格列齐特致畸作用观察
作者：臧东莲 张立艳
单位：臧东莲(青岛医学院药理学教研室，青岛266021)；张立艳(青岛市李沧区医院药剂科)
关键词：格列齐特；胚胎;毒理学；大鼠
青岛医学院学报990222【摘要】 ①目的 观察国产格列齐特的致畸作用。②方法 对受孕后第6天Wistar大鼠分别以85，170，680mg/kg体质量的国产格列齐特(容积为5mL/kg体质量)灌胃给药，每天1次，连用10d；同步设立生理盐水组和敌枯双(5mg/kg体质量)对照组。于妊娠第20天剖腹，取出胎鼠，观察并记录各组活胎数、死胎数以及活胎鼠生长发育等情况。③结果 格列齐特各剂量组胚胎数损失率、活胎生长、发育等指标与生理盐水组相比，差异均无显著性(χ2=0.375～3.098,P>0.05;F=0.032～0.178,P>0.05)。④结论 国产格列齐特无致畸作用。
, 百拇医药
中国图书馆分类法分类号 R96
TERATOGENIC EFFECT OF GLICLAZIDE ON RATS
Zang Donglian, Zhang Liyan
Department of Pharmacology, Qi ngdao Medical College, Qingdao 266021
【ABSTRACT】 Objective To study the teratogenic effect of G liclazide made in China. Methods The drug was given orally to female Wistar rats on the 6 th day after gestation in a dose of 85,170 and 680mg*d-1/kg respectively for ten days, positive control group was given dexon (5mg*d-1/kg) and negative control group given physiological saline (5mg*d-1/kg). Pregnancy rats were conducted caesarean operation on the 20th day after gestation and the fetuses were taken out. The number of both live and dead fetuses were counted a nd the fetal general conditions were measured. Results All the rats given the drug survived and no significant changes were found in the fetal loss rate, the fetal growth and general conditio ns between Gliclazide group and physiological saline group (χ2=0.375-3.098, P>0.05;F=0.032-0.178,P>0.05). Conclusion Gliclazide made in China does not have teratogenic eff ect on rats.
, 百拇医药
【KEY WORDS】 gliclazide; embryo; toxicology; rat
格列齐特(GLZA)为第2代磺酰脲类口服降血糖药物〔1〕。本文对国产格列齐特(GLZB)的致畸作用进行了研究，旨在为其毒理学安全性评价提供资料。
1 材料和方法
1.1 实验材料
GLZB由山东省医药工业研究所提供。敌枯双由上海医科大学提供。Wistar大鼠由上海医科大学动物部提供。
1.2 实验方法
选用未经产Wistar大鼠，体质量(200±20)g，以雌雄2∶1合笼饲养。每晨做阴道涂片检查，查得精子日为妊娠第1天。将孕鼠随机分为5组〔2,3〕：GLZB分别设85，170和680mg/kg体质量3个剂量组(Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ组)；敌枯双(5mg/kg体质量)组为阳性对照组；生理盐水(NS)组为阴性对照组(5mL/kg体质量)。敌枯双于妊娠第10天1次灌胃，其余组均于妊娠第6天灌胃给药，每次容量为5mL/kg体质量，每天1次，连用10d.
, 百拇医药
于妊娠第20天折断颈椎处死孕鼠，立即剖腹，暴露子宫，辨认子宫内活胎数、死胎数及吸收胎数。对活胎鼠区分性别，称体质量，测量身长和尾长，并观察有无外观畸形。每窝1/3胎鼠用体积分数为0.95乙醇固定，菌素红染色作骨骼检查。最后将各项检查结果进行χ2检验或方差分析。
2 结果
2.1 GLZB对胚胎形成的影响
实验全程未见母鼠死亡。GLZB3个剂量组母鼠受孕数、吸收胎、死胎及活胎数等多项指标,与生理盐水组比较差异均无显著意义(χ2=1.169～3.098,P均>0.05)。而敌枯双组胚胎损失率显著高于生理盐水组(χ2＝7.229,P<0.01)。见表1.
表1 国产格列齐特对孕鼠胚胎形成的影响 组别
, 百拇医药
孕鼠数
(n)
活胎数
(个)
吸收胎数
(个)
死胎数
(个)
胚胎损失
率(%)
NS组
15
139
, http://www.100md.com
5
2
4.79
敌枯双组
11
110
16
2
14.06*
GLZB
Ⅰ组
13
, 百拇医药
136
7
0
4.09
Ⅱ组
15
159
2
0
1.24
Ⅲ组
15
109
6
, 百拇医药
0
5.22
与NS组比较,*χ2=7.779,P<0.012.2 GLZB对胎鼠生长及发育的影响
妊娠第20天，GLZB组经剖腹孕鼠所得胎鼠全部存活。胎鼠体质量、身长及尾长等指标与生理盐水组相比较，差异无显著意义(F=0.032～0.178,P>0.05)。见表2.
表2 国产格列齐特对胎鼠生长发育的影响(
±s) 组别
活胎鼠
(个)
, 百拇医药
体质量
(m/g)
身长
(l/cm)
尾长
(l/cm)
NS组
139
3.69±0.47
3.26±0.45
1.06±0.10
敌枯双组
110
, http://www.100md.com
3.37±0.35
3.10±0.41
0.81±0.45
GLZB
Ⅰ组
136
3.53±0.37
3.23±0.42
1.02±0.12
Ⅱ组
159
, http://www.100md.com
3.46±0.45
3.10±0.31
1.01±0.31
Ⅲ组
109
3.31±0.45
3.12±0.31
0.97±0.11
2.3 GLZB对胎鼠骨骼发育的影响
在胎鼠骨骼检查中，GLZB各剂量组均有胎鼠第5胸骨骨化迟缓现象，但骨化迟缓胎鼠数与剂量无关(χ2=0.375～1.068，P>0.05)。敌枯双组不仅第5胸骨骨化迟缓胎鼠数增多，而且还出现了无尾和肋骨合并的胎鼠，与生理盐水组及GLZB组相比较差异有极显著意义(χ2=8.695～10.926，P均<0.01)。见表3.
, 百拇医药
表3 国产格列齐特对胎鼠骨骼生长发育的影响 组别
胎鼠数
(个)
第5胸骨
骨化迟缓(个)
肋骨合并
(个)
无尾
(个)
骨骼畸形
(%)
NS组
88
, 百拇医药
18
0
0
0
敌枯双组
66
28
5
8
19.69*
GLZB
Ⅰ组
80
, 百拇医药
14
0
0
0
Ⅱ组
96
11
0
0
0
Ⅲ组
69
13
0
, 百拇医药
0
0
与NS及GLZB组比较，*χ2=8.695～10.926，P<0.012.4 GLZB对胎鼠外部形态和内脏的影响
敌枯双组胎鼠畸形率为15.47%，GLZB组及生理盐水组胎鼠外观和内脏均未见异常。
3 讨论
每种致畸源均有引发畸胎的阈作用剂量。高于此剂量时，在一定范围内畸胎发生率与剂量有相关关系。但是超过这一剂量范围，受损细胞数目增多，超过胚胎的修复能力，导致有关组织、器官、系统的发育障碍，引起胚胎死亡，从而掩盖了致畸作用的显现，致畸率反而下降。GLZB的LD50为5.44g/kg体质量〔4〕(小鼠),我们根据文献〔3,5〕报道的剂量，所用GLZB的最高剂量(680mg/kg体质量)为该药的1/8LD50，中、低剂量(170和85mg/kg体质量)依次为1/32和1/64LD50.因此，在胚胎对致畸源的易感期(7～15d)，能受到不同浓度GLZB的影响，既有利于致畸作用的显现，又不至于导致胚胎死亡。
, http://www.100md.com
敌枯双是常用的致畸试验的阳性对照药。本试验证明它对胚胎的形成、生长、发育等均具有明显的影响，表现出胚胎毒和致畸作用。该结果与文献报道基本一致〔6〕。在同样试验条件下，GLZB各剂量组对孕鼠的生殖和胎鼠的生长发育等无不良影响。表明国产格列齐特无致畸作用。
发育中的胚胎对致畸源的感受性是一个复杂的过程，受多种因素影响。业已证明某些药物的动物实验结果不完全适应于人体〔5〕。因此，国产格列齐特对人体是否有致畸作用还有待于临床进一步观察。
参考文献
1 王竹兰，冯根宝，田成功,等.国产格列齐特治疗非胰岛素依赖性糖尿病112例近期疗效观察.中国医药工业杂志,1997，28(1):23
2 张庆浩,梁有信.化学物质致畸胎性的检测方法.见：工业毒理学编写组.工业毒理学实验方法.北京:人民卫生出版社,1978.245
3 吕伯钦,陈君石,徐晋康译.实验毒理学基础.北京:人民卫生出版社,1987.168
4 李少华.国产格列齐特的毒性实验.中国药理学通讯,1990,7(3):23[ZK)]
5 黄幸纾,陈显宕主编.环境化学物致突变/致畸/致癌试验方法.杭州:浙江科学技术出版社,1985.268
6 游育信.敌枯双不同给药时间对妊娠大鼠的致畸效应.药学学报,1983,18(1):15
(1999-01-15收稿 1999-05-29修回), http://www.100md.com
单位：臧东莲(青岛医学院药理学教研室，青岛266021)；张立艳(青岛市李沧区医院药剂科)
关键词：格列齐特；胚胎;毒理学；大鼠
青岛医学院学报990222【摘要】 ①目的 观察国产格列齐特的致畸作用。②方法 对受孕后第6天Wistar大鼠分别以85，170，680mg/kg体质量的国产格列齐特(容积为5mL/kg体质量)灌胃给药，每天1次，连用10d；同步设立生理盐水组和敌枯双(5mg/kg体质量)对照组。于妊娠第20天剖腹，取出胎鼠，观察并记录各组活胎数、死胎数以及活胎鼠生长发育等情况。③结果 格列齐特各剂量组胚胎数损失率、活胎生长、发育等指标与生理盐水组相比，差异均无显著性(χ2=0.375～3.098,P>0.05;F=0.032～0.178,P>0.05)。④结论 国产格列齐特无致畸作用。
, 百拇医药
中国图书馆分类法分类号 R96
TERATOGENIC EFFECT OF GLICLAZIDE ON RATS
Zang Donglian, Zhang Liyan
Department of Pharmacology, Qi ngdao Medical College, Qingdao 266021
【ABSTRACT】 Objective To study the teratogenic effect of G liclazide made in China. Methods The drug was given orally to female Wistar rats on the 6 th day after gestation in a dose of 85,170 and 680mg*d-1/kg respectively for ten days, positive control group was given dexon (5mg*d-1/kg) and negative control group given physiological saline (5mg*d-1/kg). Pregnancy rats were conducted caesarean operation on the 20th day after gestation and the fetuses were taken out. The number of both live and dead fetuses were counted a nd the fetal general conditions were measured. Results All the rats given the drug survived and no significant changes were found in the fetal loss rate, the fetal growth and general conditio ns between Gliclazide group and physiological saline group (χ2=0.375-3.098, P>0.05;F=0.032-0.178,P>0.05). Conclusion Gliclazide made in China does not have teratogenic eff ect on rats.
, 百拇医药
【KEY WORDS】 gliclazide; embryo; toxicology; rat
格列齐特(GLZA)为第2代磺酰脲类口服降血糖药物〔1〕。本文对国产格列齐特(GLZB)的致畸作用进行了研究，旨在为其毒理学安全性评价提供资料。
1 材料和方法
1.1 实验材料
GLZB由山东省医药工业研究所提供。敌枯双由上海医科大学提供。Wistar大鼠由上海医科大学动物部提供。
1.2 实验方法
选用未经产Wistar大鼠，体质量(200±20)g，以雌雄2∶1合笼饲养。每晨做阴道涂片检查，查得精子日为妊娠第1天。将孕鼠随机分为5组〔2,3〕：GLZB分别设85，170和680mg/kg体质量3个剂量组(Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ组)；敌枯双(5mg/kg体质量)组为阳性对照组；生理盐水(NS)组为阴性对照组(5mL/kg体质量)。敌枯双于妊娠第10天1次灌胃，其余组均于妊娠第6天灌胃给药，每次容量为5mL/kg体质量，每天1次，连用10d.
, 百拇医药
于妊娠第20天折断颈椎处死孕鼠，立即剖腹，暴露子宫，辨认子宫内活胎数、死胎数及吸收胎数。对活胎鼠区分性别，称体质量，测量身长和尾长，并观察有无外观畸形。每窝1/3胎鼠用体积分数为0.95乙醇固定，菌素红染色作骨骼检查。最后将各项检查结果进行χ2检验或方差分析。
2 结果
2.1 GLZB对胚胎形成的影响
实验全程未见母鼠死亡。GLZB3个剂量组母鼠受孕数、吸收胎、死胎及活胎数等多项指标,与生理盐水组比较差异均无显著意义(χ2=1.169～3.098,P均>0.05)。而敌枯双组胚胎损失率显著高于生理盐水组(χ2＝7.229,P<0.01)。见表1.
表1 国产格列齐特对孕鼠胚胎形成的影响 组别
, 百拇医药
孕鼠数
(n)
活胎数
(个)
吸收胎数
(个)
死胎数
(个)
胚胎损失
率(%)
NS组
15
139
, http://www.100md.com
5
2
4.79
敌枯双组
11
110
16
2
14.06*
GLZB
Ⅰ组
13
, 百拇医药
136
7
0
4.09
Ⅱ组
15
159
2
0
1.24
Ⅲ组
15
109
6
, 百拇医药
0
5.22
与NS组比较,*χ2=7.779,P<0.012.2 GLZB对胎鼠生长及发育的影响
妊娠第20天，GLZB组经剖腹孕鼠所得胎鼠全部存活。胎鼠体质量、身长及尾长等指标与生理盐水组相比较，差异无显著意义(F=0.032～0.178,P>0.05)。见表2.
表2 国产格列齐特对胎鼠生长发育的影响(
±s) 组别活胎鼠
(个)
, 百拇医药
体质量
(m/g)
身长
(l/cm)
尾长
(l/cm)
NS组
139
3.69±0.47
3.26±0.45
1.06±0.10
敌枯双组
110
, http://www.100md.com
3.37±0.35
3.10±0.41
0.81±0.45
GLZB
Ⅰ组
136
3.53±0.37
3.23±0.42
1.02±0.12
Ⅱ组
159
, http://www.100md.com
3.46±0.45
3.10±0.31
1.01±0.31
Ⅲ组
109
3.31±0.45
3.12±0.31
0.97±0.11
2.3 GLZB对胎鼠骨骼发育的影响
在胎鼠骨骼检查中，GLZB各剂量组均有胎鼠第5胸骨骨化迟缓现象，但骨化迟缓胎鼠数与剂量无关(χ2=0.375～1.068，P>0.05)。敌枯双组不仅第5胸骨骨化迟缓胎鼠数增多，而且还出现了无尾和肋骨合并的胎鼠，与生理盐水组及GLZB组相比较差异有极显著意义(χ2=8.695～10.926，P均<0.01)。见表3.
, 百拇医药
表3 国产格列齐特对胎鼠骨骼生长发育的影响 组别
胎鼠数
(个)
第5胸骨
骨化迟缓(个)
肋骨合并
(个)
无尾
(个)
骨骼畸形
(%)
NS组
88
, 百拇医药
18
0
0
0
敌枯双组
66
28
5
8
19.69*
GLZB
Ⅰ组
80
, 百拇医药
14
0
0
0
Ⅱ组
96
11
0
0
0
Ⅲ组
69
13
0
, 百拇医药
0
0
与NS及GLZB组比较，*χ2=8.695～10.926，P<0.012.4 GLZB对胎鼠外部形态和内脏的影响
敌枯双组胎鼠畸形率为15.47%，GLZB组及生理盐水组胎鼠外观和内脏均未见异常。
3 讨论
每种致畸源均有引发畸胎的阈作用剂量。高于此剂量时，在一定范围内畸胎发生率与剂量有相关关系。但是超过这一剂量范围，受损细胞数目增多，超过胚胎的修复能力，导致有关组织、器官、系统的发育障碍，引起胚胎死亡，从而掩盖了致畸作用的显现，致畸率反而下降。GLZB的LD50为5.44g/kg体质量〔4〕(小鼠),我们根据文献〔3,5〕报道的剂量，所用GLZB的最高剂量(680mg/kg体质量)为该药的1/8LD50，中、低剂量(170和85mg/kg体质量)依次为1/32和1/64LD50.因此，在胚胎对致畸源的易感期(7～15d)，能受到不同浓度GLZB的影响，既有利于致畸作用的显现，又不至于导致胚胎死亡。
, http://www.100md.com
敌枯双是常用的致畸试验的阳性对照药。本试验证明它对胚胎的形成、生长、发育等均具有明显的影响，表现出胚胎毒和致畸作用。该结果与文献报道基本一致〔6〕。在同样试验条件下，GLZB各剂量组对孕鼠的生殖和胎鼠的生长发育等无不良影响。表明国产格列齐特无致畸作用。
发育中的胚胎对致畸源的感受性是一个复杂的过程，受多种因素影响。业已证明某些药物的动物实验结果不完全适应于人体〔5〕。因此，国产格列齐特对人体是否有致畸作用还有待于临床进一步观察。
参考文献
1 王竹兰，冯根宝，田成功,等.国产格列齐特治疗非胰岛素依赖性糖尿病112例近期疗效观察.中国医药工业杂志,1997，28(1):23
2 张庆浩,梁有信.化学物质致畸胎性的检测方法.见：工业毒理学编写组.工业毒理学实验方法.北京:人民卫生出版社,1978.245
3 吕伯钦,陈君石,徐晋康译.实验毒理学基础.北京:人民卫生出版社,1987.168
4 李少华.国产格列齐特的毒性实验.中国药理学通讯,1990,7(3):23[ZK)]
5 黄幸纾,陈显宕主编.环境化学物致突变/致畸/致癌试验方法.杭州:浙江科学技术出版社,1985.268
6 游育信.敌枯双不同给药时间对妊娠大鼠的致畸效应.药学学报,1983,18(1):15
(1999-01-15收稿 1999-05-29修回), http://www.100md.com