existed in the carrier.The result of the dissolution rate test showed that the dissolution rate of the amorphous matter was improved notably compared with different grains of malotilate.
, 百拇医药
Key words malotilate;amorphous matter;DTA thermal analysis;X-ray diffraction;dissolution rate
马洛替酯(malotilate)是一种新型抗肝炎药物〔1〕，具有双酯键结构，水溶性很差〔2〕，且具有多晶型.尽管A、B两种晶型具有生物等效性，但在40℃较低温度下亚稳态A很容易转化为稳态B〔3〕，加之二者熔点均较低(A：50～53℃；B：60～63℃)，所以用A、B混晶原料进行剂型加工均可能产生崩解、溶出等质量不均一的问题，进而影响生物利用度.作者将马洛替酯熔融在胶态二氧化硅载体上，经冷却形成无晶化物，显著地改善了马洛替酯的溶出度.大鼠体内试验结果表明，马洛替酯无晶化物的生物利用度优于原料.
1 仪器与药品
, 百拇医药
岛津UV-260紫外分光光度计(日本)；CDR-1型差动热分析仪(上海天平仪器厂)；Model 72 Dissolution Test station(美国)；501型超级恒温器(上海医疗器械厂).
马洛替酯对照品、马洛替酯原料(均由锦州第一制药厂提供)；胶态二氧化硅(沈阳市化工厂提供)；无水乙醇等试剂均为分析纯.
2 马洛替酯无晶化物与物理混合物的制备
2.1 无晶化物的制备〔4〕
将马洛替酯原料与胶态二氧化硅按比例置于锥形瓶中充分混合后在油浴上加热并搅拌2 h(温度控制在65℃)后于室温下放置自然冷却即得.
2.2 物理混合物的制备
, 百拇医药
将马洛替酯原料过80目筛后按比例与胶态二氧化硅于研钵中稍加研磨混合均匀后即得.
3 马洛替酯无晶化物的分析〔5〕
3.1 无晶化物各组成的吸收曲线与测定波长的选择
精确称取马洛替酯对照品约100.0 mg置25 mL容量瓶中，用无水乙醇溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取1 mL置25 mL量瓶中，用无水乙醇稀释至刻度，摇匀，于200～450 nm波长范围内扫描，马洛替酯在360与222.4 nm处有最大吸收，精密称取载体胶态二氧化硅50.0 mg置25 mL量瓶中，加入无水乙醇至刻度，振摇片刻，2 000 r/min离心10 min，精取上清液1 mL于25 mL量瓶中，加无水乙醇稀释定容，于190～450 nm波长范围内扫描，载体于360 nm处无吸收.
, http://www.100md.com 实验结果表明，马洛替酯无晶化物可选择360 nm作为测定波长.
3.2 标准曲线的制备
精密称取马洛替酯对照品约100 mg置25 mL量瓶中，用无水乙醇溶解并稀释至刻度，摇匀后精取1 mL置25 mL量瓶中，用无水乙醇稀释定容.分别准确量取0.4、0.6、0.8、1.0、1.2 mL置25 mL量瓶中，加无水乙醇稀释至刻度，摇匀后在360 nm测定吸收度，以吸收度(A)对浓度(C)进行线性回归得回归方程：C=11\^158 A+0.086 9，r=0.999 9.
3.3 回收率的测定
按无晶化物中主药与载体的比例精密称取马洛替酯约80、100、120 mg与相应的载体各二份于25 mL量瓶中，照“3.1”项下溶解、定容、离心.准确量取1.5 mL上清液于25 mL容量瓶中，用无水乙醇稀释定容后量取1 mL置25 mL量瓶中，照上述方法稀释定容后于360 nm下测定吸收度.计算回收率，结果见表1.
, http://www.100md.com
Tab.1 Determined results of recovery test No
M-W/g
A
C/μg.mL-1
FA-W/g
P/%
1
0.080 35
0.442
5.080
0.050 20
, 百拇医药
98.79
2
0.080 38
0.439
5.095
0.050 10
98.22
3
0.100 30
0.543
6.341
0.050 21
96.90
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4
0.100 37
0.547
6.346
0.050 00
97.75
5
0.120 23
0.648
7.602
0.050 13
96.26
6
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0.119 89
0.651
7.580
0.050 21
96.98
=97.75%；SD=0.009 3；RSD=0.95%
4 无晶化物的实验验证
4.1 DTA热分析方法〔6，7〕
实验条件：参比物Al2O3；升温速度10 ℃/min；量程±10 UV；气氛N2；N2气流量50 mL/min.分别测定样品DTA热谱曲线见图1.
, 百拇医药
Fig.1 DTA curve
a—malotilate； b—calloidal SiO2；
c—physical mixture； d—amorphous matter
4.2 X-ray衍射法〔8，9〕
实验条件：Cuka靶，高压强度40 kV,管流20 mA,以2°/min速度扫描，范围5～40°.样品衍射图见图2.
Fig.2 X-ray diffractive figure
a—malotilate; b—calloidal SiO2； c—physical mixture; d—amorphous matter
, 百拇医药
5 溶出度测定〔10〕
5.1 不同粒度的马洛替酯样品的制备
将马洛替酯原料置研钵中研磨后分别过200目与80目筛即得粒径为75 μm与180 μm的样品，备用.
5.2 溶出度的测定
分别精密称取相当于马洛替酯约100 mg的无晶化物及不同粒度的马洛替酯粉末，按《中国药典》规定方法进行测定，脱气蒸馏水为溶出介质，实验温度(37±0.5)℃，采用浆法，转速为100 r/min，按表2～4中所设定的时间取样，每次10 mL,同时补加10 mL水.取出的液体，用微孔滤膜(0.8 μm)过滤，弃去初滤液，取滤液2.5 mL置25 mL量瓶中，用无水乙醇稀释至刻度，摇匀，在360 nm处测定吸收度，计算累积释放量，结果见表2～4.
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6 结果与讨论
6.1 无晶化物制备方法的选择
作者在制备马洛替酯无晶化物的方法考察中分别采用溶媒法与熔融法，并对主药与载体的配比、熔化温度(马洛替酯)、干燥方式与冷却温度进行了考察，结果表明，熔融法制备的无晶化物的溶出速度明显优于溶媒法，熔融温度65℃左右，采用自然冷却为宜.
6.2 无晶化物验证结果分析
6.2.1 DTA热分析方法
由DTA热谱曲线图1可见，国产马洛替酯原料为A、B两种晶型混合物，所以热曲线a出现两个熔点峰，载体胶态二氧化硅为非晶态，因此热曲线b无特征峰出现.物理混合物的热曲线c中，A晶型的熔点峰峰高峰形明显发生变化，这可能是由于在制备过程中样品被稍加研磨，促使A晶型转化(A型在40℃条件下即转化为B型)，无晶化物热曲线d,A、B晶型特征峰均消失，而出现两个小的钝峰且前移，这可能与无晶物的热熔及无晶化程度有关，需进一步试验验证.
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6.2.2 X-ray衍射法
图2为样品X-ray衍射图，马洛替酯原料(图2a)在2θ为5～40°之间有较强的衍射特征峰，特别在2θ为14.12°、21.44°、22.64°24.92°、26.84°等处.载体胶态二氧化硅为非晶态故无特征衍射峰出现.物理混合物在5～40°范围内仍有较强衍射，不过一些特征衍射峰所对应的2θ有所变化，这可能与晶型转化有关.无晶化物在2θ为5～40°范围内，基本无特征衍射峰出现，但在5～10°附近仍有一定衍射强度，这可能与无晶化程度有关，需进一步改进制备方法与条件.
6.3 溶出度测定结果
粒度为75 μm、180 μm的马洛替酯及其无晶化物溶出度测定结果见表2～4.
Tab.2 Collective dissolution(%) of amorphous malotilate of different time No
, 百拇医药
t/min
5
10
15
20
30
45
60
1
17.25
27.79
34.81
37.76
, 百拇医药
40.918
42.33
42.13
2
21.16
29.59
35.60
39.51
42.01
44.78
45.76
3
17.61
, 百拇医药
27.33
32.87
36.52
39.84
42.57
43.63
5
22.02
29.86
34.51
37.56
40.58
43.56
, 百拇医药
43.53
6
24.26
32.08
35.48
38.29
41.43
44.09
44.40
Average
20.92
29.48
34.93
, http://www.100md.com
38.34
41.29
43.52
44.20
Fig.3 Dissolusion curve
a—amorphous matter; b—particle dimension of 75μm；
c—particle dimension of 180μm
由表3～4可见，a.马洛替酯的溶出度与粒径无关，通过粉碎法减小粒径达不到改善溶出的目的.b.将马洛替酯制成无晶化物，可显著改善马洛替酯的溶出度.c.无晶化物开始溶出速度较快，随时间的变化逐渐趋于平衡，而不同粒度的马洛替酯从整体上看溶出速度较低，溶出量随时间变化而呈现逐渐上升趋势.二者变化规律见图3.d.以无晶化物为供试品、原料药为对照品、HPLC法测定血药浓度，经12只大鼠分为两组进行体内试验，马洛替酯无晶化物与原料的T(peak)/h、Cmax/μg.mL-1、AUC/μg.mL-1.h-1分别为0.267、0.530；0.655、0.218；2.998、1.156，无晶化物相对于原料的生物利用度为259%，无晶化物明显优于原料.
, http://www.100md.com
Tab.3 Collective dissolution(%) of powder for particle dimensions of 75 μm No
t/min
5
10
15
20
30
45
60
1
2.79
4.37
, 百拇医药
6.20
7.54
40.19
13.23
15.69
2
3.21
5.02
6.76
8.33
11.11
14.27
17.11
, 百拇医药
3
3.93
5.74
7.47
8.63
11.10
13.84
16.21
Average
3.31
5.04
6.82
8.17
, 百拇医药
10.80
13.78
16.34
Tab.4 Collective dissolution(%) of powder for particle dimensions of 180 μm
No
t/min
5
10
15
20
30
, 百拇医药 45
60
1
1.85
3.73
5.22
6.97
9.48
12.40
15.74
2
2.78
4.67
, http://www.100md.com
6.74
8.37
10.82
14.19
17.10
3
3.18
4.76
6.48
7.81
10.18
14.14
17.35
, 百拇医药
Average
2.60
4.39
6.15
7.78
10.36
13.58
16.73
参考文献
1 金仲品.治疗肝硬化的新药——马洛替酯.实用内科学杂志，1990，10(1)：46～47
2 罔尺平-野路翠星，服部隆宏ジイソプロビル1，3-ジヂォ-ル-2-イリデンマロネ-ト含有制剂组成物.日本公开特许公报，昭59-16819，1984-01-28
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3 Eiji uchida,Shinichi kobayashi,Katsuji oguchi,et al.A bioequivalence study of two differerent crystalline forms of malotilate:A and B.Jpn J Chn Pharmacol Ther,1987，18(3)：489～495
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收稿日期:1998-09-27, 百拇医药